ГМС — голометаллический стент

ИМ — инфаркт миокарда

ОКС — острый коронарный синдром

СД — сахарный диабет

СЛП — стент с лекарственным покрытием

ТГР IIb/IIIa — тромбоцитарные гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa

ТС — тромбоз стента

ХС — холестерин

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

Чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ЧВКА) со стентированием применяется как стандартная тактика лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Тромбоз стента (ТС) относят к угрожаемым жизни осложнениям, которые могут развиваться остро (т.е. в течение первых 24 ч после ЧВКА), подостро (т.е. в период между 24 ч и 30 сутк после ЧВКА) и в отдаленные сроки после имплантации стента [1, 2]. ТС чаще развивается при недостаточном подавлении агрегации тромбоцитов с помощью приема аспирина и клопидогрела [3—6]. Применение клопидогрела в особенности характеризуется умеренным и вариабельным подавлением рецепторов P2Y12. Тикагрелор представляет собой обратимый нетиенопиридиновый пероральный антагонист рецепторов P2Y12, применение которого обеспечивает более мощное и устойчивое подавление агрегации тромбоцитов, а также характеризуется более быстрым началом и прекращением действия по сравнению с клопидогрелом [7—10]. Результаты исследования PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) [11], в ходе выполнения которого сравнивали эффективность приема тикагрелора и клопидогрела у больных с ОКС, свидетельствовали о преимуществе применения тикагрелора для профилактики неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель смертности от осложнений сосудистых заболеваний, частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта.

Оценить влияние приема тикагрелора по сравнению с клопидогрелом на риск развития ТС у больных с ОКС, включенных в исследование PLATO, которым были имплантированы стенты в коронарные артерии.

Запланированный анализ данных об участниках исследования PLATO, которым были имплантированы стенты в коронарные артерии; медиана продолжительности наблюдения 11,8 мес (при межквартильном диапазоне от 8,9 до 12,1 мес).

Протокол и основные результаты исследования PLATO были опубликованы ранее [11, 12] (см. Доказательная кардиология 2009; 4: 4—11). Вкратце напомним, что исследование PLATO было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым двойным плацебо-контролируемым исследованием, управляемым в зависимости от развития исходов, в которое были включены больные с ОКС с подъемом сегмента ST и у которых предполагалось выполнение первичного ЧВК, а также больные с ОКС без подъема сегмента ST, у которых предполагалась инвазивная или консервативная тактика лечения. Больных распределяли в группы приема тикагрелора (n=9333) или клопидогрела (n=9291) с использованием двойного слепого двойного плацебо-контролируемого метода. Больные применяли тикагрелор в насыщающей дозе 180 мг 2 раза в сутки с последующим приемом 90 мг 2 раза в сутки. В группе клопидогрела у больных, которые не принимали насыщающую дозу и у которых клопидогрел не применялся в течение не менее 5 дней до рандомизации, использовали насыщающую дозу 300 мг с последующим приемом клопидогрела по 75 мг/сут.

В остальных случаях в группе клопидогрела продолжали применение поддерживающей дозы 75 мг/сут. Больные, которым ЧВКА выполнялось после рандомизации, с использованием слепого метода принимали дополнительную дозу исследуемого препарата при выполнении ЧВКА: клопидогрел по 300 мг (по усмотрению исследователя) или тикагрелор по 90 мг в случае выполнения ЧВКА более чем через 24 ч после рандомизации. Если предполагалось выполнение коронарного шунтирования, рекомендовали прекращение приема исследуемых препаратов — в группе клопидогрела на 5 дней, а в группе тикагрелора на 24—72 ч. Все больные принимали аспирин по 75—100 мг/сут, за исключением случаев его непереносимости. У больных, которые ранее не принимали аспирин, предпочитали применение насыщающей дозы 325 мг; кроме того, допускался прием аспирина по 325 мг/сут в течение 6 мес после имплантации стента.

Включение больных в исследование продолжалось в период с октября 2006 г. по июль 2008 г. В 2007 г. после начала исследования, но до завершения включения и закрытия базы данных была принята поправка к протоколу, в соответствии с которой частота развития ТС была включена в оцениваемые показатели, поскольку во всех исследованиях, в которых выполнялась имплантация стентов, ТС считался клинически значимой проблемой. В этот анализ были включены только данные о больных, которым в ходе выполнения исследования имплантировали стент, или больных, у которых в анамнезе были указания на ранее выполненное ЧВКА. Возможное развитие ТС выявлялось исследователями; кроме того, членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения и результатов коронарографии выполнялся систематический обзор случаев смерти, а также случаев развития предполагаемого ИМ и повторных эпизодов ишемии миокарда. ТС диагностировали в соответствии с определением консорциума академических исследователей [13]. Вероятный и возможный ТС классифицировали как определенный, вероятный и возможный, а также как острый (т.е. развившийся в течение менее 24 ч после имплантации стента), подострый (развившийся в период между 24 ч и 30 сут после стентирования) и поздний (развившийся более чем через 30 сут после имплантации стента). Все виды анализа, в ходе которого анализировали продолжительность периода между выполнением ЧВКА и ТС, ограничивали данными о больных, которым ЧВКА было выполнено после рандомизации. Степень соблюдения больным схемы предписанной терапии определялась как высокая на основании оценки исследователем в случае применения исследуемого препарата в течение не менее 80% от общей продолжительности периода наблюдения. В случае, если больные досрочно прекратили прием исследуемого препарата или отказались от участия в исследовании (например, в случае смерти, отказа от продолжения приема препарата и развития ТС), оценка степени соблюдения режима приема исследуемых препаратов прекращалась. Поскольку имеется сильная связь между временным прекращением приема антиагрегантов и развитием ТС, выполняли дополнительный анализ с учетом степени соблюдения предписанного режима приема исследуемых препаратов для того, чтобы убедиться в отсутствии систематической ошибки, связанной с различной степенью соблюдения режима приема тикагрелора и клопидогрела. Поскольку степень соблюдения предписанного режима терапии начинали оценивать после рандомизации, анализ, включающий этот показатель, носил поисковый характер и был описательным.

Суммарную частоту развития ТС оценивали с помощью кривых Каплана—Мейера вплоть до 360-го дня после рандомизации. Отношения рисков для сравнения эффектов исследуемых препаратов рассчитывали с помощью однофакторных регрессионных моделей Кокса. Анализ в подгруппах выполняли с помощью модели Кокса, в которую включали подгруппу, исследуемый препарат и взаимодействие между применяемой тактикой лечения и характеристиками больных, на основании которых они были отнесены к определенной подгруппе. Частоту развития ТС анализировали с помощью многофакторной регрессионной модели Кокса с использованием алгоритма обратного выбора. Уровень статистической значимости для модели достигал 0,05. В многофакторную модель включали такие характеристики, как регион проживания, возраст, пол, раса, курение, рост, масса тела, индекс массы тела, уровень систолического и диастолического артериального давления, частота сердечных сокращений, а также наличие в анамнезе стенокардии, других форм ишемической болезни сердца, ИМ, ЧВКА, коронарного шунтирования, артериальной гипертонии, дислипидемии, сахарного диабета (СД); заболевания периферических артерий; язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; негеморрагического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения; хронической обструктивной болезни легких; подъема или снижения сегмента ST от изоэлектрической линии, а также применение клопидогрела или тикагрелора; использование методов лечения, которые применяли в ходе выполнения исследования, а также наличие в семейном анамнезе преждевременного развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Для каждого исхода выполняли анализ с использованием второй модели, в которую добавляли лабораторные данные, полученные в меньшей подгруппе больных, у которых имелись результаты лабораторных анализов. Возможные лабораторные показатели включали концентрацию креатинина в крови, клиренс креатинина, уровень в крови глюкозы, гликированного гемоглобина, гемоглобина, общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности, ХС липопротеинов высокой плотности, число лейкоцитов в крови и концентрацию в крови N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида. Все значения p были двусторонними. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.2.

Из 18 624 больных с ОКС (как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие), которые были включены в исследование PLATO, у 11 289 (60,6%) был имплантирован стент, либо ранее (n=1404), либо в ходе выполнения исследования (n=9885). Данные об этих 11 289 больных были включены в анализ; из них у 5990 больных (в группе тикагрелора и группе клопидогрела у 3018 и 2972 больных соответственно) определяли полиморфизм гена CYP2C19. Исходные характеристики больных, у которых был диагностирован определенный ТС, и больных, у которых ТС не диагностировался, представлены в таблице.

Медиана продолжительности наблюдения за больными, данные о которых были включены в анализ, достигала 11,8 мес (при межквартильном диапазоне от 8,9 до 12,1 мес). В целом в течение 1 года наблюдения развилось 176 случаев определенного ТС (кумулятивная частота достигала 1,65%, по данным анализа, выполненного с помощью метода Каплана—Мейера); один дополнительный случай определенного ТС развился через 378 дней после рандомизации. Кроме того, развилось 275 случаев определенного (кумулятивная частота 2,54%) или вероятного ТС и 355 случаев любого ТС (кумулятивная частота 3,36%). Прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом приводил к статистически значимому снижению риска развития определенного ТС: было зарегистрировано 71 и 105 случаев развития такого ТС соответственно (кумулятивная частота 1,37 и 1,93% соответственно; отношение риска 0,67 при 95% ДИ от 0,50 до 0,91; p=0,009). Прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом приводил также к снижению риска развития определенного или вероятного ТС: было зарегистрировано 118 и 157 случаев развития такого ТС соответственно (кумулятивная частота достигала 2,21 и 2,87% соответственно; отношение риска 0,75 при 95% ДИ от 0,59 до 0,95; p=0,017). Кроме того, прием тикагрелора по сравнению клопидогрелом приводил и к снижению риска развития любого ТС: было зарегистрировано 154 и 201 случай развития такого ТС соответственно (кумулятивная частота 2,94 и 3,77% соответственно; отношение риска 0,77 при 95% ДИ от 0,62 до 0,95; p=0,013). Преимущества применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом были более выраженными у 85,9% больных с высокой степенью соблюдения предписанного режима терапии, но по данным анализа, выполненного с учетом степени соблюдения предписанного режима терапии, преимущества приема тикагрелора по сравнению с клопидогрелом сохранялись для всех категорий ТС.

Снижение частоты развития определенного ТС при приеме тикагрелора по сравнению с клопидогрелом было устойчивым в отсутствие статистически значимых взаимодействий с типом ОКС, наличием СД, типом имплантированного стента (голометаллический стент — ГМС или стент с лекарственным покрытием — СЛП), с включением в исследование в Северной Америке или других регионах мира, с нагрузочной дозой аспирина, с предполагаемой тактикой лечения (инвазивной или консервативной), с носительством определенных аллельных вариантов гена CYP2C19 (наличие или отсутствие аллели потери функции), с дозой клопидогрела (полученной до рандомизации или общей насыщающей дозой, включая открытый прием клопидогрела до рандомизации и прием препарата в соответствии с рандомизацией) или использованием ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (ТГР IIb/IIIa) при рандомизации. В то же время следует отметить, что преимущества приема тикагрелора по сравнению с клопидогрелом были более выражены у больных, которые приняли нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг или более, по сравнению с больными, у которых нагрузочная доза была меньше (p=0,07 для взаимодействия). Несмотря на то что взаимодействие с регионом, в котором происходило включение в исследование, было статистически незначимым, отношения рисков свидетельствовали о сходных тенденциях, которые были представлены в ранее опубликованных результатах о влиянии исследуемых препаратов на риск развития других неблагоприятных исходов, т.е. в Северной Америке отмечалось менее выраженное преимущество приема тикагрелора, или, напротив, — тенденция к меньшей эффективности его применения [11].

Результаты многофакторного анализа позволили установить несколько исходных характеристик (наличие в анамнезе инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения, а также заболевания периферических артерий и диагноз острого ИМ с подъемом сегмента ST при выписке из стационара), которые были независимыми прогностическими факторами развития определенного тромбоза стента; при С-индексе 0,64 при включении только исходных характеристик. Рандомизация в группу тикагрелора была сильным независимым обратным прогностическим фактором развития тромбоза стента при отношении риска 0,65 и 95% ДИ от 0,48 до 0,88. В случае включения в анализ биомаркеров, которые анализировали в пробе крови, взятой при включении в исследование, число лейкоцитов в крови также было статистически значимым прогностическим фактором, несмотря на то что С-индекс не изменялся и составлял 0,64. Сходный анализ был выполнен для прогностических факторов развития определенного или вероятного ТС: С-индекс достигал 0,67 при таких независимых дополнительных статистически значимых прогностических факторах, как наличие СД, этническая принадлежность и проживание в Азиатском или Австралийском регионе. И в данном случае рандомизированное распределение в группу тикагрелора по сравнению с клопидогрелом было сильным обратным прогностическим фактором развития ТС при отношении риска 0,74 и 95% ДИ от 0,58 до 0,94. Наконец, для прогностических факторов развития любого ТС С-индекс также составлял 0,67 при таких независимых дополнительных статистически значимых прогностических факторах, как хроническая обструктивная болезнь легких и ранее перенесенный ИМ. И в данном случае прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом был сильным обратным прогностическим фактором развития ТС при отношении риска 0,77 и 95% ДИ от 0,62 до 0,95.

У больных, которым в период выполнения исследования был имплантирован стент (n=9885), было возможно рассчитать продолжительность периода до развития ТС.

В целом было зарегистрировано 147 случаев развития определенного ТС. Наибольшее абсолютное число ТС составляли подострые ТС, которые развивались в период между 24 ч и 30 сут после имплантации стента (n=86); на следующем месте по числу были поздние ТС, которые развивались после 30 сут (n=36) и, наконец, наименьшее число ТС было острым, т.е. ТС, которые развивались в течение 24 ч после выполнения ЧВКА (n=25). Однако среди случаев развития любого ТС (определенного, вероятного или возможного) самую большую долю составляли случаи определенного ТС — 25 из 36 (69% от всех случаев любого ТС), в то время как в группе подострого развития ТС определенный ТС диагностировался в 86 из 149 случаев (58% от общего числа случаев подострого развития ТС), а в группе острого развития ТС определенный ТС диагностировался лишь в 36 из 105 случаев (34% от всех случаев острого развития ТС). В группе острого развития ТС не было отмечено статистически значимых различий по частоте развития ТС между применением тикагрелора и клопидогрела независимо от определенности в установлении диагноза ТС. Однако спустя 24 ч после ЧВКА в случаях подострого и позднего ТС прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом приводил к снижению риска развития любого ТС. Снижение риска развития определенного ТС при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом было несколько более выраженным для случаев развития позднего ТС (отношение риска 0,48 при 95% ДИ от 0,24 до 0,96), чем для случаев развития подострого ТС (отношение риска 0,60 при 95% ДИ от 0,39 до 0,93) и острого ТС (отношение риска 0,94 при 95% ДИ от 0,43 до 2,05), несмотря на то что ДИ частично перекрывали друг друга.

Случаи развития ТС также анализировали в зависимости от временного прекращения приема исследуемых антиагрегантов. Бо`льшая часть случаев ТС (61,9%) развивалась в период приема исследуемых препаратов, несмотря на то что на фоне применяемых антиагрегантов частота развития осложнений, связанных с ТС, была меньше при использовании тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (55,6 и 66,7% от всех случав развития таких осложнений соответственно; p=0,036).

Развитие ТС сопровождалось существенным увеличением общей смертности и частоты развития тяжелых кровотечений, что отмечалось для кровотечений, как связанных с коронарным шунтированием, так и не связанных с ним. Несмотря на то что общий объем наблюдения (в человеко-годах) за больными, применяющими исследуемые препараты, был намного больше до развития ТС, а не после него, абсолютное число случаев развития кровотечения было больше до развития ТС, а не после него.

Применение тикагрелора по сравнению с клопидогрелом приводит к снижению частоты развития ТС у больных с ОКС при сохранении устойчивого преимущества применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у широкого круга больных, а также при использовании стентов с разными характеристиками и применении различных тактик лечения.

Результаты анализа данных об участниках исследования PLATO, у которых были имплантированы стенты, свидетельствуют о том, что прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом приводил к снижению частоты развития ТС, независимо от продолжительности периода между ЧВКА и развитием ТС, степени определенности диагноза ТС и ряда других характеристик. Следует, тем не менее, отметить отсутствие статистически значимых различий между группами по частоте развития острого ТС (при небольшом числе случаев развития острого ТС; n=25), но существенное снижение частоты развития подострого и острого ТС. Преимущества приема тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не зависели от таких исходных характеристик больных, как тип ОКС; наличие СД; географический регион, в котором больной был включен в исследование; полиморфизм гена CYP2C19; дозы принятого аспирина или клопидогрела до рандомизации, а также от типа имплантированного стента (ГМС или СЛП).

Частота развития определенного ТС в течение 1 года в группе контроля, которая составляла 1,93%, была сопоставима с частотой развития ТС, которая отмечалась в ходе выполнении других современных исследований и регистров. Так, по данным анализа регистра SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty registry), частота развития определенного ТС в течение года после выполнения ЧВКА по любым показаниям достигает 1,2% для ГМС и 0,9% для менее современных моделей СЛП [14]. Результаты недавно опубликованного мета-анализа 30 исследований свидетельствовали о том, что частота развития определенного ТС после выполнения ЧВКА по любым показаниям достигает 1,5% при медиане продолжительности наблюдения 22 мес [15]. Следует также отметить, что в ходе выполнения исследования TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) частота развития определенного или вероятного тромбоза стента в группе клопидогрела и группе прасугрела достигала 2,4 и 1,1% соответственно [16].

При использовании тикагрелора по сравнению с клопидогрелом уменьшение числа случаев развития определенного ТС было более выраженным, чем числа случаев определенного или вероятного ТС и числа случаев любого ТС. Считается, что развитие ТС существенно зависит от мощности (и скорости начала действия) антиагреганта, а отсутствие эффекта от применения антиагрегантов или их отсроченный эффект имеет устойчивую связь с более высоким риском развития тромбоза стента [17]. Учитывая более выраженное подавление индуцированной аденозиндисфосфатом агрегации тромбоцитов при использовании тикагрелора по сравнению с клопидогрелом [9, 10], а также более раннее начало действия тикагрелора, теоретически можно предполагать, что прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом приведет к снижению риска развития ТС. Действительно, прием прасугрела — другого мощного и быстро действующего ингибитора индуцированной аденозиндифосфатом агрегации тромбоцитов, приводил к снижению частоты развития ТС по сравнению с применением клопидогрела (назначаемого в момент выполнения ЧВКА), независимо от типа стента, продолжительности периода между ЧВКА и развития ТС, а также степени определенности диагноза ТС [16]. Следует отметить, что используемое в данном исследовании определение ТС консорциума академических исследователей менее специфично для диагностики ТС (т.е. подразумевает возможность установления диагноза вероятного или возможного ТС), и, следовательно, может отражать развитие не только неблагоприятных исходов, непосредственно обусловленных ТС, но и клинические осложнения самого ОКС. По мнению авторов исследования, этим, по крайней мере, отчасти можно объяснить менее выраженное влияние приема тикагрелора по сравнению с клопидогрелом на риск развития вероятного и возможного ТС, чем преимущество, которое было отмечено для случаев определенного ТС.

Следует также отметить более выраженное, чем для случаев подострого и острого развития ТС, сокращение числа определенных ТС за счет приема тикагрелора по сравнению с клопидогрелом для случаев позднего развития ТС. Возможны реальные различия в механизмах развития ТС в ранние, отдаленные и очень отдаленные сроки после имплантации стента [18]. Установлены специфические гены и клинические факторы, которые могут быть связаны с высоким риском развития раннего ТС [19]. Однако трактовать такие результаты, по совету авторов исследования, следует с учетом ДИ, которые были сходными для случаев развития подострого и позднего ТС. Кроме того, авторы обращают внимание на некоторые отличия влияния прасугрела на риск развития ТС в ходе выполнения исследования TRITON-TIMI 38, которые выражались в более выраженном снижении риска развития ТС в подостром периоде после ЧВКА по сравнению с поздним периодом. Отсутствие снижения частоты развития острого ТС, которое выявлялось в исследовании PLATO, также отмечалось и при использовании прасугрела в исследовании TRITON-TIMI 38, что отчасти может быть объяснено относительно небольшим числом случаев развития острого ТС в обоих РКИ. Кроме того, такие результаты могли быть обусловлены и тем, что в группе клопидогрела в исследовании PLATO у довольно большого числа больных клопидогрел применялся до рандомизации и много больных в этой группе приняли большую насыщающую дозу клопидогрела. С учетом необходимости превращения клопидогрела в активный метаболит для того, чтобы обеспечить влияние на функцию тромбоцитов, а также данных о том, что увеличение насыщающей дозы клопидогрела приведет к улучшению метаболизма и более устойчивому и быстрому подавлению функции тромбоцитов [20—22], становится очевидным, что более раннее начало приема клопидогрела до выполнения ЧВКА (а не во время выполнения ЧВКА или после него), а также использование насыщающей дозы 600 мг приведет к более выраженному подавлению функции тромбоцитов, и, следовательно, к менее выраженным различиям между группами применения тикагрелора и клопидогрела по частоте развития раннего ТС. Помимо этого, можно предполагать, что внутривенное введение ингибитора ТГР IIb/IIIa в обеих группах могло служить причиной уменьшения различий по степени подавления функции тромбоцитов в ранние сроки после ЧВКА. Наконец, вполне вероятно, что развитие острого ТС, в отличие от позднего ТС, в большей степени обусловлено техническими особенности имплантации стента, а не степенью подавления агрегации тромбоцитов.

Результаты анализа данных об участниках исследования PLATO свидетельствовали о том, что в отличие от применения клопидогрела, при приеме тикагрелора снижение риска развития ТС было сходным как при носительстве аллеля потери функции гена CYP2C19, так и в его отсутствие. Однако такие данные, по мнению авторов, следует интерпретировать с осторожностью, учитывая небольшое число случаев развития ТС в подгруппе носительства аллеля потери функции и подгруппе отсутствия такого носительства (36 и 57 случаев развития ТС соответственно), а также небольшую статистическую мощность тестов на взаимодействие. В то же время следует отметить, что направление изменения риска развития ТС в сторону его снижения при использовании тикагрелора было устойчивым и примерно сходным как у носителей аллеля потери функции (отношение риска 0,71 при 95% ДИ от 0,37 до 1,37), так и в его отсутствие (отношение риска 0,65 при 95% ДИ от 0,38 до 1,09). Это соответствует и другим клиническим преимуществам применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, которое не зависело от носительства определенных аллелей генов CYP2C19 (или ABCB1) [23]. Такие данные позволяют предположить, что индивидуальный подход к выбору антиагрегантной терапии у больных с ОКС, который основан на изучении генотипа (такой подход подразумевает использование клопидогрела в отсутствие аллеля потери функции и тикагрелора в случае низкого метаболизма клопидогрела) может быть менее обоснованным с клинической точки зрения по сравнению с применением тикагрелора у всех больных.

Поскольку риск развития ТС зависит от дозы применяемого антиагреганта, времени начала его использования, а также от перерывов в приеме, в ходе выполнения данного исследования был выполнен соответствующий анализ с учетом этих показателей. Преимущество применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом оказалось устойчивым независимо от применяемой дозы аспирина, приема клопидогрела при рандомизации, а также использования ингибиторов ТГР IIb/IIIa при рандомизации или клопидогрела до рандомизации. Для оценки влияния перерывов в приеме исследуемых препаратов на частоту развития ТС выполняли анализ отдельно у больных с высокой и низкой степенью соблюдения режима приема исследуемых препаратов. Поскольку степень соблюдения предписанного режима терапии оценивалась в ходе выполнения исследования, а не до рандомизации, такой анализ считался поисковым, так как в данном случае эффект рандомизации был потерян, а степень соблюдения предписанного режима терапии и частота перерывов в приеме препаратов не могла анализироваться в качестве прогностических факторов развития ТС. Для всех категорий ТС эффект терапии, как и предполагалось, был более выражен у больных с высокой степенью соблюдения предписанного режима терапии.

Развитие ТС имеет крайне неблагоприятные последствия, которые проявляются в существенном увеличении общей смертности и риска развития кровотечений. Следует отметить, что увеличение риска развития кровотечений в основном связано с выполнением инвазивных вмешательств и применением терапевтических средств для лечения ТС. Сравнение частоты развития неблагоприятных исходов, развившихся до и после развития ТС, с использованием статистических методов было невозможно, поскольку такие исходы могли развиваться у одного и того же больного как до, так и после развития ТС. Точно так же результаты статистических сравнений между группой развития ТС и группой без ТС были бы существенно искажены из-за влияния вмешивающегося фактора, который действовал после рандомизации (т.е. фактора ТС).

Данное исследование имеет ряд ограничений. Несмотря на то что выполненный анализ был запланированным, решение об имплантации стента принималось после рандомизации и могло не быть полностью независимым от результатов распределения больных в группу приема определенного исследуемого антиагреганта. Несмотря на большой объем выборки, частота развития ТС была относительно небольшой, а следовательно, статистическая мощность анализа, выполненного в определенных подгруппах, была недостаточной. Поэтому результаты анализа в некоторых подгруппах, по мнению самих исследователей, следует интерпретировать с осторожностью. Несмотря на то что случаи развития ТС подтверждались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения, а также использовалось стандартизованное определение ТС консорциума академических исследователей, подтверждение случаев ТС выполнялось в отсутствие анализа коронарограмм, что было обусловлено ограничениями логистики в ходе выполнения международного клинического исследования, а также тем, что лечение больных с ТС в большинстве случаев проводилось в стационарах, которые не были исследовательскими центрами в данном РКИ. Следует, однако, отметить, что применяемые методы были сходны с таковыми в других анализах частоты развития ТС у больных, включенных в исследования по оценке влияния применения антагонистов тромбоцитарных рецепторов P2Y12 на клинические исходы [16, 24]. Можно также отметить, что результаты вторичного анализа частоты развития острого, подострого и позднего ТС следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в ходе такого анализа не использовались показатели, которые учитывались при начальной рандомизации.

Как бы там ни было, результаты анализа свидетельствуют о том, что прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом приводил к снижению частоты развития ТС у больных с ОКС, включенных в исследование PLATO, у которых были имплантированы стенты в коронарные артерии. Преимущества применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом для снижения риска развития ТС были устойчивыми у широкого круга больных, а также при использовании разных стентов и методов лечения.