Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Эффективность применения тикагрелора на догоспитальном этапе лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: результаты рандомизированного исследования ATLANTIC (Administration of Ticagrelor in the Cath Lab or in the Ambulance for New 

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2014;(3): 17‑23

Просмотров: 328

Загрузок: 5

Как цитировать:

Эффективность применения тикагрелора на догоспитальном этапе лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: результаты рандомизированного исследования ATLANTIC (Administration of Ticagrelor in the Cath Lab or in the Ambulance for New . Доказательная кардиология (электронная версия). 2014;(3):17‑23.
. Evidence-based Cardiology. 2014;(3):17‑23. (In Russ.).

?>

ГПР — гликопротеиновые рецепторы

КАКЗИ — коронарная артерия, кровоснабжающая зону инфаркта

КГ — коронарография

ОИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ОКСбп ST — острый коронарным синдромом без подъема сегмента ST

ПДГ — прием на догоспитальном этапе

ПС — прием в стационаре

ТС — тромбоз стента

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

ЭКГ — электрокардиограмма

TIMI — Thrombolysis in Myocardial Infarction

Предпосылки к проведению исследования

Применение эффективной антиагрегантной терапии, подавляющей рецепторы тромбоксана обоих типов, необходимо у больных, которым выполняют чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), особенно в случае развития острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST). Результаты исследований, включавших таких больных, свидетельствовали о том, что более интенсивное подавление тромбоцитарных рецепторов P2Y12 за счет применения прасугрела, тикагрелора или кангрелора сопровождалось улучшением клинических исходов и снижением риска развития тромбоза стента (ТС) по сравнению с приемом клопидогрела [1—5]. Преимущества использования таких препаратов отмечались при назначении их во время пребывания больных в стационаре, так что оставалось неизвестным, будет ли более раннее начало применения указанных препаратов не менее безопасным и, возможно, более эффективным.

Гипотеза об эффективности применения антиагрегантов на догоспитальном этапе лечения больных, у которых предполагалось выполнение первичного ЧВКА, впервые изучалось в РКИ ингибитора гликопротеиновых рецепторов (ГПР) IIb/IIIa абсиксимаба, введение которого по сравнению с введением плацебо сопровождалось увеличением частоты достижения кровотока 3-й степени по классификации TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) до выполнения первичного ЧВКА и снижением частоты развития осложнений, связанных с ишемией [6]. Результаты дальнейших исследований подтвердили преимущества раннего применения ГПР IIb/IIIa у больных с ОИМпST, особенно в случае, когда они обращаются за медицинской помощью в очень ранние сроки после развития заболевания [7—11]. Однако преимущества такой тактики были менее определенными у больных с низким риском развития осложнений, связанных с ишемией, или в случаях более позднего обращения за медицинской помощью [12, 13].

Результаты нескольких исследований и мета-анализов позволяли предположить, что предварительное применение клопидогрела у больных с ОИМпST может снизить частоту развития осложнений, связанных с ишемией, в отсутствие увеличения риска развития кровотечений [14—16], но эффективность такой терапии может быть ограниченной из-за медленного начала действия клопидогрела и вариабельности ответной реакции на его прием. Напротив, прием новых антагонистов тромбоцитарных рецепторов P2Y12 приводит к подавлению функции тромбоцитов в течение менее 1 ч, т. е. в течение периода, который примерно соответствует продолжительности транспортировки больного для выполнения первичного ЧВКА [17, 18]. Хотя результаты некоторых исследований позволяли предположить, что для достижения полного влияния прасугрела или тикагрелора на функцию тромбоцитов у больных с ОИМпST может потребоваться несколько часов [19—21], по мнению авторов исследования, до последнего времени не оценивали влияние таких характеристик на частоту развития неблагоприятных исходов у больных с ОИМпST.

Тикагрелор представляет собой прямой ингибитор тромбоцитарных рецепторов P2Y12, после приема которого быстро развивается антитромбоцитарное действие [17, 22]. Результаты раннее выполненных исследований свидетельствовали о том, что применение тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с острым коронарным синдромом приводит к снижению частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [23], а также может положительно влиять на перфузию миокарда и прогноз у больных с ОИМпST, которым выполняют первичное ЧВКА [24].

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что прием тикагрелора в очень ранние сроки лечения больных с ОИМпST в период транспортировки в лечебное учреждение для выполнения первичного ЧВКА будет безопасно и приведет к улучшению перфузии миокарда.

Структура исследования

Международное рандомизированное двойное слепое исследование IV фазы; продолжительность наблюдения 30 дней.

Больные

В исследование включали больных, у которых по данным обследования персоналом бригады скорой помощи был диагностирован ОИМпST, продолжительность клинических проявлений которого достигала более 30 мин, но была менее 6 ч, если предполагаемая продолжительность периода между регистрацией первой электрокардиограммы (ЭКГ) и первым раздуванием баллона было менее 120 мин. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование* Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, если не указано другое. ПДГ — прием на догоспитальном этапе; ПС — прием в стационаре; ИМТ — индекс массы тела; TIMI — Thrombolysis in Myocardial Infarction; ФК — функциональный класс; КГ — коронарография; ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарной артерии; КАКЗИ — коронарная артерия, кровоснабжающая зону инфаркта; СЛП — стент с лекарственным покрытием; ГМС — голометаллический стент; ГПР — гликопротеиновые рецепторы.

Вмешательство

Больных рандомизированно распределяли в группу приема тикагрелора на догоспитальном этапе лечения (группа приема на догоспитально этапе — ПДГ; прием препарата в машине скорой помощи) или группу приема тикагрелора после доставки больного в стационар (группа приема в стационаре — ПС; прием в рентгеноперационной) в дополнение к аспирину и стандартной терапии. Непосредственно после регистрации ЭКГ, на основании которой диагностировали ОИМпST, но до приема насыщающей дозы любого антагониста рецепторов P2Y12 больных рандомизировали и они принимали насыщающую дозу исследуемого препарата. После этого больных транспортировали в стационар для выполнения коронарографии (КГ), после которой ЧВКА могло выполняться или не выполняться.

В группе ПДГ больные принимали насыщающую дозу тикагрелора 180 мг до начала транспортировки в стационар, а затем в рентгеноперационной — плацебо к тикагрелору. В группе ПС до начала транспортировки принимали плацебо, а затем в рентгеноперационной — насыщающую дозу тикагрелора. После этого все больные принимали тикагрелор по 90 мг 2 раза в сутки в течение 30 дней, а также им рекомендовали продолжить применение тикагрелора до 12 мес. Введение ингибиторов ГПР IIb/IIIa в машине скорой помощи не рекомендовалось, но допускалось по усмотрению врача. В рентгеноперационной решение об использовании ГПР IIb/IIIa в качестве тактики первого ряда или вынужденной тактики в ходе выполнения ЧВКА должно было приниматься после выполнения ангиографии. В ходе выполнения дополнительной части исследования в 5 исследовательских центрах оценивали фармакодинамические показатели; причем основным показателем в такой части исследования были результаты оценки индекса реактивности тромбоцитов после стимуляции вазодилататором фосфопротеином в момент начала катетеризации (т.е. до выполнения ЧВКА), который измеряли с помощью реактива для определения степени фосфорилирования.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основные: доля больных, у которых до выполнения первичного ЧВКА: 1) регрессирование подъема сегмента ST от изоэлектрической линии не достигало 70% или более и/или 2) степень кровотока в коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта (КАКЗИ), не соответствовала 3-й степени по классификации TIMI. Дополнительные: комбинированный показатель частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от любой причины, инфаркт миокарда, ТС, инсульт или выполнение неотложной реваскуляризации в течение 30 дней после рандомизации; частота развития определенного ТС в течение 30 дней после рандомизации; потребность в применении ингибиторов ГПР IIb/IIIa; частота достижения кровотока в КАКЗИ, которая соответствовала 3-й степени по классификации TIMI в конце ЧВКА; частота достижения полного (на 70% или более) регрессирования подъема сегмента ST от изоэлектрической линии к 60-й минуте после выполнения ЧВКА.

