ИМ — инфаркт миокарда

ПАК — пероральные антикоагулянты

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

ФП — фибрилляция предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) в США относится к наиболее частым аритмиям, при которой существенно увеличивается риск развития инсульта. Пероральные антикоагулянты (ПАК) входят в число основных средств, применяемых у больных с ФП и риском развития инсульта. У многих больных с ФП имеется также сопутствующее сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ), связанное с атеросклерозом, и в связи с этим в дополнение к ПАК могут применяться антиагреганты. Однако остается неясным, приводит ли дополнительный прием антиагреганта в сочетании с антикоагулянтом у больных с ФП к увеличению эффективности терапии. Несмотря на то что в европейских рекомендациях указывается на обоснованность применения более активной сопутствующей терапии антиагрегантами в течение короткого периода у больных с приемлемо низким риском развития кровотечений, в американских рекомендациях отражено более сдержанное отношение к такой тактике. В настоящее время имеются ограниченные данные для определения тактики сочетанного применения антиагрегантов и ПАК у больных с ФП. Более того, до последнего времени было мало информации о риске такой сочетанной терапии в реальной клинической практике.

Оценить частоту сочетанного приема аспирина и ПАК у больных с ФП, а также связь между применением такой сочетанной терапии и риском развития неблагоприятных клинических исходов.

Многоцентровое проспективное обсервационное исследование, выполненное в США; продолжительность наблюдения 6 мес.

В исследовании анализировали данные о больных, которые были включены в регистр ФП ORBIT-AF (Outcomes Registry for Better Informed Treatment for Atrial Fibrillation). В этот регистр включали больных в возрасте 18 лет или старше с подтвержденной с помощью электрокардиографии ФП. В регистр не включали больных с обратимой причиной ФП (например, заболеваниями щитовидной железы, послеоперационной ФП), а также больных, у которых предполагаемая продолжительность жизни была менее 6 мес. В целом в период с июня 2010 г. по август 2011 г. в регистр были включены 10 126 больных с ФП. В ходе выполнения исследования анализировали только данные о больных, которые принимали ПАК (n=7347). Таких больных разделяли на две группы:

1) группу изолированного приема ПАК (группа ПАК) и группу сочетанного приема ПАК и аспирина (группа ПАК-аспирин).

Для оценки факторов, связанных с сопутствующим приемом аспирина, использовали иерархическую многофакторную логистическую регрессионную модель. Эффекты сочетанной терапии аспирином и ПАК оценивали с помощью основных показателей частоты развития в течение 6 мес таких неблагоприятных исходов, как кровотечение; госпитализация; осложнения, связанные с ишемией, и смерть от любой причины.

Среди больных, включенных в анализ, 35% (n=2543) применяли ПАК в сочетании с аспирином. Доза аспирина составляла 81, 162 и 325 мг/сут у 88,5, 0,5 и 10,7% больных соответственно; 8 больных применяли другую дозу аспирина. Частота приема дабигатрана в группе изолированного приема ПАК и группе приема ПАК в сочетании с аспирином достигала 6,9 и 6% соответственно. В группе ПАК-аспирин по сравнению с группой ПАК больные были несколько моложе, среди них было меньше женщин, но у них было больше сопутствующих заболеваний, включая артериальную гипертонию, гиперлипидемию, сахарный диабет, болезни легких и сердечную недостаточность. Частота развития желудочно-кишечных кровотечений статистически значимо не различалась между группами, достигая 8,2 и 7,1% в группе ПАК и группе ПАК-аспирин соответственно (p=0,1). В группе ПАК-аспирин по сравнению с группой ПАК была более высокая вероятность наличия у больных впервые развившейся или пароксизмальной ФП: впервые развившаяся ФП отмечалась у 4,6 и 3,8% больных соответственно, а пароксизмальная форма ФП — у 47 и 45% больных соответственно, в то время как устойчивая ФП регистрировалась у 30 и 33% больных соответственно (p=0,003 для всех сравнений). Оценка по шкале риска развития инсульта в группе ПАК-аспирин была выше, чем в группе ПАК (оценка по шкале CHADS2 2 балла и более отмечалась у 79 и 72% больных соответственно; p<0,0001), но в отсутствие статистически значимых различий по шкале риска развития кровотечений (оценка по шкале ATRIA 5 баллов и более отмечена у 17% больных каждой группы; p=0,7).

В целом в исследуемой когорте была высокая распространенность заболеваний коронарных, мозговых и периферических артерий: в группе ПАК-аспирин и группе ПАК такие заболевания отмечались у 61 и 37% больных соответственно. Следует, однако, отметить, что ПАК в сочетании с аспирином 39% больных принимали в отсутствие заболеваний, связанных с атеросклерозом. В то же время 37% больных, у которых изолированно применялись ПАК, в анамнезе имели заболевание, связанное с атеросклерозом.

Результаты многофакторного анализа для оценки связи между сочетанным приемом ПАК и аспирина по сравнению с изолированным применением ПАК и наличием определенных характеристик свидетельствовали о сильной положительной связи с ишемической болезнью сердца в анамнезе (стандартизованное ОШ=2,23 при 95% ДИ от 1,82 до 2,73), ранее выполненной «операцией лабиринта» (стандартизованное ОШ=1,56 при 95% ДИ от 1,05 до 2,32), имплантацией любого стента с лекарственным покрытием (стандартизованное ОШ=1,53 при 95% ДИ от 1,17 до 2,01) и ранее перенесенным инсультом или преходящим нарушение мозгового кровообращения (стандартизованное отношение риска 1,45 при 95% ДИ от 1,25 до 1,67).

Через 6 мес применение антитромботических средств оставалось стабильным: в группе начальной терапии ПАК и группе начальной терапии ПАК в сочетании с аспирином продолжали применение таких средств 89 и 81% больных соответственно. В группе ПАК-аспирин по сравнению с группой ПАК частота развития тяжелых кровотечений и госпитализаций, обусловленных кровотечениями, была статистически значимо выше. Внутричерепные кровоизлияния в группе ПАК-аспирин и группе ПАК развились у 10 и 6 больных соответственно (частота таких исходов составляла 0,43 и 0,14% соответственно). Результаты анализа, выполненного с учетом исходных характеристик, свидетельствовали о том, что в группе ПАК-аспирин по сравнению с группой ПАК была более высокая вероятность развития тяжелых кровотечений (отношение риска 1,53 при 95% ДИ от 1,20 до 1,96) и госпитализаций, обусловленных кровотечениями (отношение риска 1,52 при 95% ДИ от 1,17 до 1,97).

Частота развития осложнений, связанных с ишемией, была низкой в обеих группах. В группе ПАК-аспирин и группе ПАК частота развития инфаркта миокарда (ИМ) составляла 0,48 и 0,38% соответственно, частота выполнения реваскуляризации миокарда — 1,35 и 0,66% соответственно, развития инсульта или эмболий другой локализации — 0,65 и 0,42% соответственно, преходящего нарушения мозгового кровообращения — 0,13 и 0,17% соответственно.

У больных с ФП применение ПАК часто сочетается с приемом аспирина даже в отсутствие ССЗ. Сочетанное применение ПАК и аспирина сопровождается статистически значимым увеличением риска развития кровотечения, что указывает на необходимость тщательной оценки возможных преимуществ и риска, связанных с сочетанным приемом ПАК и аспирина, по сравнению с изолированным применением ПАК у больных с ФП.

По-видимому, самым важным результатом анализа данных регистра ORBIT-AF можно считать получение данных о том, что почти у 40% больных, которые применяют сочетанную терапию, отсутствуют показания к приему аспирина, так как у них нет клинических проявлений заболевания, связанного с атеросклерозом.

В настоящее время высказываются сомнения в обоснованности использования аспирина с целью первичной профилактики ввиду наличия данных о том, что риск, связанный с его применением, во многих случаях может превышать возможную пользу [1]. Известно, что применение антиагрегантов увеличивает риск развития тяжелых кровотечений как при изолированном применении, так и при сочетании с антикоагулянтами [1—5]. Следует отметить, что результаты ранее выполненных исследований также указывали на высокую частоту сочетанного применения ПАК и антиагрегантов у больных c ФП, не имеющих клинических проявлений ССЗ [6]. Таким образом, несмотря на явное увеличение риска развития кровотечения при добавлении аспирина к ПАК, а также отсутствие дополнительных преимуществ такого добавления для профилактики инсульта у больных с ФП, сочетанное применение таких средств до сих пор наблюдается достаточно часто [1].

Следует отметить, что изолированное применение антиагрегантов с целью вторичной профилактики у больных с ССЗ в анамнезе приводит к улучшению прогноза в случае приемлемой безопасности их использования [2]. Применение антиагрегантов в таких случаях соответствует клиническим рекомендациям [7]. Однако обоснованность применения антиагрегантов у больных с ФП, которые уже принимают ПАК, представляется не столь очевидной, а также не подтверждается результатами РКИ. При наличии ишемической болезни сердца у больных с ФП повышенный риск развития неблагоприятных исходов, включая риск смерти, по сравнению с таковым у больных ИБС без ФП [8]. Несмотря на это, результаты недавно выполненных РКИ свидетельствуют о низком риске развития ИМ у больных, принимающих ПАК, который составляли от 0,5 до 1,1% [9, 10]. Более того, результаты нескольких исследований, включавших больных без ФП, свидетельствовали об одинаковой или более выраженной эффективности приема ПАК по сравнению с аспирином для вторичной профилактики осложнений, связанных с ишемией, у больных, перенесших ИМ [11—13]. Наконец, предварительные данные, полученные в ходе выполнения единственного РКИ, в котором сравнивали эффекты применения двухкомпонентной терапии ПАК в сочетании с клопидогрелом и трехкомпонентной терапии ПАК в сочетании с аспирином и клопидогрелом у больных, которым выполняли чрескожные вмешательства на коронарных артериях, свидетельствовали о статистически значимом снижении риска развития кровотечений в группе двухкомпонентной терапии [14].

Следует отметить, что данное исследование не лишено некоторых недостатков. В первую очередь, это обсервационный характер исследования, в ходе выполнения которого анализировались проспективно полученные данные национального регистра. Для исследований такого типа характерна возможность систематических ошибок, связанных с особенностями исследовательских центров, отбором больных и сообщениями о развитии неблагоприятных клинических исходов. Более того, группы применения определенной тактики лечения (изолированного приема ПАК и применения ПАК в сочетании с аспирином) формировались без использования рандомизации, а между двумя группами отмечались существенные различия по риску развития неблагоприятных исходов, связанных с ишемией и кровотечением. Результаты регрессионного анализа в таких случаях не позволяют полностью учитывать такие различия, в связи с чем точность результатов сравнения частоты развития неблагоприятных исходов, скорее всего, будет ограничена остаточной систематической ошибкой. Кроме того, низкая частота развития осложнений, связанных с ишемией (инсульта или ИМ), перенесенных как ранее, так и в ходе выполнения исследования, ограничивает возможность выявления существенных различий по частоте развития таких исходов.

Таким образом, в ходе выполнения крупного обсервационного исследования было установлено, что у больных с ФП, которые применяют ПАК, также часто применяется аспирин даже в отсутствие сосудистого заболевания. Более того, больные с ФП и установленным диагнозом ССЗ нередко принимают только ПАК. Выявляется независимая связь между приемом ПАК в сочетании с аспирином и статистически значимым увеличением риска развития кровотечений по сравнению с изолированным приемом ПАК. Оптимальная тактика антитромботической терапии у больных с ФП остается неуточненной. Полученные в ходе выполнение этого, а также других исследований результаты позволяют предположить, что изолированное применение ПАК может приводить к более благоприятным эффектам у больных с ФП по сравнению с сочетанным приемом ПАК и аспирина [15]. Как бы там ни было, очевидна необходимость выполнения проспективных рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения разных режимов антитромботической терапии с целью уточнения оптимальной тактики их использования у больных с ФП. До получения результатов таких исследований врачи должны тщательно сопоставлять возможные преимущества добавления аспирина к ПАК и риск развития осложнений, связанных с сочетанным использованием таких средств у больных с ФП. Кроме того, использование автоматических калькуляторов для оценки риска развития осложнений, связанных с ишемией, и риска развития кровотечений также может быть полезным для решения вопроса об обоснованности дополнительного применения антиагрегантов у больных с ФП, которые принимают ПАК.