ГМС — голометаллические стенты

ДКАТ — двухкомпонентная антиагрегантная терапия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

КА — коронарная артерия

СЛП — стенты с лекарственным покрытием

СМЗ — сосудисто-мозговые заболевания

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТС — тромбоз стента

ФР — факторы риска

В целом в мире коронарное стентирование выполняется у нескольких миллионов больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [1, 2]. Несмотря на то что имплантация стентов с лекарственным покрытием (СЛП) по сравнению с голометаллическими стентами (ГМС) приводит к снижению частоты развития рестенозов, оставались опасения по поводу возможной связи между имплантацией СЛП и риском развития тромбоза стента (ТС) более чем через 1 год после вмешательства [3]. Несмотря на низкую частоту развития ТС, он нередко связан с развитием инфаркта миокарда (ИМ) и может быть смертельным [3]. Более того, такие связанные с ишемией осложнения, как ИМ, инсульт или смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые не обусловлены поражением того участка коронарной артерии (КА), где выполнялось вмешательство, также могут развиваться более чем через 1 год после стентирования КА [4, 5].

Применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии (ДКАТ), которая включает ингибитор рецепторов P2Y12 и аспирин, считается принципиально важным для профилактики ТС, и в настоящее время рекомендуемая продолжительность такой терапии после имплантации СЛП составляет от 6 до 12 мес [6, 7]. Несмотря на то что результаты обсервационных исследований позволяли предположить наличие связи между более длительной ДКАТ в течение более 1 года и снижением риска развития ИМ после имплантации СЛП [8], в ходе выполнения нескольких исследований отмечали увеличение риска развития кровотечений в отсутствие снижения частоты развития ИМ при увеличении продолжительности ДКАТ [9—12]. В то же время гипотеза о том, что применение ДКАТ в течение более 1 года может приводить к снижению частоты развития ТС или ишемических осложнений, возникших вследствие поражения нестентированных участков КА, никогда ранее не проверялась в ходе выполнения РКИ с достаточной статистической мощностью.

Оценить преимущества и риски, связанные с продолжением ДКАТ в течение более 1 года после имплантации стента в КА.

Международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; общая продолжительность периода наблюдения 30 мес, в том числе в течение 18 мес после рандомизации.

В исследование включали больных старше 18 лет, у которых могли быть показания к применению ДКАТ после имплантации СЛП или ГМС, одобренных Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов. В анализ основного показателя включали только данные о больных, у которых были имплантированы СЛП (данные о больных, которым имплантировали ГМС в такой анализ не включали). Имплантировали СЛП, покрытые сиролимусом (Cypher, Cordis), зотаролимусом (Endeavor, Medtronic), паклитакселем (TAXUS, Boston Scientific) и эверолимусом (Xience, Abbott Vascular; и Promus, Boston Scientific). Всем больным рекомендовали применение клопидогрела в поддерживающей дозе 75 мг/сут или прасугрела в поддерживающей дозе 10 мг/сут (применение поддерживающей дозы прасугрела 5 мг/сут рекомендовали у больных с массой тела менее 60 кг). Рекомендуемые поддерживающие дозы аспирина составляли от 75 до 62 мг/сут должны были применяться неопределенно долго. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Больных включали в исследование в течение 72 ч после имплантации стента и им без использования слепого метода назначали аспирин и тиенопиридиновый антиагрегант, которые они должны были принимать в течение 12 мес. Через 12 мес больные, у которых не развились тяжелые осложнения ССЗ или сосудисто-мозговые заболевания (СМЗ), не выполнялась повторная реваскуляризация миокарда, а также не развилось умеренно выраженное или тяжелое кровотечение и которые соблюдали предписанный режим приема тиенопиридинового антиагреганта (т.е. принимали 80—120% назначенного препарата в отсутствие перерыва в терапии в течение более 14 дней), могли быть рандомизированы. Для включения в исследование больные должны были продолжать прием аспирина. Больных в соотношении 1:1 распределяли в группу продолжения приема тиенопиридинового производного или группу плацебо дополнительно еще в течение 18 мес (т.е. в период между 12 и 30 мес после включения в исследование). Рандомизацию выполняли с помощью специальной компьютерной программы. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом типа имплантированного стента (СЛП или ГМС), лечебного учреждения, в котором располагался исследовательский центр, типа тиенопиридинового антиагреганта, а также от наличия или отсутствия хотя бы одного фактора риска (ФР) развития ТС, связанного с характеристиками пораженного участка К.А. После завершения периода исследования, в ходе которого тактика лечения определялась результатами рандомизации, в течение 3 мес было продолжено наблюдение за больными, в ходе которого больные продолжали изолированный прием аспирина (в период между 30 и 33 мес после включения в исследование), что позволяло оценить влияние прекращения приема тиенопиридинового антиагреганта на частоту развития неблагоприятных клинических исходов.

Основные показатели эффективности: кумулятивная частота развития следующих исходов: 1) определенного или вероятного ТС, который диагностировали в соответствии с критериями Консорциума академических исследователей [13]; 2) тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ, которые диагностировали при развитии таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть, ИМ или инсульт, в период выполнения части исследования, в которой тактика антиагрегантной терапии определялась результатами рандомизации (т.е. период между 12 и 30 мес после включения в исследование). Основной показатель безопасности: частота развития умеренного или тяжелого кровотечения, которое диагностировалось по критериям GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Arteries) [14]. Кроме того, оценивали частоту развития кровотечений, которые соответствовали критериям BARC (Bleeding Academic Research Consortium) [15]. После завершения анализа основных показателей члены второго комитета по подтверждению неблагоприятных клинических исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения собирались для подтверждения случаев смерти, не связанных с ССЗ.

Анализ основного показателя, в ходе которого проверяли гипотезу о более высокой эффективности длительной ДКАТ по сравнению со стандартной длительностью ДКАТ, выполняли с помощью лог-рангового критерия с применением стратификации в зависимости от географического региона (Северная Америка, Европа или Австралия и Новая Зеландия), а также от применения тиенопиридинового антиагреганта в момент рандомизации и наличия или отсутствия ФР развития Т.С. Частоту двусторонней ошибки 0,05 при оценке двух основных показателей определяли с помощью метода Хохберга—Бенджамини. При использовании такого метода нулевая гипотеза равенства тактик лечения, которые определялись в соответствии с результатами рандомизации, отвергалась, если статистическая значимость достигалась для обоих основных показателей при двустороннем уровне альфа 0,05 или при двустороннем уровне альфа 0,025 только для одного основного показателя. Допускали, что при применении плацебо ежегодная частота развития ТС и тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ будет достигать 0,5 и 2,9% соответственно, а при длительной терапии тиенопиридином по сравнению с плацебо отношения риска ТС и развития тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ будет составлять 0,45 и 0,75 соответственно в случае ежегодного прекращения наблюдения за 3% больных. На основании таких допущений было рассчитано, что включение в исследование 9800 больных, которые будут рандомизированы и которым будет имплантирован СЛП, обеспечит не менее чем 85% статистическую мощность анализа, выполненного для проверки гипотезы о более высокой эффективности длительной ДКАТ. Первоначально предполагаемая выборка, достигавшая в исходном варианте протокола 12 196 больных, была уменьшена в связи с изменениями в статистических показателях, которые были сделаны до завершения включения больных в исследование в отсутствие проверки полученных в ходе его выполнения данных. Основной анализ безопасности выполняли для проверки гипотезы о том, что более длительная ДКАТ будет не менее безопасна, чем применение ДКАТ в течение 12 мес. Такой анализ выполняли с помощью подхода Фаррингтона—Маннинга для оценки различий рисков. Исходя из допущения о том, что ежегодный риск развития умеренно выраженного и тяжелого кровотечения будет достигать 1,9%, а абсолютная граница риска для подтверждения гипотезы о не меньшей безопасности длительной ДКАТ будет составлять 0,8% при одностороннем уровне статистической значимости альфа 0,025, было рассчитано, что в целях обеспечения 80% статистической мощности анализа для установления не меньшей эффективности такой ДКАТ в исследование необходимо включить 9960 больных.

В основной анализ частоты развития тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ и ТС включали данные обо всех рандомизированных больных, которым был имплантирован СЛП (группа больных, данные о которых включали в анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение). Результаты оценки кумулятивной частоты развития каждого показателя, рассчитанной с помощью метода Каплана—Мейера, представляли в зависимости от распределения больных в группу определенной тактики с использованием двусторонних 95% ДИ для стратифицированных отношений рисков. Данные о больных, у которых не развивались неблагоприятные клинические исходы, включали в анализ определенного показателя как незавершенные наблюдения с использованием данных, полученных при последнем контакте с больным или через 30 мес после включения в исследование (в зависимости от того, что наступит раньше).

Анализ дополнительного показателя выполняли с включением данных о частоте развития тех же самых показателей у всех больных в течение 21 мес после рандомизации; причем в течение последних 3 мес такие больные не принимали исследуемый препарат. В ходе выполнения такого анализа различия по рискам развития неблагоприятных исходов оценивали качественно. Анализ для подтверждения гипотезы о не меньшей безопасности длительной ДКАТ по влиянию на риск развития кровотечения выполняли с включением данных о рандомизированных больных, которым был имплантирован СЛП и наблюдались в течение не менее 17 мес (при наименьшей продолжительности наблюдения в течение 18 мес между рандомизацией и последним посещением исследовательского центра), или у которых развилось умеренно выраженное или тяжелое кровотечение. Частоту развития кровотечений представляли в виде частоты бинарных данных. Кроме того, отношения риска для умеренно выраженных или тяжелых кровотечений также представляли с помощью вторичного описательного анализа. В ходе выполнения анализа для пропущенных данных использовали модели логистической регрессии с применением множественных подстановок и включением исходных ковариат (50 подстановок) для оценки влияния пропущенных данных на основные показатели. Оценивали также устойчивость эффекта лечения на основные показатели в подгруппах больных с заранее определенными 14 характеристиками, оцениваемыми при включении в исследование.

В период между 13 августа 2009 г. по 1 июля 2011 г. в целом в 452 исследовательских центрах, расположенных в 11 странах, в исследование DAPT были включены 25 682 больных, из которых у 22 866 были имплантированы СЛП. Характеристики 23% таких больных через 12 мес не соответствовали критериям, необходимым для рандомизации; характеристики 33,4% больных соответствовали таким характеристиками, но сами больные не были рандомизированы, а 43,6% — были рандомизированы. Среди больных, характеристики которых соответствовали критериям включения, но не были рандомизированы, наиболее частой причиной отсутствия рандомизации был отказ от участия в исследовании в течение первого года наблюдения в период между включением в исследование и рандомизацией (эта причина отмечена у 76% таких больных).

Исходные характеристики рандомизированных больных, которым был имплантирован СЛП, были сходными в обеих группах (см. таблицу). В целом 26% больных были госпитализированы в связи с развитием острого ИМ, а у 50,9% больных имелся хотя бы один клинический или анатомический ФР развития ТС.

Частота стойкого прекращения приема исследуемого препарата по данным оценки через 30 мес после включения в исследование статистически значимо не различалась между группами длительной ДКАТ и группой контроля и достигала 21,4 и 20,3% соответственно; p=0,18.

Результаты анализа, включавшего данные обо всех рандомизированных больных, свидетельствовали о том, что в группе длительной ДКАТ по сравнению с группой контроля в период между 12 и 30 мес после включения в исследование (период, в течение которого оценивалась частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель), были статистически значимо меньше кумулятивная частота ТС, который развился у 0,4 и 1,4% больных соответственно (отношение риска 0,29 при 95% ДИ от 0,17 до 0,48; p<0,001), и частота развития тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ, которые возникли у 4,3 и 5,9% больных соответственно (отношение риска 0,71 при 95% ДИ от 0,59 до 0,85; p<0,001). Продолжение ДКАТ в течение 30 мес по сравнению с ее применением в течение 12 мес сопровождалось снижением кумулятивной частоты развития любого ИМ, который возник у 2 и 4,1% больных соответственно (отношение риска 0,47 при 95% ДИ от 0,37 до 0,61; p<0,001), а также ИМ, не связанного с ТС, который развился у 1,8 и 2,9% больных соответственно (отношение риска 0,59; p<0,001); это обусловливало 55% эффекта терапии на риск развития ИМ. В группе длительной ДКАТ и группе контроля были сходными смертность от осложнений заболевания сердца, которая достигала 0,9 и 1% соответственно (p=0,98), смертность от осложнений сосудистых заболеваний, которая в обеих группах составляла 0,1% (p=0,98), а также частота развития инсульта, которая составляла 0,8 и 0,9% соответственно (p=0,32). Общая смертность в группе длительной ДКАТ и группе контроля достигла 2 и 1,5% соответственно (отношение риска 1,36 при 95% ДИ от 1 до 1,85; p=0,05). Результаты анализа, выполненного с применением множественных подстановок, в целом совпадали с результатами основного анализа (отношение риска ТС достигало 0,27 при p<0,001; а отношение риска развития тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ — 0,77 при p=0,002), как и результаты анализа, в который были включены данные, полученные в течение 3 мес после прекращения приема исследуемого препарата.

Результаты анализа, включавшего данные, которые были получены в период наблюдения между 12 и 30 мес после включения в исследования, свидетельствовали о статистически значимом увеличении риска развития умеренно выраженного или тяжелого кровотечения в группе длительного применения ДКАТ по сравнению с группой контроля (частота развития такого кровотечения достигала 2,5 и 1,6% соответственно; отношение риска 1,61 при 95% ДИ от 1,21 до 2,16; p=0,001); причем по этому показателю длительное применение ДКАТ не удовлетворяло заранее принятым критериям не меньшей безопасности по сравнению с использованием ДКАТ в течение 12 мес (p=0,70). Не отмечалось статистически значимых различий между группами по частоте развития тяжелых кровотечений по критериям GUSTO (частота развития таких кровотечений в группе длительной ДКАТ и группе контроля составляла 0,81 и 0,56% соответственно; p=0,15) или по частоте развития смертельных кровотечений (5-й тип кровотечений) в соответствии с критериями BARC (такие кровотечения развились у 0,15 и 0,09% больных соответственно; p=0,38). Результаты анализа, выполненного с применением множественных подстановок, в целом совпадали с результатами основного анализа (различия между группами по риску развития умеренно выраженного или тяжелого кровотечения достигали 0,98%; p=0,73 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о не меньшей безопасности длительного применения ДКАТ по сравнению с применением ДКАТ в течение 12 мес, как и результаты анализа, в который были включены данные, полученные в течение 3 мес после прекращения приема исследуемого препарата.

В период наблюдения за больными между 12 и 30 мес после включения в исследование общая смертность в группе длительного применения ДКАТ и группе контроля достигала 2 и 1,5% соответственно (отношение риска 1,36; p=0,05), а в период между 12 и 30 мес после включения в исследование — 2,3 и 1,8% соответственно (отношение риска 1,36; p=0,04) при смертности от причин, не связанных с ССЗ, 1,1 и 0,6% соответственно (отношение риска 1,8; p=0,01), что и обусловливало различия по смертности между двумя анализируемыми периодами. Случаи смерти, не связанной с ССЗ, были обусловлены смертностью от кровотечений в группе длительной ДКАТ и группе контроля у 11 и 3 больных соответственно (p=0,06), в основном вследствие смертельной травмы (от такой причины в группе длительной ДКАТ и группе контроля умерли 7 и 2 больных соответственно; p=0,07). Группа длительной ДКАТ и группа контроля статистически значимо различались по смертности, обусловленной раком (от такой причины умерли 31 и 14 больных соответственно; p=0,02), а механизм такой смерти у 3 больных в группе длительной ДКАТ был связан с развитием кровотечения. Следует отметить, что в группу длительной ДКАТ было рандомизировано на 22 больных больше, у которых при включении в исследование в анамнезе имелись указания на рак, а результаты выполненного с сохранением слепого метода анализа о случаях смерти, обусловленной раком, свидетельствовали о неравномерном распределении больных с диагностированным до включения в исследования раком в группы определенной тактики лечения (в группу длительной ДКАТ и группу контроля включили 8 и 1 такого больного соответственно). При исключения данных о таких больных в ходе выполнения вторичного анализа чувствительности различия между группами по смертности переставали достигать уровня статистической значимости.

Результаты анализа в большинстве подгрупп больных с заранее определенными характеристиками свидетельствовали о сходном влиянии на основной показатель и частоту развития ИМ.

Применение ДКАТ в течение более 1 года после имплантации СЛП по сравнению с изолированным приемом аспирина приводит к статистически значимому снижению риска развития ТС и тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ, но сопровождается повышением риска развития кровотечения.

Применение ДКАТ в течение более 1 года после имплантации СЛП по сравнению с изолированным приемом аспирина приводит к статистически значимому снижению риска развития ТС и тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ. Такие преимущества более длительной ДКАТ были обусловлены снижением частоты развития ИМ, вызванного как ТС, так поражением нестентированных участков КА. Однако более продолжительное применение ДКАТ сопровождалось повышением риска развития кровотечений, несмотря на то что частота развития тяжелых и смертельных кровотечений была небольшой и группы больных статистически значимо не различались по данному показателю.

Следует отметить, что в исследование DAPT было включено много больных, имеющих ФР развития ТС, в том числе больных, у которых стентирование выполнялось по поводу ИМ. У большинства больных с разными характеристиками и разными типами поражения КА более длительная ДКАТ с применением тиенопиридинового антиагреганта сопровождалась снижением обоих комбинированных показателей. В то время как результаты ранее выполненных исследований, в которых применялись разные типы стентов [16, 17] и разные ингибиторы P2Y12 [18], свидетельствовали о высокой вариабельности частоты развития ТС и ИМ, длительное применения тиенопиридинового антиагреганта более 1 года приводило к снижению обоих основных показателей при имплантации разных стентов и при использовании разных лекарственных средств. Несмотря на различия риска, связанного с прекращением приема тиенопиридинового антиагреганта после 6 мес от момента стентирования КА, которые отмечались в ранее выполненных исследованиях [10—12, 19, 20], в ходе выполнения исследования DAPT отмечался повышенный риск развития ИМ (как связанного, так и не связанного с ТС) в обеих группах в течение первых 3 мес после отмены приема исследуемого препарата. По мнению авторов исследования, желательно дальнейшее изучение возможности снижения риска развития осложнений ССЗ при еще более длительном применении тиенопиридиновых антиагрегантов по сравнению с тем, которое было в исследовании DAPT.

Неожиданными для авторов оказались данные об увеличении числа умерших от любой причины в ходе наблюдения в группе более длительного применения ДКАТ по сравнению с группой контроля, что в основном было обусловлено увеличением числа смертей от причин, не связанных с ССЗ, в группе длительного применения тиенопиридинового антиагреганта. Частота диагностированного рака статистически значимо не различалась между группами после рандомизации, но в группу более длительного применения ДКАТ было включено больше число больных, у которых был рак, что указывало на случайную несбалансированность формирования групп по числу больных, у которых до включения в исследование был диагностирован рак. Следует напомнить, что несмотря на увеличение смертности на фоне длительного применения тиенопиридинового антиагреганта по сравнению с плацебо в ходе выполнения одного РКИ, включавшего больных с лакунарным инсультом [21], результаты другого крупного РКИ, включавшего больных с ИБС, не указывали на изменение риска смерти [22—24].

Данное исследование не было лишено ряда недостатков, которые отметили сами авторы. Во-первых, в ходе выполнения исследования рандомизировали только больных, которые соблюдали предписанный режим терапии в отсутствие развития тяжелых ССЗ и СМЗ, а также ТС и умеренно выраженного или тяжелого кровотечения в течение первого года после включения в исследование. Это могло обусловливать более низкий риск развития неблагоприятных исходов у его участников в отдаленные сроки наблюдения. Во-вторых, несмотря на отсутствие количественной оценки суммарного эффекта вмешательства, которая выполнялась бы путем сопоставления частоты развития осложнений, связанных с ишемией, и кровотечений, результаты анализа, выполненного с помощью моделей, созданных для принятия решений [25], позволяют предположить, что наличие даже небольших абсолютных различий по частоте развития осложнений ССЗ может нивелировать увеличение риска развития кровотечений. В-третьих, несмотря на то что в исследование были включены больные, которым имплантировали стенты с металлической платформой с использованием стойкого полимера и лекарственным покрытием 4 различных типов, а в ходе выполнения исследования применяли 2 разных ингибитора P2Y12, неизвестно, можно ли распространять полученные результаты на больных, которым имплантировали стенты других типов [26, 27], или больных, которые принимали ингибиторы, не относящиеся к классу тиенопиридинов [28, 29]. Кроме того, поскольку больные рандомизированно не распределялись в группу приема определенного тиенопиридинового антиагреганта или имплантации стента определенного типа, на результаты прямых сравнений между стентами определенного типа или антиагрегантов могут влиять вмешивающиеся факторы, а анализ оценки эффективности вмешательств в подгруппах больных, у которых имплантировали стенты определенных типов или применяли определенные тиенопиридиновые антиагреганты, мог не иметь достаточной статистической мощности.

Таким образом, продолжение применения тиенопиридинового антиагреганта в течение более 1 года после имплантации СЛП по сравнению с изолированным приемом аспирина приводит к статистически значимому снижению риска развития осложнений, связанных с ишемией. Снижение риска развития таких осложнений было устойчивым после имплантации стентов разных типов и при использовании разных тиенопиридиновых антиагрегантов; причем эффект был отчетливым независимо от риска развития ТС. Клинические преимущества более длительного применения тиенопиридинового антиагреганта уменьшались за счет увеличения риска развития кровотечений.