Показатели безопасности: частота развития тяжелого кровотечения; частота развития угрожающего жизни кровотечения; частота развития слабовыраженного кровотечения (кроме частоты кровотечений, связанных с выполнением коронарного шунтирования) в течение первых 48 ч и в течение 30 дней после рандомизации, которые оценивались по критериям TIMI, ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) и BARC (Bleeding Academic Research Consortium), а также по критериям, применявшимся в исследованиях PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes), STEEPLE (Safety and Efficacy of Enoxaparin in Percutaneous Coronary Intervention Patients) и GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogren Activator for Occluded Coronary Arteries).

Ангиографические данные, а также записи ЭКГ анализировали централизованно с использованием слепого метода в лабораториях Cardialysis Core Laboratory services (Роттердам, Нидерланды) и eResearch Technology (ERT; Питерборо, Соединенное Королевство) соответственно.

Все случаи развития неблагоприятного клинического исхода рассматривались членами независимого комитета по подтверждению клинических диагнозов (за исключением случаев смерти и слабовыраженных кровотечений) в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы вмешательства.

Методы статистического анализа

Было рассчитано, что исследование будет обладать 80% статистической мощностью для выявления различий между группами в 6% (относительные различия в 40%) по показателю частоты полного регрессирования подъема сегмента ST при допущении, что полное регрессирование подъема сегмента в группе ПС (т.е. в группе контроля, в которой больные принимали насыщающую дозу тикагрелора в стационаре) будет отмечаться у 15% больных. Следует также отметить, что исследование имело достаточную статистическую мощность для оценки различий между группами по частоте достижения кровотока в КАКЗИ 3-й степени по классификации TIMI.

В анализ эффективности включали данные о больных, у которых предполагалось выполнение анализа исходя из допущения, что все больные принимали назначенное лечение, т. е. в группе больных, которые были рандомизированы и приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Из анализа двух основных показателей были исключены данные о больных, для которых не было информации либо о подъеме сегмента ST, либо о степени кровотока в КАКЗИ по классификации TIMI. Сравнение групп по каждому показателю выполняли с помощью логистической регрессионной модели с использованием тактики терапии в качестве исследуемого показателя. Для снижения общей частоты ошибки I типа до 5% при оценке двух основных показателей применяли процедуру Холма для проверки множественных сравнений, которая включала учет уровня статистической значимости и последовательности проверок.

Анализ в подгруппах больных с определенными характеристиками выполняли с помощью логистической регрессионной модели с учетом применяемой тактики лечения; характеристик больных, включенных в определенную подгруппу, а также взаимодействия между тактикой лечения и определенной подгруппой. Стандартизацию значения p для такого анализа не выполняли. Дополнительные показатели (частоту развития неблагоприятных клинических исходов, частоту регрессирования подъема сегмента ST и частоту достижения кровотока в КАКЗИ, соответствующего 3-й степени по классификации TIMI в конце вмешательства, а также потребность в применении ингибиторов ГПР IIb/IIIa анализировали с помощью методов, которые использовались для анализа двух основных показателей. Частоту развития неблагоприятных исходов в течение 30 дней после приема первой дозы исследуемого препарата оценивали с помощью метода Каплана—Мейера. Поскольку заранее не было выдвинуто определенных гипотез, статистический анализ всех дополнительных показателей эффективности, включая частоту развития неблагоприятных клинических исходов, считался поисковым, и иерархические правила для применяемых тестов или учет дополнительных факторов не применялись.

В анализ безопасности были включены данные обо всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Данные о подтвержденных случаях развития кровотечений суммировали отдельно в соответствии с определением, указанным в протоколе (критерии кровотечения, применявшиеся в ходе выполнения исследования PLATO), а также другими заранее выбранными определениями.

