Эффективность тактики подбора дозы варфарина на основании данных о генотипе больного: результаты рандомизированного исследования EU-PACT (European Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy)

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(4): 43-45

Просмотров : 10

Загрузок :

Как цитировать

Эффективность тактики подбора дозы варфарина на основании данных о генотипе больного: результаты рандомизированного исследования EU-PACT (European Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy). Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(4):43-45.

Предпосылки к проведению исследования

Эффективность приема варфарина для лечения больных с тромбоэмболиями доказана, но использование его характеризуется узким терапевтическим индексом, а также широкой вариабельностью ежедневной дозы препарата у разных больных. Такая вариабельность может служить причиной как чрезмерного, так и недостаточного противосвертывающего действия варфарина. Увеличение международного нормализованного отношения (МНО) выше верхней границы терапевтического диапазона обусловливает предрасположенность к развитию кровотечений, которые становятся частой причиной госпитализаций.

Примерно 50% случаев вариабельности ежедневной дозы варфарина (в сочетании с возрастом и площадью поверхности тела) связано с полиморфизмом двух генов: CYP2C9, который участвует в обеспечении метаболизма фармакологически более мощного S-энантиомера варфарина и VKORC1, который участвует в цикле витамина К. Учитывая важность данных о таком полиморфизме, Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов внесла изменения во вкладыш в упаковке варфарина, содержащий сведения о лекарственном средстве, предупреждения, и включила в него следующую фразу: «Наличие информации о том, что у больного имеется полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1 может помочь в выборе начальной дозы препарата». Следует, однако, отметить, что в соответствии с клиническими рекомендациями генотипирование не считается обоснованной тактикой, поскольку отсутствуют результаты РКИ об эффективности его выполнения, и генотипирование не применяется в клинической практике в качестве стандартного подхода к подбору дозы варфарина.

В ходе выполнения нескольких проспективных обсервационных исследований и РКИ не удалось подтвердить гипотезу о том, что генотипирование способствует улучшению эффективности антикоагулянтной терапии. Результаты таких исследований имели определенные ограничения, связанные с недостаточным объемом выборки, использованием неэффективных алгоритмов подбора доз или тактики генотипирования. Результаты относительно недавно выполненного исследования свидетельствовали о преимуществе подбора доз варфарина на основании результатов генотипирования, однако эти данные были получены в ходе нерандомизированного исследования с использованием параллельной контрольной группы больных, наблюдавшихся в условиях реальной клинической практики. С целью восполнения недостатка доказательной информации было предпринято данное исследование.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что подбор дозы варфарина с использованием результатов генотипирования будет более эффективным по сравнению со стандартной тактикой подбора дозы.

Структура исследования

Многоцентровое простое слепое рандомизированное контролируемое исследование, выполненное в Соединенном Королевстве (3 исследовательских центра) и Швеции (2 исследовательских центра); продолжительность наблюдения 3 мес.

Больные

В исследование включались больные, ранее не принимавшие варфарин, с фибрилляцией предсердий или венозными тромбоэмболиями, при которых, по мнению лечащего врача, требовался прием варфарина с целью достижения МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0. Решение в включении больного в исследование принималось только после того, как лечащий врач принял решение о необходимости начала применения варфарина.

Вмешательство

Применяли стратификационную рандомизацию в зависимости от исследовательского центра и показаний к приему варфарина (т.е. фибрилляция предсердий или венозные тромбоэмболии). Больных рандомизированно распределяли в группу подбора дозы варфарина с использованием результатов генотипирования (группа генотипирования) и группу стандартной тактики подбора доза (группа контроля) и применяли блоковую рандомизацию. Больные не имели информации о результатах распределения в группу определенной тактики подборы доз варфарина.

Генотипирование выполнялось для аллелей CYP2C9*2, CYP2C9*3 и VKORC1 (-1639G→A) с помощью портативного устройства с использованием зондов HyBeacon probes (LGC), которые позволяют получить результаты в течение 2 ч. Генотипирование выполнялось сразу после рандомизации в группе генотипирования и после завершения исследования в группе контроля. Режим подбора доз в группе генотипирования был следующим: в течение 1—3 дня дозу выбирали на основании алгоритма применения нагрузочной дозы. В соответствии с таким алгоритмом учитывалась прогнозируемая поддерживающая доза, определяемая с помощью немного измененного варианта алгоритма Международного консорциума фармакогенетиков, в котором учитывается рассчитанное время полувыведения S-энантиомера варфарина, соответствующее генотипу CYP2C9. В 4-й и 5-й дни дозу выбирали на основании алгоритма ее пересмотра в зависимости от уровня МНО в 4-й день. В обоих алгоритмах учитывались клинические факторы и данные генотипирования. После этого доза определялась в соответствии со стандартной практикой, принятой в каждом исследовательском центре.

В контрольной группе больные в возрасте 75 лет и моложе в 1-й день принимали 10 мг варфарина 1 раз в сутки, а во 2-й и 3 дни — 5 мг 1 раз в сутки; у больных старше 75 лет в течение первых 3 дней доза варфарина составляла 5 мг/сут. В 4-й и 5-й дни доза определялась в соответствии со стандартной практикой, принятой в каждом исследовательском центре.

Все больные наблюдались в течение 3 мес, а МНО определялось в 1, 4, 6, 8, 15, 22, 57 и 85-й дни. В отдельных случаях больные по клиническим показаниям посещали исследовательский центр и измеряли МНО дополнительно.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель: продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0; этот период выражали в процентах от общей продолжительности наблюдения. Такой показатель рассчитывали с помощью метода F.R. Rosendaal в течение 12 нед после начала терапии варфарином. Дополнительные показатели: частота достижения МНО 4,0 и более; продолжительность периода, в течение которого МНО достигало 4,0 или более, выраженный в процентах от общей продолжительности наблюдения; продолжительность периода, в течение которого МНО составляло 2,0 или менее, выраженный в процентах от общей продолжительности наблюдения; продолжительность периода до достижения целевого диапазона МНО, а также продолжительность периода до достижения стабильной дозы варфарина. Кроме того, оценивали такие показатели, как частота развития тяжелых и небольших кровотечений, которые определяли в соответствии с критериями Международного общества специалистов по тромбозам и гемостазу; частота развития тромбоэмболических осложнений; частота развития чувствительности к варфарину; частота развития устойчивости к варфарину; число случаев изменений дозы варфарина; клиническая польза от использования экспресс-теста генотипирования.

Методы статистического анализа

Для сравнения основного показателя, а также других количественных показателей между группами использовали линейный регрессионный анализ. Качественные признаки сравнивали с помощью логистического регрессионного анализа. Время до развития неблагоприятных исходов выражали в виде кривых Каплана—Мейера и сравнение между группами выполняли с помощью регрессионного анализа Кокса. Число случаев изменений доз сравнивали с помощью регрессионного анализа Пуассона. Все типы регрессионного анализа включали стратификационные факторы (исследовательский центр и показания к приему варфарина). Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.3.

Основные результаты

Нестандартизованный показатель продолжительности периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0, в группе генотипирования и группе контроля достигал 67,4 и 60,3% соответственно. Это обусловливало различие между группами в 7% (при 95% ДИ от 3,3 до 10,6%; p<0,001) по данным анализа, выполненного с учетом исследовательского центра и показаний к приему варфарина. По данным анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения, такие показатели в группе генотипирования (n=166) и группе контроля (n=184) составляли 68,9 и 62,3% соответственно, что обусловливало стандартизованное различие между группами в 6,6% (p=0,001). Результаты анализа чувствительности были сходными с результатами основного анализа.

Различие между группами по среднему МНО было наиболее выраженным в ближайшее время после начала приема антикоагулянта и становилось менее выраженным в течение 3 мес наблюдения. Различия между группами по средней продолжительности периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, становилось отчетливым в период между 5-м и 10-м днями после начала приема варфарина с достижением статистически значимых различий в период между 1-й и 4-й неделями, а также в период с 5-й по 8-ю неделю, но в период с 9-й по 12-ю неделю такие различия не выявлялись. Отмечалась некоторая вариабельность между исследовательскими центрами в достижении целевого уровня МНО, что обусловливало и вариабельность различий между группами по продолжительности периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, от 1,7 до 11,4%.

Результаты анализа дополнительных показателей были следующими. В группе генотипирования по сравнению с контрольной группой была меньше вероятность достижения МНО 4,0 и более. Медиана продолжительности периода, в течение которого достигался целевой уровень МНО, была меньше в группе генотипирования по сравнению с группой контроля. В группе генотипирования и группе контроля в целом стабильная доза варфарина была достигнута у 82 и 70,4% больных соответственно; причем в группе генотипирования быстрее, чем в группе контроля, достигалась стабильная доза антикоагулянта. Кроме того, в группе генотипирования по сравнению с группой контроля было меньше число случаев изменений дозы варфарина. Не было отмечено статистически значимых различий между группами по медиане числа случаев дополнительного измерения МНО (в каждой группе было 4 таких случая).

В ходе выполнения исследования не отмечалось случаев развития кровотечения по критериям Международного общества специалистов по тромбозам и гемостазу, а также не выявлено статистически значимых различий между группами по частоте развития любых кровотечений. В 3 случаях (у больных контрольной группы) кровотечение расценивалось как клинически значимое, при котором потребовалась госпитализация. В большинстве случаев слабовыраженные кровотечения включали лишь развитие синяков. В ходе наблюдения только у одного больного (в группе контроля) развилась тромбоэмболия. Не было отмечено статистически значимых различий между группами по другим дополнительным показателям.

В ходе выполнения анализа, выполненного в конце исследования, было установлено, что результаты генотипирования с помощью портативного аппарата у 6 больных были неверными, но только при определении генотипа VKORC1. Однако несмотря на такие ошибки, чувствительность и специфичность генотипирования всех трех аллелей была высокой.

Вывод

Подбор доз варфарина в начальный период терапии с использованием фармакогенетического подхода по сравнению со стандартным подходом сопровождался увеличением продолжительности периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail