Эффективность выполнения профилактической ангиопластики коронарных артерий у больных с инфарктом миокарда: результаты рандомизированного исследования PRAMI (Preventive Angioplasty in Acute Myocardial Infarction)

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(4): 5-9

Просмотров : 28

Загрузок :

Как цитировать

Эффективность выполнения профилактической ангиопластики коронарных артерий у больных с инфарктом миокарда: результаты рандомизированного исследования PRAMI (Preventive Angioplasty in Acute Myocardial Infarction). Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(4):5-9.

ОИМбпST — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST

ОИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

КА-КЗИ — коронарная артерия, кровоснабжающая зону инфаркта

ИМ — инфаркт миокарда

КА — коронарная артерия

Предпосылки к проведению исследования

Выполнение экстренного чрескожного вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА) с восстановлением кровотока в коронарной артерии (КА), кровоснабжающей зону инфаркта (КА-КЗИ), эффективно для лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) [1—5]. Однако у таких больных могут быть гемодинамически значимые стенозы КА, не кровоснабжающих зону инфаркта [6], но эффективность выполнения ЧВКА в таких артериях для профилактики осложнений заболевания сердца оставалась неизвестной. По мнению некоторых врачей, стенозирование в КА, не кровоснабжающих зону инфаркта, может приводить к развитию осложнений заболевания сердца, которые можно предотвратить с помощью профилактического ЧВКА в период выполнения вмешательства в КА-КЗИ [7—12]. Другие врачи считают, что применение лекарственной терапии, включая антиагреганты, гиполипидемические и антигипертензивные средства, достаточно для предупреждения таких осложнений, а риск, связанный с выполнением профилактического ЧВКА, превышает возможные преимущества [2—4, 13—17].

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что выполнение профилактического ЧВКА одновременно с вмешательством на КА-КЗИ приведет к снижению комбинированного показателя смертности от любой причины, а также частоты развития несмертельного инфаркта миокарда (ИМ) или устойчивой к лечению стенокардии.

Схема исследования

Многоцентровое рандомизированное слепое исследование с применением слепого метода при оценке клинических исходов, которое было выполнено в Соединенном Королевстве; средняя продолжительность наблюдения 23 мес.

Больные

В исследование включали последовательно госпитализированных больных с ОИМпST любого возраста,

у которых при выполнении экстренного ЧВКА выявлялось поражение многих КА. В исследование включали только больных с ОИМпST (в том числе 3 больных с полной блокадой левой ножки пучка Гиса), поскольку, в отличие от больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (ОИМбпST), у таких больных обычно можно точно определить КА-КЗИ (часто имеется окклюзия такой КА) и легко отличить ее от КА, которые кровоснабжают другие участки миокарда.

Больных включали в исследование после выполнения ЧВКА в пораженном участке КА-КЗИ во время пребывания в операционной. Допускалось включение больных в исследование только в случае успешного выполнения ЧВКА в пораженном участке КА-КЗИ с участком стеноза 50% или более в одной или более в КА, которые не кровоснабжают зону инфаркта, при условии предполагаемой возможности коррекции таких стенозов с помощью ЧВКА. По мнению лечащего врача, чрескожное вмешательство на КА-КЗИ, а также профилактическое ЧВКА должно было быть приемлемой тактикой.

Критерии исключения: кардиогенный шок; невозможность подписать информированное согласие по любой причине; ранее выполненное коронарное шунтирование; наличие стеноза 50% или более в таких участках КА, не кровоснабжающих зону инфаркта, как ствол левой КА или устье левой передней нисходящей артерии и огибающей КА (поскольку при таком поражении КА показано коронарное шунтирование); единственное поражение КА, не кровоснабжающей зону инфаркта, в виде ее хронической полной окклюзии (учитывая мнение о том, что выполнение ЧВКА в таких случаях редко бывает эффективным).