Результаты

В период с 12 сентября 2011 г. по 3 октября 2013 г. в целом в исследование были включены 1875 больных, из которых 1862 подписали информированное согласие и были рандомизированно распределены в группу ПДГ (n=909) и группу ПС (n=953). Рандомизация выполнялась в 102 службах скорой помощи, а затем больных доставляли в 112 исследовательских центров, расположенных в 13 странах

Исходные характеристики больных двух групп в целом существенно не различались, за исключением небольшого и статистически незначимого различия между группой ПДГ и группой ПС по числу больных, у которых оценка риска развития неблагоприятного исхода по шкале TIMI достигала 6 баллов или более (таких больных с группе ПДГ и группе ПС было 2,2 и 1,6% соответственно). В целом первый контакт с медицинским работником у 75% больных был в машине скорой помощи; у остальных больных такой контакт был в отделении неотложной помощи до начала транспортировки в машине скорой помощи. КГ выполнялась преимущественно с использованием доступа через лучевую артерию (у 67,3% больных, которым выполняли КГ). Медиана продолжительности периода между развитием клинических проявлений заболевания до установления диагноза ОИМпST, между рандомизацией и выполнением КГ, а также приемом двух нагрузочных доз исследуемых препаратов (т.е. между приемом на догоспитальном этапе лечения и во время пребывания в стационаре) достигала 73, 48 и 31 мин соответственно. Первая и вторая насыщающая доза исследуемого препарата была назначена 99 и 95% больных соответственно и около 99% больных приняли хотя бы одну дозу аспирина. У большинства больных с подтвержденным диагнозом ОИМпST применялась поддерживающая терапия тикагрелором (у 85,6%) и аспирином (у 92,5%). Почти 30% больных вводили ингибитор ГПР IIb/IIIa.

По данным части исследования с оценкой фармакодинамических показателей (n=37), в обеих группах после приема тикагрелора агрегация тромбоцитов снижалась статистически значимо и прогрессивно. Не было отмечено статистически значимых различий между группой ПДГ и группой ПС в какой-либо момент оценки агрегации тромбоцитов при максимально выраженных различиях через 1 ч после выполнения ЧВКА.

Не отмечено статистически значимых различий между группой ПДГ и группой ПС и по числу больных, у которых не было достигнуто регрессирование подъема сегмента ST от изоэлектрической линии на 70% или более до выполнения ЧВКА (ОШ=0,93 при 0,69 до 1,25; p=0,63), и по числу больных, у которых по данным первой КГ в КАКЗИ не достигался кровоток, соответствующий 3-й степени по классификации TIMI (ОШ=0,97 при 95% ДИ от 0,75 до 1,25; p=0,82). Регрессирование подъема сегмента ST на 70% или более через 1 ч после выполнения ЧВКА в группе ПДГ и группе ПС отсутствовало у 42,5 и 47,5% больных соответственно (p=0,055), а кровоток 3-й степени по классификации TIMI в КАКЗИ — у 17,8 и 19,6% больных соответственно (p=0,34). Такие результаты были устойчивыми для разных квартилей определенной продолжительности периода между приемом насыщающей дозы исследуемого препарата и регистрацией ЭКГ или выполнением КГ до ЧВКА, что соответствовало и различным периодам транспортировки больных. Кроме того, полученные результаты совпадали для обоих основных показателей и по данным анализа, выполненного в подгруппах больных с заранее определенными характеристиками, за исключением подгруппы больных, у которых применялся морфин. Причем было отмечено статистически значимое улучшение по основному показателю регрессирования сегмента ST при приеме тикагрелора на догоспитальном этапе лечения в подгруппе больных, у которых не применялся морфин (p=0,005 для взаимодействия).

Не отмечалось статистически значимых различий между группами по комбинированному показателю общей смертности, а также частоты развития таких неблагоприятных исходов, как ИМ, инсульт, выполнение неотложной реваскуляризации или Т.С. Однако частота развития ТС статистически значимо снижалась в группе ПДГ по сравнению с группой ПС как в течение первых 24 ч после стентирования (ТС в группе ПДГ не развился ни у одного больного, а в группе ПС — у 8, или 0,8% больных; p=0,008 для точного критерия Фишера), так и в течение 30 дней после стентирования (ТС в группе ПДГ развился у 2, или 0,2%, больных, а в группе ПС у 11, или 1,2%, больных; p=0,02). В ходе выполнения анализа не удалось установить отчетливое взаимодействие между типом применяемого антикоагулянта и частотой развития ТС.

В целом в группе ПДГ и группе ПС умерли 3,3 и 2% больных соответственно (p=0,08). Наиболее частой причиной смерти были кардиогенный шок, остановка кровообращения, механические осложнения и сердечная недостаточность.

Частота развития кровотечений, не связанных с выполнением коронарного шунтирования, была низкой в течение первых 48 ч после приема первой дозы, а также в течение периода между 48 ч и 30 днями и не различалась статистически значимо между группами. Результаты анализа частоты развития кровотечений были устойчивыми при использовании всех определений кровотечения и всех типов кровотечений, подтвержденных комитетом по подтверждению неблагоприятных клинических исходов. Не отмечалось статистически значимых различий при приеме нагрузочной дозы тикогрелора на догоспитальном этапе лечения или в стационаре в подгруппе больных, у которых не выполнялась реваскуляризация миокарда (11,1% больных) и в подгруппе больных, у которых окончательный диагноз ОИМST не подтверждался (8,6% больных). Не отмечалось и существенных различий между группами и по частоте развития тяжелых нежелательных явлений.

Выводы

Прием тикагрелора на догоспитальном этапе лечения больных с ОИМST представляется безопасным, но не приводит к улучшению реперфузии миокарда до выполнения первичного ЧВКА.

Комментарий

Имеются данные о том, что лечение больных с развивающимся ОИМпST на догоспитальном этапе с помощью фибринолитических средств или ГПР IIb/IIIa сопровождается улучшением перфузии миокарда и клинических исходов [6, 8, 25—28]. Результаты исследования ATLANTIC свидетельствуют о том, что применение мощного антагониста рецепторов тромбоцитарных P2Y12 тикагрелора незадолго до выполнения ЧВКА не приводит к улучшению реперфузии в КАКЗИ до выполнения вмешательства, но безопасно и может предупреждать развитие острого ТС. Полученные данные о преимуществах раннего приема тикагрелора для профилактики такого осложнения согласуются с результатами фармакодинамической части исследования и анализа динамики ЭКГ, которые позволяют предположить, что максимальный эффект приема тикагрелора на догоспитальном этапе достигается после выполнения ЧВКА.

Ранее были получены данные о том, что предварительное (т.е. до выполнения КГ) применение ингибиторов ГПР IIb/IIIa или антагонистов рецепторов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST) сопровождается увеличением риска развития кровотечения в отсутствие снижения частоты развития осложнений, связанных с ишемией [18, 29, 30]. С учетом таких данных в соответствии с клиническими рекомендациями считается необоснованным применение таких средств в указанной клинической ситуации [31, 32]. Имеются лишь ограниченная информация об эффектах предварительного применения клопидогрела у больных с ОИМпST, которым выполняют ЧВКА, но полученные данные позволяют предположить, что такая тактика безопасна, а также может приводить к снижению риска развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [14, 15]. Результаты исследования свидетельствуют о том, что раннее применение тикагрелора у больных с ОИМпST безопасно, независимо от используемой классификации кровотечений. Такие данные в целом о большей безопасности раннего приема тикагрелора, по мнению авторов, могут быть обусловлены высокой вероятностью как подтверждения диагноза, так и выполнения ЧВКА и имплантации стента у больных с предполагаемым диагнозом ОИМпST, в отличие от больных с преходящими болями в грудной клетке, у которых диагноз ОКСбпST нередко не подтверждается, а ЧВКА не выполняются в 30—60% случаев [33, 34].

Результаты крупных исследований, в ходе выполнения которых сравнивали эффективность применения прасугрела или тикагрелора с эффективностью приема клопидогрела, свидетельствовали о снижении риска развития ТС при использовании прасугрела или тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела [1, 35]. Однако оставалось неизвестным, приведет ли раннее применение таких препаратов к дальнейшему снижению риска. В ходе выполнения исследования ATLANTIC все случаи развития ТС в течение первых 24 ч после вмешательства отмечались в группе ПС, и преимущества ПДГ тикагрелора сохранялись в течение 30 дней. Несмотря на то что часть исследования с оценкой реактивности тромбоцитов не имела достаточной статистической мощности, максимальные различия в подавлении агрегации тромбоцитов отмечались в период снижения частоты развития ТС, что подтверждает обоснованность полученных результатов. Следует отметить тщательность наблюдения за случаями развития ТС, а также напомнить, что увеличение частоты развития ТС в ранние сроки после его имплантации в разных исследованиях по оценке эффективности применения бивалирудина [36—38] во многом стало основанием для ограничения его использования. В ходе выполнения исследования ATLANTIC частота развития определенного ТС снижалась при раннем использовании тикагрелора в отсутствие уменьшения безопасности терапии. Несмотря на то что частота развития ТС была заранее определенным критерием оценки эффективности раннего применения тикагрелора по сравнению с отсроченным, такой показатель был дополнительным, а улучшения других показателей не отмечалось. Следовательно, такие результаты, по мнению авторов, нельзя считать достаточно определенными.

Результаты крупного исследования PLATO свидетельствовали о статистически значимом снижении смертности при применении тикагрелора по сравнению с плацебо [23]. В ходе выполнения исследования смертность была низкой, при этом отмечалась тенденция к увеличению числа умерших больных в группе ПДГ. Почти все случаи смерти в основном были обусловлены развитием кардиогенного шока, остановкой кровообращения или разрывом сердца, а не кровотечениями или осложнениями, связанными с ишемией. Такие результаты позволяют предположить, что персонал скорой медицинской помощи не исключал из исследования наиболее тяжелых больных, в связи с чем нельзя исключить различие между группами по тяжести клинических проявлений заболевания (например, в группе ПДГ мог быть более высоким риск развития неблагоприятного исхода по данным оценки с помощью шкалы TIMI).

Среди неизбежных недостатков исследования его авторы выделяют небольшой размер выборки и небольшую продолжительность периода между приемом исследуемого препарата и выполнением вмешательства, направленного на достижение реперфузии. В ходе анализа результатов исследования отмечалось соответствие данных, полученных при оценке фармакодинамики, при оценке регрессирования подъема сегмента ST и достижения кровотока определенной степени по классификации TIMI. Это позволяет предположить преимущественное развитие эффекта препарата после выполнения ЧВКА. Продолжительность периода до выполнения ЧВКА в исследовании ATLANTIC была очень небольшой в обеих группах, что отражает высокое качество оказания медицинской помощи, но такой фактор мог затруднять выявление преимуществ применения исследуемого препарата и может не отражать качество лечения в условиях реальной клинической практики. К другим возможным ограничениям исследования авторы отнесли отсроченную абсорбцию антагонистов тромбоцитарных рецепторов P2Y12 после приема [19—21]. Начало действия препарата могло становиться еще более отсроченным за счет сопутствующего применения морфина примерно у 50% больных [21, 39]. Следует отметить, что у больных, которым не вводили морфин, отмечалось статистически значимое улучшение основного показателя степени регрессирования подъема сегмента ST на ЭКГ при достижении статистически значимого значения p для взаимодействия между применением морфина и эффектом приема тикагрелора на догоспитальном этапе лечения или в стационаре. Пока остается неизвестным, в какой степени такое взаимодействие могло повлиять на полученные в целом результаты.

Таким образом, результаты исследования ATLANTIC свидетельствуют о безопасности приема тикагрелора на догоспитальном этапе лечения незадолго до выполнения ЧВКА у больных с ОИМпST, а также о том, то такая тактика не приводит к увеличению частоты достижения реперфузии до выполнения ЧВКА.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail