ВКМ — внеклеточный коллагеновый матрикс

ИКДОЛЖ — индекс конечного диастолического объема левого желудочка

ИМ — инфаркт миокарда

КАКЗИ — коронарная артерия, кровоснабжавшая зону инфаркта

ЛЖ — левый желудочек

МКД — межквартильный диапазон

ММП — матриксная металлопротеиназа

ОИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография

СН — сердечная недостаточность

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

ЭхоКГ — эхокардиография

Постинфарктное ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) остается основной причиной развития дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности (СН), а степень такого ремоделирования становится прогностическим фактором развития осложнений и смерти. Ремоделирование Л.Ж. отмечается у многих больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), особенно в тех случаях, когда систолическая дисфункция ЛЖ развивается, несмотря на достижение успешной реперфузии миокарда с помощью механических методов и применение современной оптимальной лекарственной терапии.

Внеклеточный коллагеновый матрикс (ВКМ) играет важную роль в процессах постинфарктного ремоделирования, а повышение активности матриксных металлопротеиназ (ММП) считается основным механизмом, за счет которого в ранние сроки ИМ развивается повреждение ВКМ и ремоделирование Л.Ж. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что подавление активности ММП с помощью фармакологических подходов замедляет постинфарктное ремоделирование сердца. Кроме того, имеются данные о том, что в случае развития ишемии и реперфузии миокарда может отмечаться и внутриклеточная активация ММП, обусловливая разрушение белков саркомеров, а это, в свою очередь, вносит дополнительный вклад в повреждение кардиомиоцитов в условиях усиленного свободнорадикального окисления. Таким образом, теоретически применение ингибиторов ММП может уменьшить выраженность реперфузионного повреждения миокарда. Следовательно, подавление активности ММП допустимо рассматривать в качестве возможной тактики лекарственной терапии у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) и высоким риском развития ремоделирования ЛЖ, который отмечается у больных с ИМ, осложнившимся дисфункцией ЛЖ.

Доксициклин считается наиболее мощным ингибитором ММП, который относится к классу тетрациклиновых антибиотиков и подавляет активность ММП in vivo при менее высоких концентрациях препарата в крови по сравнению с теми, которые требуются для его антимикробного эффекта. Доксициклин достаточно легко проникает через клеточные мембраны и накапливается преимущественно в кардиомиоцитах. Доксициклин подавляет преимущественно ММП 9-го и 2-го типа, для которых установлена повышенная регуляция в случаях развития ремоделирования сердца у больных, перенесших ИМ, или после экспериментального ИМ у животных. Результаты доклинических исследований свидетельствовали о том, что своевременно начатое применение доксициклина приводит к статистически значимому замедлению постинфарктного ремоделирования Л.Ж. Более того, защитное действие доксициклина на сердце было отмечено в ходе экспериментальных исследований в изолированных сердцах животных, которые подвергались действию ишемии и реперфузии. Учитывая доступность доксициклина, а также хорошо известную безопасность применения тетрациклинов, авторы исследования TIPTOP посчитали обоснованным изучение эффективности препарата, относящегося к этому классу, у больных с острым ИМ.

Оценить влияние приема доксициклина на ремоделирование ЛЖ у больных с впервые развившимся ОИМпST и дисфункцией ЛЖ, у которых выполнялись первичные чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА).

Проспективное одноцентровое рандомизированное открытое исследование II фазы; продолжительность приема доксициклина 7 дней, а продолжительность наблюдения 6 мес.

В исследование включали больных старше 18 лет с ОИМпST и фракцией выброса ЛЖ менее 40%, которая рассчитывалась при первом эхокардиографическом исследовании (ЭхоКГ), выполненном в отделении для лечения больных с острым коронарным синдромом сразу после выполнения ЧВКА. Диагноз ОИМпST устанавливали на основании сохраняющихся в течение более 30 мин, но менее 12 ч болей в грудной клетке и подъема сегмента ST более чем на 1 мм от изоэлектрической линии не менее чем в 2 последовательных отведениях электрокардиограммы или при предполагаемой впервые развившейся блокаде левой ножки пучка Гиса. Критерии исключения: кардиогенный шок, ранее перенесенный ИМ и другие заболевания, при которых может развиваться дисфункция ЛЖ или патологический обмен коллагена, а также наличие заболеваний, не связанных с поражением сердца, которые могут уменьшать продолжительность жизни, и при наличии аллергии к тетрациклинам.

Больных рандомизированно в соотношении 1:1 распределяли в группу приема доксициклина (группа доксициклина) или группу стандартного лечения без использования доксициклина (группа контроля). У всех больных выполнялось первичное ЧВКА с имплантацией голометаллического стента в коронарную артерию, кровоснабжавшую зону инфаркта (КАКЗИ), а также применялась рекомендуемая стандартная терапия для лечения больных с ОИМпST и дисфункцией Л.Ж. Больные начинали принимать доксициклин (Bassado; Pfizer Italia s.r.l.) по 100 мг непосредственно после выполнения первичного ЧВКА и затем принимали его каждые 12 ч в течение 7 дней. Доза антибиотика была выбрана таким образом, чтобы обеспечить концентрацию доксициклина в крови, сходную с концентрацией, достижение которой приводило к эффективному подавлению ММП, а также профилактике аневризмы брюшного отдела аорты и постинфарктного ремоделирования ЛЖ в экспериментальных исследованиях на животных. Период терапевтического вмешательства был выбран на основании результатов экспериментальных исследований, которые свидетельствовали о положительном влиянии применения доксициклина в течение первых 7 дней после развития ИМ на ремоделирование ЛЖ в течение 6 нед наблюдения.

Электрокардиограмму в 12 общепринятых отведениях регистрировали непосредственно до ЧВКА и после его выполнения. Ремоделирование сердца оценивали с помощью двухмерной ЭхоКГ, которое выполняли исходно (сразу после выполнения первичного ЧВКА) и через 6 мес; изображения ЭхоКГ записывали в стандарте DICOM и хранили на электронном носителе информации, а затем посылали в независимую центральную лабораторию, в которой изображения ЭхоКГ анализировались с использованием слепого метода. Для окончательной оценки размера инфаркта через 6 мес наблюдения изображения, полученные с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с использованием сестамиби, меченного технецием-99m, анализировали два эксперта в отсутствие информации о распределении больных в группу определенной тактики лечения. Для оценки устойчивости проходимости КАКЗИ через 6 мес повторно выполняли коронарографию. Образцы крови для анализа концентрации биохимических показателей повреждения миокарда (тропонина I, креатинфосфокиназы и фракции МВ креатинфосфокиназы) брали непосредственно после выполнения ЧВКА и затем через 3, 6, 12 и 24 ч.

Рандомизация выполнялась с помощью компьютерной программы. Доксициклин обеспечивался стационаром, в который был госпитализирован больной, а производитель антибиотика не принимал участия в исследовании.

Основной показатель: изменение индекса конечного диастолического объема левого желудочка (ИКДОЛЖ) по данным ЭхоКГ в процентах. Дополнительный показатель: размер инфаркта и его выраженность по данным ОФЭКТ с использованием сестамиби, меченного технецием-99m. Показатель выраженности инфаркта отражал степень трансмурального поражения сердца; такой показатель рассчитывали как соотношение между минимальной и максимальной толщиной пораженных участков сердца в срезах, выполненных по короткой оси для оценки размера инфаркта; причем, чем меньше был показатель, тем больше была степень трансмурального поражения.

Объем выборки рассчитывали на основании следующих допущений: 1) в ходе выполнения экспериментальных исследований применение доксициклина в течение 2—7 сут после ИМ в течение 6 нед наблюдения приводило к уменьшению выраженности дилатации ЛЖ на 65% по сравнению с контролем; 2) результаты ранее выполненного авторами исследования свидетельствовали о том, что в течение 6 мес наблюдения в группе больных с острым ИМ, успешно леченных с помощью первичного ЧВКА, у которых развивалась дисфункция ЛЖ (ФВ ЛЖ менее 40%), в течение 6 мес отмечалось увеличение ИКДОЛЖ в среднем на 14±16 мл/м². Была выдвинута гипотеза о том, что прием доксициклина в течение первых 7 дней после выполнения первичного ЧВКА приведет к снижению степени увеличения ИКДОЛЖ в течение 6 мес наблюдения более чем на 50% по сравнению со стандартным лечением в группе контроля. Для выявления различий между группами по этому показателю в целях достижения более 80% статистической мощности исследования при уровне ошибки первого типа 0,05 и с учетом возможной потери данных о 10—15% больных, рассчитанный объем выборки составлял 110 больных (по 55 больных в каждой группе).

Качественные признаки представляли в виде частоты, а непрерывные данные в виде средней ± стандартного отклонения или медианы и межквартильного диапазона (МКД) в зависимости от приемлемости. Для сравнения качественных признаков применяли критерий χ² или точный критерий Фишера, а для сравнения различий непрерывных данных — непарный и парный двусторонний критерий t Стьюдента или критерий Манна—Уитни—Вилкоксона. Для проверки равенства наклона прямых регрессии процента изменения ИКДОЛЖ, рассчитанного по данным оценки размера инфаркта на основании результатов ОФЭКТ с использованием сестамиби, меченного технецием-99m, в группе доксициклина по сравнению с группой контроля в течение 6 мес наблюдения применяли ковариационный анализ. Все критерии были двусторонними, а статистически значимыми считались различия при p<0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS версия 19 (IBM Corp, Сомерс, штат Нью-Йорк, США).

С мая 2007 г. по февраль 2011 г. первичное ЧВКА в целом было выполнено у 429 больных с ОИМпST. Всего в исследование были включены 110 больных: в группу доксициклина и группу контроля по 55 больных. Исходные характеристики больных двух групп существенно не различались.

В группе доксициклина в течение 6 мес ИКДОЛЖ существенно не изменился, а в группе контроля статистически значимо увеличился (изменения этого показателя достигали 0,3±12,5 и 8,7±15,5 мл/м² соответственно; p=0,004). Индекс конечного систолического объема левого желудочка статистически значимо снижался в группе доксициклина и немного увеличивался в контрольной группе (изменения достигали –4,5±10,7 и 1,3±13,3 мл/м² соответственно; p=0,02). В результате таких изменений ФВ ЛЖ через 6 мес увеличивалась статистически значимо больше в группе доксициклина по сравнению с группой контроля (на 12,1±11,7 и 7,5±10,2% соответственно; p=0,04).

Основной показатель изменения ИКДОЛЖ в процентах был статистически значимо меньше в группе доксициклина по сравнению с группой контроля: в группе доксициклина такой показатель составлял 0,4% (МКД от –0,16 до 14,2%), а в группе контроля — 13,4% (МКД от –7,9 до 29,3%; p=0,012).

Через 6 мес после рандомизации ОФЭКТ с использованием сестамиби, меченного технецием-99m, в группе доксициклина и группе контроля была выполнена у 84 и 82% больных соответственно. В группе доксициклина окончательный размер и выраженность инфаркта были меньше по сравнению с группой контроля. Размер инфаркта в группе доксициклина составлял 5,5% (МКД от 0 до 18,8%), а в группе контроля — 10,4% (МКД от 0,3 до 29,9%; p=0,052). Выраженность инфаркта (показатель, отражающий степень трансмурального поражения; причем чем ниже показатель, тем выше степень трансмурального поражения) в группе доксициклина составляла 0,53 (МКД от 0,43 до 0,62), а в группе контроля — 0,44 (МКД от 0,29 до 0,60; p=0,014).

Через 6 мес повторная коронарография была выполнена у 85% больных. Проходимость КАКЗИ отмечалась у всех больных в группе доксициклина; в группе контроля такая артерия не была проходима у одного больного в отсутствие различий между группами по бинарному показателя рестеноза более 50%: в каждой группе такой рестеноз отмечался у 26% больных.

В группе контроля отмечалась статистически значимая связь между изменением ИКДОЛЖ и оценкой размера инфаркта по данным ОФЭКТ с использованием сестамиби, меченного технецием-99m (r=0,65; p<0,001); причем отмечался меньший наклон прямой, отражающей регрессирование в группе доксициклина по сравнению с группой контроля (p=0,01 для ковариационного анализа).

В группе доксициклина и группе контроля продолжительность пребывания в стационаре составляла 6,1±3,2 и 6,3±3,4 дня соответственно (p=0,75). У всех больных в группе доксициклина применялся исследуемый препарат при абсолютном соблюдении предписанного режима терапии. Прием доксициклина не сопровождался развитием побочных эффектов. Полнота наблюдения за больными в течение 6 мес достигала 100%. Неблагоприятные клинические исходы не были отмечены в подгруппе больных (n=7), у которых были пропущены данные ЭхоКГ, необходимые для анализа основного показателя, а их исходные характеристики были сходными с таковыми у больных, данные о которых были включены в такой анализ.

В целом смертность в течение 6 мес достигала 4,6%; в группе доксициклина и группе контроля умерли 1 и 4 больных соответственно. Смерть 4 больных была обусловлена развитием острой СН в течение первого месяца после развития первого ИМ, а 1 больной умер от ишемического инсульта через 5 мес после развития ИМ. В группе контроля у 1 больного в ходе наблюдения развился несмертельный повторный ИМ, и данные об этом больном были исключены из анализа эхокардиографических и сцинтиграфических показателей. В группе доксициклина и группе контроля ишемический инсульт развился у 1 и 2 больных соответственно, а утяжеление СН, соответствующей III—IV функциональному классу по классификации NYHA, и/или повторная госпитализация по поводу утяжеления застойной СН отмечались у 4 и 7 больных соответственно. В целом частота развития неблагоприятного исхода, включенного в комбинированный показатель общей смертности, частоты развития ИМ, застойной СН или инсульта в группе доксициклина и группе контроля достигала 10,9 и 25,5% соответственно (p=0,04).

У больных с ОИМпST и дисфункцией ЛЖ прием доксициклина приводит к уменьшению выраженности ремоделирования ЛЖ.

Во всем мире острый ИМ, а также его последствия остаются одними из наиболее частых причин смерти и развития осложнений [1]. После развития ИМ на фоне уменьшения объема функционирующего миокарда в сердце развиваются процессы адаптации, направленные на сохранение достаточного минутного объема. Ответная реакция сердца в виде таких изменений обозначается термином «ремоделирование» [2]. Ремоделирование сердца начинается непосредственно после развития ИМ и может продолжаться в течение всей оставшейся жизни больного. Несмотря на возможные положительные эффекты ремоделирования в ранние сроки после его развития, со временем оно оказывает отрицательные эффекты, приводя к развитию застойной СН [3]. Физиологические изменения при ремоделировании сердца включают распространение зоны инфаркта и расширение полостей сердца, а также гипертрофию желудочков, формирование рубца, ответную реакцию нервных и гормональных систем, активацию цитокинов и увеличение интенсивности свободнорадикального окисления [4]. К основным клеточным механизмам, участвующим в таких изменениях, относят гипертрофию кардиомиоцитов и их гибель, а также воспаление, изменение коллагенового матрикса и уменьшение плотности микрососудов [5]. Для уменьшения выраженности таких неблагоприятных эффектов постинфарктного ремоделирования предлагались различные фармакологические подходы, основанные на данных о патофизиологических звеньях такого ремоделирования. Многие из предлагаемых подходов, включая применение аденозина, никорандила, нитропруссида, а также мозгового натрийуретического пептида и статинов, использовались одновременно с выполнением вмешательств, направленных на достижение реперфузии. Некоторые из таких средств, а также другие, в частности ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ренина, никорандил, β-блокаторы и статины, применяют длительно, чтобы повлиять на хроническую фазу ремоделирования сердца [6]. Помимо этого, предпринимались попытки повлиять на последствия длительного ремоделирования сердца и за счет стимуляции образования новых участков жизнеспособного миокарда с помощью различных подходов к использованию определенных типов стволовых клеток [7]. Однако, несмотря на выполнение нескольких крупных РКИ, удалось установить лишь небольшой эффект таких вмешательств, которые часто приходилось применять длительно и для реализации которых требовались существенные затраты.

Результаты исследования TIPTOP позволяют предположить эффективность кратковременного применения доксициклина, недорогого и доступного препарата, у больных с ОИМпST и дисфункцией ЛЖ для профилактики ремоделирования ЛЖ.

Теоретическим основанием для применения указанной терапии послужили данные о важной роли такого раннего механизма развития ремоделирования, как повреждение ВКМ, которое часто вызывается воспалительной активацией ММП. В частности, повышение концентрации ММП 2-го типа участвует в развитии постинфарктного ремоделирования, а также повреждения, обусловленного ишемией и реперфузией. Действительно, в дополнение к участию в ремоделировании ВКМ, повышение активности ММП 2-го типа непосредственно связано с развитием дисфункции сердца, что, возможно, обусловлено протеолитической деградацией таких внутриклеточных молекул, как тропонин I и легкие цепи миозина 1-го типа. Доксициклин представляет собой антибиотик, который в течение длительного периода применялся для лечения различных инфекционных заболеваний, но также оказывает хорошо подтвержденное подавляющее действие на различные ММП. Кроме того, доксициклин характеризуется высокой безопасностью и низкой стоимостью.

Для оценки эффективности приема доксициклина с целью профилактики постинфарктного ремоделирования ЛЖ авторы выбрали группу больных с высоким риском развития осложнений и недавно развившимся ОИМпST, осложнившимся клинически значимой дисфункций ЛЖ; это обеспечивало высокую частоту развития ремоделирования сердца в течение 6 мес наблюдения, по крайней мере, в контрольной группе. Выбранные доза и режим применения доксициклина (прием по 100 мг каждые 12 ч в течение 7 дней) в целом соответствуют стандартным режимам использования доксициклина в качестве антибиотика, а также достаточны для обеспечения оптимального подавления ММП, которое обычно достижимо при применении менее высокой дозы, чем доза, необходимая для достижения антибактериального действия препарата. Для оценки эффективности приема доксициклина использовали основной показатель изменения индекса ИКДОЛЖ по данным ЭхоКГ в процентах. Для исключения влияния приема доксициклина на проходимость КАКЗИ в исследование включали только больных, у которых было успешно выполнено первичное ЧВКА. Кроме того, в ходе выполнения исследования через 6 мес подтверждали проходимость КАКЗИ при повторной коронарографии, которая была выполнена у 85% больных. Помимо этого, для подтверждения независимости влияния лечения на ремоделирование ЛЖ от размера и выраженности инфаркта через 6 мес выполняли повторную ОФЭКТ.

В ходе наблюдения в группе доксициклина по сравнению с группой контроля отмечалось статистически значимое снижение основного показателя, который достигал 0,4 и 13,4% соответственно (p=0,012). Следует отметить, что в течение 6 мес наблюдения в группе доксициклина по сравнению с группой контроля отмечалось существенное, но статистически незначимое снижение более чем на 50% комбинированного показателя общей смертности, частоты развития ИМ, застойной СН и инсульта. Причем различия между группами в основном были обусловлены снижением частоты развития СН и смертности от нее. Несмотря на такой существенный клинический эффект, необходимо подтверждение полученных результатов в ходе выполнения достаточно крупного плацебо-контролируемого РКИ, которое обладало бы достаточной статистической мощностью для оценки частоты развития таких исходов. Тем не менее обращает внимание прямая связь между влиянием терапии на выраженность изменений ИКДОЛЖ и частотой развития указанных неблагоприятных клинических исходов.

Следует отметить ряд недостатков исследования TIPTOP. Во-первых, исследование было открытым. Кроме того, в группе контроля не применялось плацебо, несмотря на отсутствие явных препятствий для его использования. Несмотря на применение слепого метода при интерпретации записей ЭхоКГ в центральной лаборатории в ходе оценки основного показателя, информирование больного о том, какая тактика терапии у него применялась, по мнению J. Muhlestein [3], выраженному в редакционной статье, каким-либо образом могло повлиять на лечение в целом и частоту развития неблагоприятных исходов. Кроме того, в этом небольшом РКИ группы больных различались по некоторым исходным показателям. В частности, в группе доксициклина по сравнению с группой контроля было больше женщин и больных сахарным диабетом. Остается неизвестным, могли ли такие различия повлиять на более высокую частоту развития неблагоприятных исходов в контрольной группе. Наконец, помимо противовоспалительного действия доксициклина и его подавляющего влияния на ММП, доксициклин также представляет собой достаточно мощный и эффективный антибиотик. По мнению эксперта [3], остается неизвестным, в какой степени положительное влияние приема доксициклина на ремоделирование ЛЖ обусловлено его антимикробным действием на определенные инфекционные агенты, например Chlamydia pneumoniae.

Таким образом, результаты представленного исследования, имеющего ряд отмеченных ранее недостатков, позволяют лишь предположить, что непродолжительный прием доксициклина может уменьшить выраженность постинфарктного ремоделирования ЛЖ у больных с ОИМпST, у которых было выполнено успешное ЧВКА. Подтвердить или опровергнуть полученные результаты исследования можно будет только в ходе выполнения хорошо организованного достаточно крупного плацебо-контролируемого РКИ, которое бы обладало достаточной статистической мощностью для оценки частоты развития неблагоприятных клинических исходов.