Вмешательство

После выполнения ЧВКА в пораженном участке КА-КЗИ больных распределяли в группу одновременного выполнения профилактического ЧВКА в стенозированных на 50% или более участках КА, которые не кровоснабжали зону инфаркта (группа профилактического ЧВКА), и группу контроля, в которой такие вмешательства не выполнялись. В каждом исследовательском центре применялась блоковая рандомизация по 4 больных в каждом блоке. Все другие решения по поводу выбора тактики лечения больных принимались по усмотрению лечащего врача. В отсутствие стенокардии не рекомендовалось выполнение ступенчатого ЧВКА (т.е. вмешательства в стенозированных участках КА, которые не были выполнены при первом ЧВКА). При развитии стенокардии, устойчивой к лекарственной терапии, во всех случаях требовалось обследование больного для подтверждения ишемии миокарда с помощью объективных методов и соответственно установления диагноза устойчивой к лечению стенокардии. Только в случае подтверждения такого диагноза у больного должно было выполняться ЧВКА для устранения симптомов стенокардии.

Информацию о больных через 6 нед после рандомизации, а затем один раз в год обычно получали во время посещения больным исследовательского центра, но в некоторых случаях — с помощью телефонного опроса. При каждом посещении исследовательского центра больных обследовали и регистрировали электрокардиограмму, а также получали информацию о развитии оцениваемых клинических исходов, включая дату его развития, которая должна была подтверждаться соответствующими записями в медицинской документации, заполненной во время пребывания больного в стационаре. Больных регистрировали в базе данных Медицинской исследовательской информационной службы, а свидетельства о смерти автоматически посылались исследователям.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель смертности от осложнений заболевания сердца, а также частоты развития несмертельного ИМ или устойчивой к лечению стенокардии. Кроме того, в ходе выполнения анализа основного показателя оценивали в отдельности частоту развития каждого из включенных в него неблагоприятных исходов. Дополнительные показатели: смертность от причин, не связанных с заболеванием сердца; частота выполнения повторной реваскуляризации (ЧВКА и КШ). Все случаи развития неблагоприятных исходов, включенных в основной и дополнительный показатели, оценивались независимыми экспертами (кардиологом и кардиохирургом) в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения. Эти эксперты оценивали все случаи развития неблагоприятных исходов сначала по отдельности, а затем вместе, для каждого и 5 исследовательских центров. Результаты оценок утверждались после согласования. В случае несовпадения мнения принимали общее решение.

Методы статистического анализа

Было рассчитано, что включение в исследование 600 больных обеспечит не менее чем 80% статистическую мощность исследования для выявления 30% снижения риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в группе профилактического ЧВКА по сравнению с группой контроля при 5% уровне статистической значимости и допущении о 20% ежегодной частоте развития таких исходов в группе контроля. Все размеры выборки, необходимые для анализа выживаемости, рассчитывали с помощью статистических методов, в которых использовался лог-ранговый критерий. Критерии прекращения исследования включали получение данных, убедительно подтверждающих основную гипотезу исследования, которые должны были свидетельствовать о достижении различий между группами по основному показателю, уровень статистической значимости которых достигает 0,001. Выполнение промежуточного анализа предполагалось после включения в исследование 300 больных. Второй промежуточный анализ выполняли более чем через год после завершения набора по требованию членов комитета по наблюдению за данными и безопасностью.

Анализ основного и дополнительных показателей выполняли с использованием данных обо всех включенных в исследование больных исходя из допущения, что у всех больных применялась тактика лечения, которая была определена при рандомизации. Исходные показатели сравнивали с помощью критерия χ2 для качественных признаков; t-критерия для непрерывных данных, имеющих гауссовское распределение, и непараметрического критерия Крускала—Уоллеса для непрерывных данных, которые имеют распределение, отличное от гауссовского. В ходе анализа для оценки времени до развития неблагоприятных клинических исходов строили кривые Каплана—Мейера. Расчет отношений риска для сравнения двух тактик лечения выполняли с помощью пропорциональных моделей Кокса. Для проверки допущений о пропорциональности отношения рисков для ковариат использовали остатки Шонфилда. Анализ основного показателя в подгруппах больных с определенными характеристиками выполняли с использованием пяти таких заранее определенных ковариат, как возраст, пол, наличие или отсутствие сахарного диабета, локализация инфаркта по данным электрокардиограммы (передняя или другая локализация), а также число КА, в которых имеются стенозы (2 или 3 КА) при использовании уровня статистической значимости 0,01 или менее. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программы Stata software, версия 10.

Результаты

В период с 2008 по 2013 г. в 5 исследовательских центрах Соединенного Королевства в исследование были включены 465 больных с ОИМпST (включая 3 больных с блокадой левой ножки пучка Гиса): в группе профилактического ЧВКА и группу контроля 234 и 231 больной. В январе 2013 г. члены комитета по наблюдению за данными и безопасностью приняли решение о том, что полученные данные достаточны для того, чтобы сделать определенное заключение, и поэтому исследование было прекращено досрочно.

В ходе наблюдения, продолжительность которого в среднем достигала 23 мес, неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений заболевания сердца, а также частоты развития несмертельного ИМ или устойчивой к лечению стенокардии, в группе профилактического ЧВКА и группе контроля развились у 21 и 53 больных соответственно, а частота развития таких исходов достигала 9 и 23 случаев на 100 больных соответственно (отношение риска 0,35 при 95% ДИ от 0,21 до 0,58; p<0,001). Отношение риска для смертности от осложнений заболевания сердца достигало 0,34 при 95% ДИ от 0,11 до 1,08; для частоты развития несмертельного ИМ — 0,32 при 95% ДИ от 0,13 до 0,75; для устойчивой к лечению стенокардии — 0,35 при 95% ДИ от 0,18 до 0,69.

Результаты анализа, выполненного с помощью метода Каплана—Мейера, свидетельствовали о том, что снижение риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в группе профилактического ЧВКА по сравнению с группой контроля выявлялось в течение 6 мес после выполнения вмешательства и в последующем сохранялось. Выраженность эффекта не изменялась в ходе выполнения исследования (p=0,28 для анализа, выполненного с помощью остатков Шонфилда). Выраженность снижения риска была сходной для смертности от осложнений заболевания сердца, частоты развития несмертельного ИМ, устойчивой к лечению стенокардии и выполнения повторной реваскуляризации. Из компонентов основного показателя различия между группами не достигали уровня статистической значимости только по смертности от осложнения заболевания сердца (p=0,07). Группы не различались и по смертности от причин, не связанных с заболеванием сердца (отношение риска 1,10 при 95% ДИ от 0,38 до 3,18; p=0,86).

Результаты существенно не изменялись при выполнении анализа в подгруппах с учетом 5 заранее определенных ковариат (возраста, пола, наличия или отсутствия сахарного диабета, локализации инфаркта и числа КА, в которых выявлялся стеноз) или исследовательского центра. В группе профилактического ЧВКА и группе контроля ОИМпST развился у 2 и 9 больных соответственно, а ОИМбпST— у 5 и 11 больных соответственно. Развитие ИМ было обусловлено тромбозом стента в группе профилактического ЧВКА и группе контроля у 2 и 3 больных соответственно.

В группе профилактического ЧВКА по сравнению с группой контроля продолжительность вмешательства, доза облучения и объем вводимого контрастного вещества статистически значимо увеличивались. Частота развития осложнений (инсульта, связанного с вмешательством; кровотечения, при котором требовалось переливание крови или выполнение хирургического вмешательства; нефропатия, вызванная введением контрастного вещества, при которой требовалось выполнение гемодиализа) была сходной в обеих группах (p=0,84). Доля больных, применяющих лекарственную терапию в ходе выполнения исследования, также была сходной в обеих группах. Медиана продолжительности пребывания в стационаре в обеих группах составляла 2 дня, а 95% больных были выписаны в течение 1 нед.

Вывод

У больных с ОИМпST и поражением многих КА выполнение ЧВКА в пораженном участке КА-КЗИ одновременно с выполнением профилактического ЧВКА в стенозированных участках КА, которые не кровоснабжали зону инфаркта, приводило к статистически значимому снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с выполнением изолированного вмешательства только на КА-КЗИ.

Комментарий

Результаты исследования PRAMI свидетельствуют о том, что у больных с ОИМпST выполнение профилактического чрескожного вмешательства в участках стенозирования КА, не кровоснабжающих зону инфаркта, непосредственно после выполнения вмешательства на КА-КЗИ имеет преимущества по сравнению с отсутствием такого вмешательства. Эта тактика приводила к снижению на 65% частоты развития таких неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, как смерть от осложнений заболевания сердца, несмертельный ИМ или устойчивая к лечению стенокардия. Абсолютное снижение риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, достигало 14% в течение 23 мес наблюдения. Результаты анализа, ограниченного данными о смертности от осложнений заболевания сердца и частоте развития несмертельного ИМ, свидетельствовали о сходной выраженности эффекта, а различия между группами оставались высоко статистически значимыми.

Следует отметить, что в ходе выполнения данного исследования все решения о тактике лечения больных, за исключением тактики, которая определялась результатами рандомизации, принимались по усмотрению лечащих врачей. Частота использования стентов с лекарственным покрытием была сходной в обеих группах.

В группе контроля примерно у 30% больных была выполнена нагрузочная проба для выявления ишемии миокарда: тест был выполнен в отсутствие клинических проявлений ишемии миокарда (обычно в течение 6 нед после развития ИМ) и при наличии болей в грудной клетке в 44 и 37 случаях соответственно. В группе профилактического ЧВКА нагрузочный тест был выполнен примерно у 15% больных: тест был выполнен в отсутствие клинических проявлений ишемии миокарда и при наличии болей в грудной клетке в 8 и 31 случаев соответственно. Несмотря на то что результаты таких тестов не были включены в заранее определенные показатели эффективности, полученные в ходе их выполнения данные позволяют предположить, что профилактическое ЧВКА может уменьшать потребность в использовании нагрузочных тестов, а если такая необходимость возникает, то обычно она связана с развитием клинических проявлений ишемии миокарда.

Несмотря на то что устойчивая к лечению стенокардия относится к исходам, оценка которых более субъективна, чем оценка частоты развития ИМ или смерти от осложнений заболевания сердца, он был включен в основной комбинированный показатель, поскольку относится к клинически значимым исходам, при которых целесообразно выполнение вмешательства. Авторы исследования предпринимали попытку к уменьшению систематической ошибки в оценке такого исхода за счет требования подтверждения диагноза с помощью доказательств наличия ишемии миокарда. Следует отметить, что результаты анализа, включающего данные только о смертности или частоте развития несмертельного ИМ, оценка которых менее субъективна, также свидетельствовали о преимуществах выполнения профилактического ЧВКА.

Авторы исследования не включили частоту реваскуляризации в основной показатель, поскольку такие вмешательства в группе контроля могли выполняться в более ранние сроки в случае выявления в ходе выполнения первого ЧВКА стенозов в КА, не кровоснабжавших зону инфаркта. В случае включения частоты реваскуляризации в основной показатель влияние профилактического ЧВКА на основной показатель недооценивалось бы за счет уменьшения различий в подходах к лечению между группами. Тем не менее частота выполнения реваскуляризации в каждой группе учитывалась в качестве дополнительного показателя.

У 13 больных не выполнено вмешательство, которое было определено результатами рандомизации. В группе контроля у 2 больных выполнено вмешательство на КА, не кровоснабжавшей зону инфаркта (в одном случае по неизвестной причине, а в другом в связи с тем, что врач, выполнявший вмешательство, первоначально по ошибке выполнил вмешательство на правой КА, а затем в огибающей КА, которая была КА, кровоснабжавшей зону инфаркта). В группе профилактического ЧВКА у 11 больных вмешательство было выполнено только на КА-КЗИ: в 3 случаях из-за недостатка времени (в связи необходимостью выполнения экстренного ЧВКА у других больных); в 5 случаях из-за невозможности выполнить вмешательство в КА, не кровоснабжавшей зону инфаркта; и в 3 других случаях из-за развития осложнений. Такие отклонения от протокола означали, что результаты анализа, выполненного исходя из допущения, что у всех больных применялась тактика лечения в соответствии с результатами рандомизации, который использовался для обеспечения сопоставимости двух групп, могли недооценивать преимущества профилактического ЧВКА. Тем не менее следует отметить, что результаты анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения, совпадали с данными, полученными в ходе анализа, выполненного исходя из допущения, что у всех больных применялась тактика лечения в соответствии с результатами рандомизации.

Два других РКИ также были специально посвящены оценке эффективности профилактического ЧВКА у больных с ОИМпST, у которых выполнялось чрескожное вмешательство на КА-КЗИ. В ходе выполнения одного из них 69 больных рандомизированно (в соотношении 3:1) распределяли в группу профилактического ЧВКА (n=52) и группу контроля, в которой не выполняли профилактического ЧВКА (n=17) [18]. Через 1 год в группе профилактического ЧВКА по сравнению с группой контроля отмечалось статистически незначимое снижение частоты выполнения повторной реваскуляризации (повторная реваскуляризации выполнялась у 17 и 35% больных соответственно), а также комбинированного показателя смертности от осложнений заболеваний сердца и частоты развития ИМ (такие исходы развились у 4 и 6% больных соответственно). В ходе выполнения другого РКИ 214 больных были распределены в одну из 3 групп: группу контроля, в которой не выполнялось профилактическое ЧВКА (n=84); группу немедленного выполнения профилактического ЧВКА (n=65) и группу отсроченного профилактического ЧВКА, которое выполнялось примерно через 40 дней после первого ЧВКА (n=65) [7].Через 2,5 года частота выполнения повторной реваскуляризации была меньше в целом в группах немедленного и отсроченного профилактического ЧВКА по сравнению с группой контроля (такая частота достигала 11 и 33% соответственно) при статистически незначимом снижении смертности от осложнений заболевания сердца (такой исход развился у 5 и 12% больных соответственно). К недостаткам указанных исследований следует отнести низкую статистическую мощность и включение частоты выполнения повторной реваскуляризации в основной показатель, что, как указывалось ранее, могло служить источником систематической ошибки. Следует, однако, отметить, что результаты таких исследований в целом совпадали с результатами исследования PRAMI. В соответствии с современными рекомендациями по лечению больных с ОИМпST при поражении многих КА следует выполнять чрескожное вмешательство только на КА-КЗИ. Такое мнение экспертов было обусловлено отсутствием доказательств эффективности выполнения профилактического ЧВКА [2—5]. Сохранявшаяся неопределенность по поводу оптимальной тактики лечения больных с ОИМпST в такой ситуации сопровождалась вариабельностью клинической практики. Причем некоторые кардиологи выполняли немедленное профилактическое ЧВКА, несмотря на мнение экспертов, закрепленное в клинических рекомендациях, о нецелесообразности такой тактики. В других случаях выполнение профилактического ЧВКА откладывалось до завершения острой фазы инфаркта. Наконец, некоторые врачи прибегали к выполнению профилактического ЧВКА только при развитии клинических проявлений ишемии миокарда или подтверждении ее наличия с помощью объективных методов исследования. Очевидно, что результаты исследования PRAMI позволят уменьшить имевшуюся неопределенность в отношении тактики реваскуляризации у больных с ОИМпST и поражением многих КА, так как отчетливо указывают на преимущества выполнения профилактического ЧВКА по сравнению с тактикой, при которой дополнительные ЧВКА выполняют только в случае развития стенокардии, устойчивой к лечению, или повторного ИМ. Тем не менее, по мнению авторов исследования, полученные данные не позволяют ответить на вопрос о сравнительной эффективности немедленного или отсроченного (ступенчатого) профилактического ЧВКА. Для ответа на такой вопрос требуется выполнение дополнительных исследований.

Остается также еще несколько вопросов, которые нуждаются в уточнении. Во-первых, неизвестно, применимы ли данные о преимуществах выполнения профилактического ЧВКА к больным с ОИМбпST [19]. Больных c ОИМбпST трудно изучать, так как, в отличие от больных с ОИМпST (у которых практически без исключения может быть определена КА-КЗИ), у больных c ОИМбпST во многих случаях не удается точно определить КА-КЗИ. Во-вторых, неизвестно, распространяются ли достигнутые преимущества профилактического ЧВКА в случае стеноза КА менее чем на 50%. Остается также неопределенность и по поводу наименьшей степени стеноза КА, при котором риск выполнения ЧВКА превышает преимущества, обусловленные вмешательством. В-третьих, неизвестно, будет ли физиологическое измерение коронарного кровотока, в частности, с помощью оценки фракционного резерва кровотока [20, 21], эффективнее, чем визуальная ангиографическая оценка, для определения тактики профилактического ЧВКА. Для ответа на такие вопросы необходимо выполнения дальнейших исследований.

Таким образом, в ходе выполнения рандомизированного исследования PRAMI установлено, что выполнение профилактического ЧВКА в стенозированных участках КА, которые не кровоснабжают зону инфаркта, у больных с ОИМпST, которым выполняют экстренное вмешательство на КА-КЗИ, приводит к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с отсутствием такого вмешательства.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail