АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АК — антагонисты кальция

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II

КР — когнитивные расстройства

КФ — когнитивные функции

МКД — межквартильный диапазон

Известно, что артериальная гипертония (АГ), которая приводит к развитию лакунарных инсультов и повреждению белого вещества головного мозга, становится фактором риска снижения когнитивных функций (КФ), а также сосудистой и нейродегенеративной деменции [1]. В связи с этим вопрос о том, можно ли относить АГ к модифицируемым факторам риска развития деменции и снижения КФ, считается клинически значимым. В связи с предполагаемым увеличением распространенности деменции в мире в течение нескольких десятилетий ответ на этот вопрос представляется особенно актуальным [2]. В ходе выполнения некоторых крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [3, 4] были получены данные о том, что применение антигипертензивной терапии положительно влияет на сохранение КФ, однако результаты других исследований не подтверждали такое влияние [5—8]. Подобные различия результатов этих исследований могли быть отчасти обусловлены применением антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам. Кроме того, большая часть этих исследований не была разработана специально для оценки КФ, а применяемые нейропсихологическое тесты не были достаточно чувствительными для выявления изменений различных аспектов КФ. Предполагается, что применение антигипертензивных препаратов может улучшить только определенные КФ, а не когнитивные способности в целом [9]. Вероятно, это обусловлено специфическими механизмами действия препаратов, относящихся к определенным классам. Эти механизмы действия не связаны с влиянием антигипертензивных препаратов на уровень артериального давления (АД). Наличие таких эффектов предполагалось у блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов кальция (АК) [10]. В ходе выполнения нескольких исследований сравнивали влияние приема нескольких препаратов на КФ, но не было исследований по сравнительной оценке антигипертензивных препаратов, относящихся ко всем классам. Таким образом, было недостаточно данных о сравнительной оценке влияния антигипертензивных препаратов на те КФ, которые в наибольшей степени могут изменяться под влиянием терапии такими средствами.

В ходе выполнения сетевого мета-анализа сравнить влияние приема антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам, на КФ и частоту развития деменции у больных АГ, которые ранее не переносили острое нарушение мозгового кровообращения.

Напомним, что сетевой мета-анализ представляет собой относительно новый статистический метод, который позволяет выполнять как прямые, так и непрямые сравнения, даже в тех случаях, когда прямое сравнение эффективности двух тактик лечения не проводилось [11]. Такой анализ позволяет суммировать результаты РКИ разных тактик лечения, а также предоставлять данные точечной оценки (с указанием 95% ДИ) связи применения таких тактик с определенными клиническими исходами/критериями оценки и оценивать степень несвязности полученных данных (т.е. измерять, в какой степени в целом сетевой мета-анализ позволяет совмещать результаты разных исследований; причем менее высокие значения этого показателя свидетельствуют о более высокой внутренней согласованности модели).

Поиск статей в базах данных MEDLINE (Ovid), Experta Medica (EMBASE) и PASCAL выполнял один исследователь с использованием следующих терминов MeSH: dementia, cognition, executive functions, learning, visual perception, neuropsychology, psychomotor performance, antihypertensive, а также с использованием названий определенных антигипертензивных препаратов и классов антигипертензивных средств.

Для оценки суммарного влияния антигипертензивной терапии на КФ в целом рассчитывали средние различия показателей КФ между исходными данными и результатами тестов, полученных в конце исследования. Для оценки различий по влиянию на КФ между применением антигипертензивных препаратов и плацебо рассчитывали средние различия между изменениями показателей КФ, которые отмечались на фоне активной терапии и при использовании плацебо. Результаты представляли в виде размера эффекта, который рассчитывали для каждого исследования, и взвешивали результаты с учетом их реципрокных отклонений с указаниям 95% ДИ. Использовали модель постоянных эффектов, а в случае гетерогенности результатов исследований (при I²>70%) применяли модель случайных эффектов.

Для анализа влияния применения антигипертензивных препаратов на КФ было отобрано 19 РКИ, включавших в целом 18 515 больных (средний возраст 64±13 лет; продолжительность наблюдения от 1 до 54 мес; медиана продолжительности наблюдения 6 мес при межквартильном диапазоне — МКД 21 мес), в ходе которых оценивалось влияние применения антигипертензивной терапии на КФ. Все РКИ, кроме одного, были двойными слепыми и в 12 РКИ анализ выполнялся исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение.

Применение антигипертензивной терапии без учета того, к какому классу они относились, приводило к статистически значимому улучшению КФ (размер эффекта достигал 0,05 при 95% ДИ от 0,02 до 0,07 при использовании модели постоянных эффектов и 0,28 при 95% ДИ от 0,17 до 0,40 при использовании модели случайных эффектов). Результаты анализа 7 плацебо-контролируемых РКИ также свидетельствовали о небольшом устойчивом положительном влиянии приема антигипертензивных препаратов на КФ в целом (размер эффекта 0,14 при 95% ДИ от 0,14 до 0,15 при использовании модели постоянных эффектов и 0,08 при 95% ДИ от –0,10 до 0,27 при использовании модели случайных эффектов). Такие результаты не изменялись и при выполнении анализа, ограниченного исследованиями, в которых КФ оценивали с помощью методики MMSE — Mini Mental State Evaluation (3 РКИ; взвешенное среднее различие 0,15 при 95% ДИ от 0,15 до 0,15). Однако результаты такого анализа не достигали уровня статистической значимости при использовании модели случайных эффектов (0,18 при 95% ДИ от –0,11 до 0,46). Статистически значимая гетерогенность сохранялась при выполнении анализа с применением стратификации с учетом продолжительности лечения. В целом КФ улучшались при продолжительности антигипертензивной терапии 6 мес или менее (12 РКИ; размер эффекта 0,38 при 95% ДИ от 0,21 до 0,54), но при длительности терапии более 6 мес влияние терапии на КФ оказывалось статистически незначимым (7 РКИ; размер эффекта 0,04 при 95% ДИ от –0,10 до 0,18).

Применение антигипертензивной терапии приводило к улучшению всех КФ, кроме языковых функций: размер эффекта достигал для регуляторных функций (n=25; 0,40 при 95% ДИ от 0,24 до 0,57), кратковременной памяти (n=21; 0,20 при 95% ДИ от 0,03 до 0,38), эпизодической (автобиографической) памяти (n=21; 0,20 при 95% ДИ от 0,01 до 0,39), скорости обработки информации (n=18; 0,29 при 95% ДИ от –0,01 до 0,59), внимания (n=l4; 0,35 при 95% ДИ от 0,07 до 0,62) и для языковых функций (n=8; 0,03 при 95% ДИ от –0,07 до 0,12).

Результаты анализа исследований (n=4), в ходе выполнения которых в каждой группе регистрировали изменение АД, свидетельствовали о том, что в группе активной терапии и группе плацебо среднее снижение систолического АД достигало 20,3±6,5 и 14,7±6,2 мм рт.ст. соответственно (p=0,22), а среднее снижение диастолического АД — 7,3±10 и 3,2±11 мм рт.ст. соответственно (p=0,59). По данным анализа, выполненного с использованием мета-регрессионной модели, не было отмечено статистически значимой связи между выраженностью снижения АД и изменением КФ в целом, а также статистически значимых различий между антигипертензивными препаратами, относящимися к разным классам, по степени снижения АД.

Критериям исследования для включения в анализ частоты развития деменции удовлетворяло 11 исследований: 4 РКИ включали 15 427 больных, средний возраст которых достигал 75,5±6,0 года, и 7 обсервационных исследований включали 816 247 больных, средний возраст которых составлял 71,7±3,3 года. Медиана продолжительности наблюдения в РКИ достигала 2,9 года (при МКД 1,9 года), а в обсервационных исследованиях 3,6 года (при МКД 2,5 года). Результаты анализа, выполненного с помощью воронкообразного графика, не выявляли систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований.

Результаты анализа 11 исследований в целом свидетельствовали о том, что применение антигипертензивной терапии приводило к снижению на 9% частоты развития деменции, обусловленной разными причинами (отношение риска 0,91 при 95% ДИ от 0,89 до 0,94). Использование модели случайных эффектов не изменяло такие результаты (отношение иска 0,84 при 95% ДИ от 0,75 до 0,93). Результаты анализа чувствительности, в ходе которого из анализа исключали группы больных, которые в ходе выполнения исследования US Veteran study принимали ингибиторы АПФ или БРА, были сходными (отношение риска 0,82 при 95% ДИ от 0,73 до 0,92), в том числе при использовании модели случайных эффектов (отношение риска 0,85 при 95% ДИ от 0,76 до 0,96). Суммарные результаты 4 РКИ свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами активной терапии и группами плацебо по частоте развития деменции (I²=17%; ОШ=0,89 при 95% ДИ от 0,74 до 1,07). Не было отмечено и статистически значимых различий между группами антигипертензивной терапии и контроля по частоте развития болезни Альцгеймера (8 исследований; отношение риска 0,87 при 95% ДИ от 0,75 до 1,01) или сосудистой деменции (3 исследования; отношение риска 0,77 при 95% ДИ от 0,52 до 1,14).

Результаты сетевого мета-анализа 17 РКИ, в целом включавших 13 734 больных, в ходе которого сравнивали влияние применения антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам, на КФ в целом, свидетельствовали о преимуществе применения БРА по сравнению с плацебо (стандартизованный размер эффекта 0,60±0,18; p=0,02); но такой эффект не отмечался ни для одного из препаратов, относящихся к другим классам. Данные, полученные при сравнении влияния антигипертензивных препаратов, относящихся ко всем классам, на КФ в целом, свидетельствовали о статистически значимо более высокой эффективности БРА по сравнению с препаратами, относящимися к другим классам, за исключением АК. Размер эффекта для БРА по влиянию на КФ в целом для сравнения с β-блокаторами достигал 0,67±0,18 (p=0,01), с диуретиками — 0,54±0,19 (p=0,04) и ингибиторами АПФ — 0,47±0,17 (p=0,04). Результаты анализа чувствительности были сходными. Влияние антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам, на частоту развития деменции было невозможно оценить ввиду пропущенных данных.

Результаты сетевого мета-анализа свидетельствуют о том, что в целом применение антигипертензивных препаратов приводит к замедлению прогрессирования когнитивных расстройств (КР) и профилактике деменции, а также позволяют предположить, что лекарственные средства, относящиеся к разным классам антигипертензивных препаратов, по-разному влияют на КФ и что прием БРА оказывает наиболее выраженное положительное влияние на КФ.

Данное исследование представляет собой первую попытку систематического сравнения антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам, по влиянию на КФ больных, не имеющих сосудисто-мозгового заболевания при включении в исследование, которое было выполнено с использованием сетевого мета-анализа. Полученные результаты позволяют предположить, что применение антигипертензивных препаратов сопровождается положительным влиянием на КФ в целом, а также на большинство отдельных компонентов таких функций (регуляторные функции, эпизодическая и кратковременная память, внимание и скорость переработки информации). В отдаленные сроки наблюдения прием антигипертензивных препаратов сопровождался снижением риска развития деменции. Результаты выполненного сетевого мета-анализа позволили установить, что применение БРА приводит к более выраженному положительному влиянию на КФ по сравнению с приемом плацебо, β-блокаторов, диуретиков и ингибиторов АПФ (в порядке уменьшения различий между применением БРА и препаратов, относящихся к указанным классам). Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что положительное влияние антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам, может быть обусловлено специфическими механизмами их действия. Однако сами авторы не могут исключить, что исследования по оценке эффективности применения БРА были наиболее современными, потому что в ходе их выполнения могли использоваться более совершенные методологические подходы по сравнению с исследованиями, выполненными ранее.

Полученные в ходе выполнения сетевого мета-анализа данные совпадают с результатами ранее выполненных мета-анализов исследований с оценкой по шкале MMSE, которые также свидетельствовали об умеренном положительном влиянии применения антигипертензивных препаратов на КФ [9, 12]. Тем не менее результаты двух недавно выполненных мета-анализов РКИ не подтвердили такие данные, но следует отметить, что в эти исследования включали больных, которые ранее переносили инсульт или имели сердечно-сосудистое заболевание [13, 14]. В ходе выполнения данного сетевого мета-анализа, как и при подготовке анализа, выполненного Кокрановским сотрудничеством, при объединении результатов исследований по сравнительной оценке эффектов активной терапии и плацебо была отмечена существенная гетерогенность, что, вероятно, обусловлено применением антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам. Но как раз одна из целей выполненного сетевого мета-анализа состояла в оценке такой вероятности и сравнении влияния на КФ применения антигипертензивных средств, относящихся к разным классам.

В ходе выполнения сетевого мета-анализа было установлено, что прием антигипертензивных препаратов сопровождается улучшением всех компонентов КФ, за исключением языковых. Кроме того, в ходе выполнения исследования невозможно было оценить влияние терапии на зрительно-пространственные функции. Полученные результаты позволяют предположить, что нарушение определенных КФ может носить обратимый характер. Улучшение внимания, скорости переработки информации и регуляторных функций может отражать обратимость повреждения мелких артерий, кровоснабжающих глубокие подкорковые отделы белого вещества головного мозга в области внутренних отделов лобных долей, которые характерны для КР сосудистой природы [15]. В обеспечении эпизодической (автобиографической) памяти, которая в первую очередь поражается при болезни Альцгеймера, участвуют структуры головного мозга, расположенные в височной доле [16]. Определенное отсутствие положительного влияния приема антигипертензивных препаратов на языковые функции, которое было отмечено в ходе выполнения данного исследования, может быть объяснено тем, что поражение коры головного мозга не характерно для поражения головного мозга, обусловленного АГ. В ходе выполнения перекрестного исследовании, в которое были включены 98 больных, характеристики которых не удовлетворяли критериям включения в данный сетевой мета-анализ, так как возраст их был моложе 55 лет, свидетельствовали об улучшении оперативной памяти за счет антигипертензивной терапии [17]. Результаты мета-анализа, в котором данные исследования были сгруппированы в зависимости от применяемого нейропсихологического теста, свидетельствовали о гетерогенности влияния снижения АД на КФ: при снижении АД отмечалось улучшение логической памяти, но не скорости обработки информации или способности к обучению [9]. Учитывая разнообразие тестов, применяемых для оценки одних и тех же КФ, в ходе выполнения сетевого мета-анализа авторы объединили эти тесты, и анализ данных выполняли на основании учета влияния терапии на определенные КФ, которые оценивались в соответствии с принятыми подходами к нейропсихологическому исследованию. Такой подход позволил повысить статистическую мощность анализа и сравнить влияние терапии на разные КФ. В то же время авторы анализа не исключают, что включение в анализ данных об изменении определенных КФ может быть менее специфично по сравнению с анализом результатов определенных тестов. Следует также отметить, что применение большинства нейропсихологических тестов имеет ограниченную специфичность и позволяет одновременно оценивать разные КФ. В связи с этим можно считать обоснованным сочетанное использование таких тестов с целью оценки КФ в целом.

Результаты сетевого мета-анализа РКИ по оценке влияния антигипертензивных препаратов на КФ, как и ранее полученные данные [12, 18], не подтвердили статистически значимое влияние приема таких препаратов на частоту развития деменции. В ходе выполнения этих крупных РКИ контакт со многими больными был потерян. Причем больные, у которых КФ были нарушены в наибольшей степени, имели более высокую вероятность прекращения участия в исследовании, что обусловило потерю контакта со многими больными, имеющих деменцию и КР. Более того, у многих больных, которые были рандомизированно распределены в группу контроля, также применялась антигипертензивная терапия (в исследованиях SCOPE, Syst-Eur и SHEP такую терапию в группе контроля применяли 84, 27 и 44% больных соответственно). Такие ограничения могли обусловливать недооценку какой-либо связи между применением антигипертензивной терапии и риском развития деменции [12]. Действительно, в ходе выполнения дополнительного мета-анализа было установлено, что прием антигипертензивных препаратов сопровождается снижением на 9% риска развития деменции, обусловленного любой причиной. Такие данные полностью совпадают в результатами ранее выполненных мета-анализов, которые позволяли предположить, что АГ следует рассматривать как модифицируемый фактор риска развития деменции [7, 14]. Данные о положительном влиянии применения антигипертензивных средств на частоту развития болезни Альцгеймера или сосудистой деменции были более противоречивыми. Это может быть обусловлено недостаточно определенным разграничением случаев этих заболеваний и других проявлений КР, а отчасти отсутствием достаточной статистической мощности и/или различиями в эффективности применения антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам [18].

Снижение АД было сходным при использовании антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам. Следовательно, выявленные различия между препаратами, относящимся к разным классам, по влиянию на КФ были обусловлены не различиями в степени снижения АД на фоне их применения. Следует отметить, что полученные данные о более высокой эффективности приема БРА по сравнению с препаратами, относящимся к другим классам, для сохранения КФ, согласуется с результатами крупных эпидемиологических исследований [19]. Прием антигипертензивных препаратов может предотвращать развитие сосудистой деменции и КР за счет профилактики инсульта [20]. Однако имеются свидетельства того, что применение средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, может иметь преимущества по сравнению с препаратами, относящимися к другим классам, для профилактики ухудшения КФ за счет механизмов, которые связаны не только со снижением на уровень АД [10]. В том числе рассматривают механизмы, обусловленные применением БРА. Так, в экспериментальной модели на мышах использование БРА приводило к уменьшению выраженности патологических изменений нервной системы, которые характерны для болезни Альцгеймера, а также сопровождалось улучшением способности к обучению и результатов выполнения тестов для оценки памяти [21]. Имеются также результаты экспериментальных исследований, которые свидетельствуют о том, что блокада рецепторов ангиотензина II 1-го типа может приводить к усилению действия эндогенного ангиотензина II за счет влияния на рецепторы ангиотензина II 2-го типа, тем самым приводя к улучшению памяти [22]. Кроме того, блокада рецепторов ангиотензина II 1-го типа может привести к увеличению синтеза ангиотензина IV и усилению его связывания с рецепторами ангиотензина 4-го типа, активация которых участвует в процессах запоминания и воспоминания [23].

К ограничениям данного исследования следует отнести недостатки, характерные для любого сетевого мета-анализа, которые связаны с интерпретацией непрямых сравнений, несмотря на внутреннюю обоснованность и сходство исследований, включенных в анализ, что подтверждает обоснованность таких сравнений [24]. Другими ограничениями данного исследования можно считать, во-первых, гетерогенность исследований, которая сохранялась в ходе выполнения анализа в подгруппах, сформированных с учетом продолжительности лечения. Такая гетерогенность может быть обусловлена различиями в методах оценки КФ или применением антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам. Для уточнения причин такой гетерогенности требуются дополнительные исследования. Во-вторых, ограничение может быть связано с оценкой изменений КФ, что может обусловливать влияние на полученные результаты эффекта повторной оценки, несмотря на то что все группы больных, которые сравнивались в ходе данного анализа, могли подвергаться одинаковому влиянию такого фактора. В-третьих, выраженность измеряемого влияния терапии на КФ имеет ограниченное клиническое значение. Однако, несмотря на такое ограниченное значение, подобный подход к оценке КФ продолжает применяться, поскольку несмотря на различия взвешенных средних, он позволяет объединить различные шкалы для оценки КФ и, таким образом, исключить систематическую ошибку. Наконец, в-четвертых, ограничение связано с тем, что применение антигипертензивной терапии в течение 6 мес или более (от 12 до 60 мес) не приводило к статистически значимому положительному влиянию на КФ. Это может быть обусловлено либо истинным отсутствием эффекта, либо недостаточной статистической мощностью анализа. Бо`льшая часть исследований, включенных в мета-анализ, представляла собой крупные исследования, включавшие группу активной терапии и группу контроля, особенности вмешательства в которой сами могли влиять на полученные результаты, что обсуждалось ранее. В ходе выполнения таких длительных РКИ размер эффекта также может быть менее выраженным, возможно, в связи с дополнительным снижением КФ с увеличением возраста больных, и для получения статистически значимых различий может потребоваться включение в мета-анализ большего числа исследований. В связи с этим, поскольку для оценки частоты развития деменции требуется выполнение длительных исследований, в которых продолжительность наблюдения превышает 1 год, в анализ частоты развития деменции были включены все проспективные исследования независимо от их типа, несмотря на то что это снижало доказательную силу результатов оценки частоты развития деменции.

Как бы там ни было, результаты выполненного мета-анализа подтверждают гипотезу о том, что применение антигипертензивных препаратов сопровождается положительным влиянием на КФ и служит профилактикой деменции, а также позволяют предположить, что выраженность таких положительных эффектов может различаться у препаратов, относящихся к разным классам, а применение БРА наиболее эффективно. Однако требуется подтверждение данных о более высокой эффективности применения БРА для снижения частоты развития деменции в ходе выполнения дополнительных длительных исследований. До получения результатов таких исследований данные, полученные в ходе выполнения сетевого мета-анализа, предоставляют полезную информацию о сравнительной эффективности широко применяемых антигипертензивных препаратов для профилактики прогрессирования КР.