АВК — антагонисты витамина К

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ИПН — ингибиторы протонного насоса

МНО — международное нормализованное отношение

НМГ — низкомолекулярный гепарин

НПАК — новые пероральные антикоагулянты

НФГ — нефракционированный гепарин

ПВ — протромбиновое время

ПИТ — прямые ингибиторы тромбина

Р-ГП — Р-гликопротеин

рТВ — тромбиновое время в разведенной плазме

ФП — фибрилляция предсердий

ХБП — хронические болезни почек

1. Рекомендуемые схемы начала и продолжения терапии новыми пероральными антикоагулянтами

1.1. Начало терапии

До назначения новых пероральных антикогаулянтов (НПАК) больному с фибрилляцией предсердий (ФП) следует убедиться в наличии у него показаний к применению антикоагулянтов, а также приемлемости использования новых препаратов. Таким образом, сопоставление риска и пользы от применения антикоагулянта, а также выбор антикоагулянта основывается на принятых показаниях, которые устанавливаются регуляторными органами, профессиональными обществами и местными формулярными комитетами с учетом предпочтений больного, которые выясняют в ходе обсуждения с ним возможности применения разных подходов к терапии [1]. Общие показания к применению антикоагулянтов полностью объяснены в рекомендациях соответствующих профессиональных организаций, а специфические показания к приему НПАК приводятся в обобщенных документах о характеристиках конкретных препаратов и местных соглашениях и правилах. В табл. 1

Больным, принимающим антагонисты витамина К (АВК), обычно рекомендуют не скрывать факт приема антикоагулянтов, для того чтобы отношение к ним медицинских работников было более острожным. Не менее важно, чтобы и больные, принимающие НПАК, имели представление об особенностях такой терапии. Каждый производитель НПАК предоставляет соответствующие информационные карты, но предполагается обоснованным заполнение карт, имеющих единую форму, которые больной должен иметь при себе. Принципиальным считается при каждом посещении врача информирование больного о важности ежедневного приема НПАК, а также о нецелесообразности прекращения приема препарата, поскольку это может привести к быстрой потере профилактического действия антикоагулянтов. Точно так же следует напоминать больному, что пропуск или отсрочка приема препарата во время путешествий может быть опасной. Это следует подробно объяснить больному, который должен быть предупрежден о важности строгого соблюдения предписанного режима приема НПАК.

1.2. Организация наблюдения за больным

План наблюдения за больным с ФП, который применяет антикоагулянтную терапию, должен быть тщательно разработан и обсужден с различными специалистами, принимающими участие в лечении больного. Всем антикоагулянтам присущи лекарственные взаимодействия, которые могут обусловить развитие тяжелого кровотечения. Большая настороженность при назначении НПАК требуется также в связи с тем, что в целом больные, у которых применяются эти препараты, относятся к уязвимой группе, а НПАК должны считаться препаратами, применение которых может вызвать развитие тяжелых осложнений. Больные должны периодически (предпочтительно каждые 3 мес) посещать врача для оценки применяемой терапии. Такая оценка может проводиться врачом общей практики, у которого имеется опыт в наблюдении за такими больными, и/или соответствующими специалистами. Для реализации такого наблюдения может быть полезной организация клиник по лечению больных с ФП, работа которых координируется медицинскими сестрами [2, 3].

В ходе периодической оценки терапии НПАК следует систематически регистрировать следующие факторы:

1) степень соблюдения предписанной терапии (идеально путем проверки числа назначенных таблеток в блистере или флаконах в дополнение к принятому опросу); 2) любой эпизод, который может свидетельствовать о развитии тромбоэмболии в сосуды головного мозга, большого или малого круга кровообращения; 3) любые побочные эффекты, особенно такие как 4) кровотечения (скрытое кровотечение может быть диагностировано по снижению концентрации гемоглобина в крови — см. далее); 5) применение сопутствующих лекарственных препаратов, как назначаемых врачом, так и отпускаемых без рецепта, а также 6) взятие крови для оценки уровня гемоглобина, биохимических показателей функции почек (и печени).

В табл. 2

Развитие слабовыраженных кровотечений становится особенно важной проблемой у больных, применяющих любой антикоагулянт. Применение стандартных подходов позволяет эффективно лечить такое кровотечение, но развитие таких кровотечений не обусловливает готовность к прекращению приема антикоагулянтов или изменению их доз. Развитие слабовыраженных кровотечений не обязательно становится прогностическим фактором развития тяжелых кровотечений. В большинстве случаев слабовыраженные кровотечения бывают кратковременными и обычно определяются как «создающие неудобство». Очевидно, что при частом развитии таких кровотечений качество жизни больного может ухудшаться и может потребоваться пересмотр дозы препарата. Однако это следует делать очень тщательно, для того чтобы не лишить больного очень важного для него эффекта терапии, направленной на профилактику тромботических осложнений.

2. Как оценивать противосвертывающее действие новых пероральных антикоагулянтов?

При применении НПАК не требуется наблюдение за свертываемостью крови в качестве стандартной тактики: ни дозы препаратов, ни интервал между их приемом не должны изменяться в зависимости от изменения лабораторных показателей свертываемости крови при использовании таких средств по зарегистрированным в настоящее время показаниям. Однако количественная оценка концентрации препарата в крови и степени его противосвертывающего действия может потребоваться в неотложных ситуациях, например при развитии тяжелого кровотечения или тромботических осложнений, в случае необходимости выполнения экстренного хирургического вмешательства или в особых клинических ситуациях, в частности у больных, госпитализированных с почечной или печеночной недостаточностью, а также в случае возможных лекарственных взаимодействий или предполагаемой передозировки препарата.

При интерпретации результатов анализа свертывания крови у больных, принимающих НПАК, в отличие от наблюдения за свертываемостью крови у больных, принимающих АВК, прежде всего необходимо точно знать продолжительность периода между последним приемом дабигатрана и взятием крови на анализ. Максимальное влияние приема НПАК на показатели свертывания будет отмечаться в период максимальной концентрации препаратов в крови, которая достигается примерно в течение 3 ч после приема любого НПАК. Показатели свертывания крови, оцениваемые в образце крови, взятой через 3 ч после приема НПАК (т.е. в момент их максимального уровня в крови), будут свидетельствовать о более выраженном влиянии приема препаратов на результаты тестов свертывания крови по сравнению с результатами анализов, выполненных в период минимальной концентрации препарата в крови, т.е. через 12—24 ч после приема такой же дозы. Даже в случае взятия крови через 6 ч после приема НПАК результаты теста будут отличаться. Более того, в зависимости от клинических характеристик больного следует рассчитать время полувыведения препарата: в случае применения дабигатрана такой показатель будет зависеть от функции почек (см. раздел 8). Следовательно, при выполнении биологического мониторинга необходимо тщательно регистрировать продолжительность периода между последним приемом препарата и взятием крови для анализа.

Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) позволяет качественно оценить концентрацию в крови дабигатрана, а оценка протромбинового времени (ПВ) — наличие в крови ривароксабана (а возможно, и других ингибиторов фактора Ха), но такие тесты не обладают достаточной чувствительностью для количественной оценки эффектов приема НПАК. Количественные тесты для прямых ингибиторов тромбина (ПИТ) и ингибиторов фактора Ха имеются, но они могут быть (по крайней мере пока) недоступны в качестве стандартных анализов в большинстве стационаров. У больных, применяющих НПАК, не должны применяться экспресс-методы оценки международного нормализованного отношения (МНО) [4]. Подходы к интерпретации всех тестов свертывающей системы крови для различных НПАК в обобщенном виде представлены в табл. 3

2.1. Прямой ингибитор тромбина (дабигатран)

В случае использования дабигатрана результаты АЧТВ позволяют качественно оценить уровень препарата в крови и его активность. Имеется нелинейная связь между приемом дабигатрана и значениями АЧТВ [5]. Тем не менее следует отметить существенную вариабельность разных реактивов для определения АЧТВ. У больных, длительно принимающих дабигатран по 150 мг 2 раза в сутки, медиана максимального значения АЧТВ примерно в 2 раза превышала таковую в контрольной группе. Через 12 ч после приема последней дозы дабигатрана медиана АЧТВ была в 1,5 раза выше по сравнению с контролем при увеличении АЧТВ более чем в 2 раза менее чем у 10% больных. Следовательно, увеличение АЧТВ более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы в период минимальной концентрации дабигатрана в крови (т.е. через 12—24 ч после приема препарата) может сопровождаться увеличением риска развития кровотечения, а это указывает на необходимость осторожного применения препарата у больных с таким увеличением АЧТВ, особенно при наличии факторов риска развития кровотечения [5].

Прием дабигатрана, при котором достигаются клинически значимые концентрации препарата в крови, оказывает небольшое влияние на ПВ и МНО, что обусловливает практически абсолютно горизонтальное расположение кривой, отражающей связь между применением дабигатрана и данными показателями. Следовательно, определение МНО неприемлемо для количественной оценки антикоагулянтной активности дабигатрана [5].

Использование реактивов для измерения экаринового времени свертывания позволяет непосредственно измерять активность ПИТ, но доступность такого реактива может быть ограничена. При приеме дабигатрана 2 раза в сутки увеличение экаринового времени свертывания в 3 раза и более в период минимальной концентрации дабигатрана в крови сопровождается более высоким риском развития кровотечений [6].

Результаты анализа тромбинового времени в разведенной плазме (рТВ) позволяют точнее оценивать свертываемость крови. Однако результаты оценки тромбинового времени зависят от используемого коагулометра и характеристик применяемого тромбина. Был разработан метод измерения рТВ с использованием приемлемых калибраторов для оценки свертывания крови у больных, принимающих дабигатран (Hemoclot). Имеется линейная зависимость между концентрацией дабигатрана в крови и значениями рТВ. Даже при низкой концентрации дабигатрана в крови отмечается удлинение рТВ. Нормальные значения рТВ указывают на отсутствие клинически значимого противосвертывающего действия дабигатрана. Если при применении дабигатрана 2 раза в сутки рТВ, измеренное с помощью метода Hemoclot в период минимальной концентрации препарата в крови (через 12 ч после приема очередной дозы и более), соответствует концентрации дабигатрана в крови более 200 нг/мл (т.е. при рТВ более 65 с), то констатируют, что у больного повышен риск развития кровотечения [7]. Следует отметить, что не установлена точка разделения для рТВ, ниже которой выполнение планового или экстренного хирургического вмешательства может считаться безопасным и, следовательно, использование рТВ не может быть рекомендовано с целью оценки безопасности таких вмешательств в момент определения этого показателя (см. также разделы 11 и 12).

2.2. Ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан)

Применение различных ингибиторов фактора Xa в разной степени влияет на ПВ и АЧТВ. Использование АЧТВ не может считаться приемлемым для сколько-нибудь надежной оценки подавления фактора Xa в связи с небольшим удлинением такого показателя, а также вариабельностью характеристик реактивов и парадоксальной ответной реакцией при низких концентрациях препарата в крови.

Для ингибиторов фактора Ха получены данные о зависимом от концентрации удлинении ПВ. Тем не менее влияние приема ингибиторов фактора Ха зависит как от используемых реактивов, так и от особенностей применяемого ингибитора фактора Ха. Для ривароксабана результаты оценки ПВ могут предоставлять определенную количественную информацию, даже несмотря на то что чувствительность разных реагентов может существенно различаться. При использовании реактивов Neoplastin Plus или Neoplastin в качестве реактива тромбопластина ПВ изменяется в зависимости от применяемой дозы ривароксабана с высокой степенью корреляции с концентрацией препарата в крови [8]. Причем, чувствительность реактива Neoplastin Plus превышает таковую Neoplastin. Следует отметить возможность создания калибраторов и выведение калибровочных кривых, которые специфичны для определенных реактивов. Такие данные в настоящее время отсутствуют для эдоксабана и апиксабана. Необходимо подчеркнуть, что измерение МНО (и особенно определение МНО с помощью экспресс-метода) абсолютно непригодно для надежной оценки подавления активности фактора Ха.

С помощью надежных калибраторов разработаны хромогенные реактивы для определения активности антифактора Ха , которые используются для оценки концентрации ингибиторов фактора Ха. Такие реактивы имеются в продаже. С помощью такого метода могут быть определены высокие и низкие концентрации в крови при приемлемых различиях в точности анализа, выполненного в разных лабораториях. Следует, однако, отметить отсутствие данных о связи между показателями свертывания крови или уровнем препарата в крови в момент достижения его минимальной или максимальной концентрации и риском развития кровотечения или тромбоэмболий.

2.3 Влияние приема новых пероральных антикоагулянтов на результаты оценки показателей свертывания крови

Прием НПАК влияет не только на результаты стандартных тестов, применяемых для оценки свертывающей системы крови, но и тестов, используемых для оценки тромбофилии или измерения факторов свертывания. Патологические результаты тестов для оценки свертывающей системы крови следует интерпретировать с осторожностью, если неизвестна продолжительность периода между приемом НПАК и забором крови. Следовательно, брать кровь для оценки показателей свертывания крови необходимо не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы НПАК. Причем для оценки концентрации волчаночного антикоагулянта продолжительность периода между приемом НПАК и взятием крови может быть еще больше (48 ч или более).

3. Лекарственные взаимодействия и фармакокинетика новых пероральных антикоагулянтов

При использовании АВК требуется тщательный учет многочисленных взаимодействий с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами. Несмотря на предположение о меньшем числе лекарственных взаимодействий при использовании НПАК, при назначении таких препаратов врачам следует учитывать фармакокинетические эффекты сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. В этом разделе будут представлены простые подходы к тактике ведения больного в таких ситуациях. В то же время следует отметить, что у каждого больного может требоваться учет индивидуальных факторов, особенно в случае сочетания взаимодействующих факторов. Более того, основные знания о таких взаимодействиях (влияние их на концентрацию препарата в крови и/или клинические эффекты приема НПАК) расширяются, так что появление новой информации может изменить существующие рекомендации. Проверка наличия новой информации возможна на сайте, размещенном по адресу www. NOACforAF.eu.

Данные об абсорбции, метаболизме и элиминации различных НПАК представлены в табл. 4.

Имеются достаточно веские основания для уменьшения дозы НПАК у больных с высоким риском развития кровотечения и/или в случаях предполагаемого увеличения концентрации препарата в крови [1, 13, 14] . По мнению экспертов, целесообразно выделять 3 зоны опасности лекарственных взаимодействий или других клинических факторов, которые могут влиять на концентрацию НПАК или эффекты их применения: 1) «красная зона» — взаимодействия, которые обусловливают запрещение сочетанного приема НПАК и определенных препаратов (т.е. противопоказанные или нерекомендуемые сочетания); 2) «оранжевая зона» — взаимодействия, которые обусловливают изменение дозы НПАК, поскольку такие взаимодействия могут привести к изменению концентрации НПАК в крови или развитию клинически значимого нежелательного эффекта; 3) «желтая зона» — взаимодействия, при которых не требуется изменение дозы препарата, за исключением тех случаев, когда одновременно присутствуют два взаимодействия такого уровня или более. При наличии 2 взаимодействий «желтого» уровня или более требуется оценка эксперта, который может принять решение о прекращении приема препарата (перевод в «красную зону») или изменении его дозы (перевод в «оранжевую зону»). К сожалению, для многих возможных взаимодействий лекарственных средств, применяемых при лечении больных с ФП, информация в настоящее время отсутствует. В таких случаях считается целесообразным воздерживаться от использования НПАК до получения дополнительных данных.

3.1. Взаимодействие с пищевыми продуктами и антацидами

Прием дабигатрана вместе с пищей не влияет на его абсорбцию, так что дабигатран можно принимать независимо от еды. Поскольку прием пищи влияет на абсорбцию и биодоступность риварокабана (площадь под кривой концентрации препарата в крови увеличивается на 39%), официально рекомендует принимать ривароксабан во время еды (что обусловливает практически полную абсорбцию и очень высокую биодоступность, достигающую почти 100%). Значимые взаимодействия с пищей не установлены для эдоксабана [15] и апиксабана, которые можно принимать как с едой, так и вне связи с приемом пищи. Абсорбция дабигатрана в желудочно-кишечном тракте зависит от определенной кислотности, которая обеспечивается технологией изготовления препарата. Сочетанное применение ИПН и блокатора H2-гистаминовых рецепторов приводит к небольшому уменьшению биодоступности дабигатрана в отсутствие влияния на клиническую эффективность [12, 16]. Следовательно, применение антацидов не относят к противопоказаниям к приему дабигатрана.

3.2. Сочетанное применение с препаратами, которые уменьшают частоту сокращений желудочков или позволяющих сохранить синусовый ритм

Препараты, уменьшающие частоту сокращения желудочков, и антиаритмические средства взаимодействуют с Р-ГП, следовательно, должны с осторожностью применяться в сочетании с НПАК. Влияние верапамила на Р-ГП зависит от формы препарата: при продолжительности периода между приемом верапамила с немедленным высвобождением действующего вещества в течение 2 ч и дабигатрана (в основном, если верапамил принимается до приема дабигатрана) концентрация дабигатрана в крови может повышаться на 180%. Если продолжительность такого периода увеличивается до 2 ч или более, то взаимодействие между ними не развивается (но при этом в клинической практике трудно гарантировать безопасность такого сочетанного применения препаратов). При использовании верапамила с медленным высвобождением действующего вещества возможно увеличение концентрации дабигатрана в крови на 60%. Результаты анализа данных об участниках исследования RE-LY свидетельствовали об увеличении на 23% концентрации дабигатрана в крови при применении любых форм верапамила в целом [17]. Сходные взаимодействия отмечены и для эдоксабана [18]. Следовательно, в случае использования обоих НПАК рекомендуется снижать дозу при сочетанном применения с верапамилом («оранжевая зона»). Дилтиазем в меньшей степени подавляет активность Р-ГП, что обусловливает отсутствие клинически значимых взаимодействий, несмотря на увеличение концентрации апиксабана в крови на 40% при сочетанном применении с дилтиаземом («желтая зона») [17]. Прием дронедарона оказывает сильное влияние на уровень дабигатрана в крови, что стало основанием считать противопоказанным сочетанный прием дабигатрана и дронедарона. Таких данных пока нет для ингибиторов фактора Ха, но, по мнению экспертов, следует соблюдать осторожность и при сочетанном применении дронедарона и ингибиторов фактора Ха. Несмотря на то что применение амиодарона приводит к небольшому увеличению концентрации дабигатрана в крови, дозу дабигатрана не следует уменьшать в тех случаях, когда взаимодействие с амиодароном становится единственным лекарственным взаимодействием, но при этом необходимо учитывать другие факторы (для возможного рассмотрения тактики, соответствующей «желтой зоне»).

3.3. Другие препараты

Поскольку некоторые препараты одновременно относятся как к ингибиторам CYP3A4, так и Р-ГП, их применение может влиять на концентрацию НПАК даже если само по себе их влияние на Р-ГП и CYP3A4 минимально. В целом, несмотря на то что НПАК относят к субстратам ферментов CYP или Р-ГП/белка устойчивости к раку молочной железы, применение НПАК не приводит к подавлению их. Следовательно, НПАК можно применять в сочетании с субстратами CYP3A4 (например, мидазоламом), Р-ГП (например, дигоксином) или субстратами как CYP3A4, так и Р-ГП (например, аторвастатином), не опасаясь изменения концентрации указанных препаратов.

3.4. Фармакодинамические взаимодействия

Помимо фармакокинетических взаимодействий, очевидно, что применение НПАК и других антикоагулянтов, ингибиторов тромбоцитов (аспирин, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор и др.), а также нестероидных противовоспалительных средств приводит к увеличению риска развития кровотечений. Имеются данные о том, что риск развития кровотечений, связанный с сочетанным приемом НПАК и антиагрегантов, увеличивается не менее чем на 60% (сходно с увеличением такого риска при сочетанном применении антиагрегантов с АВК) [19—21] . Учитывая такую связь, необходимо тщательно оценивать соотношение между возможными преимуществами сочетанного применения таких средств и риском развития кровотечений в каждой конкретной клинической ситуации. При необходимости применения НПАК в сочетании с двухкомпонентной антиагрегантной терапией требуются активные меры для уменьшения продолжительности периода трехкомпонентной антитромботической терапии.

4. Перевод больного с одного режима антикоагулянтной терапии на другой

Необходимо обеспечить продолжение антикоагулянтной терапии при максимальном снижении риска развития кровотечений в случае перевода больного с применения одного антикоагулянта на другой. Для этого следует учитывать фармакокинетические и фармакодинамичекие характеристики разных антикоагулянтов, а также значение таких характеристик у каждого конкретного больного.

4.1. Перевод больного с приема антагонистов витамина К на новый пероральный антикоагулянт

Прием НПАК может быть начат сразу, если МНО менее 2,0. Если МНО находится в диапазоне 2,0—2,5, прием НПАК может быть начат сразу или (предпочтительнее) на следующий день. В случаях, когда МНО превышает 2,5, для определения продолжительности периода, через который МНО уменьшиться до такого порогового уровня, следует учитывать как измеренное МНО, так и период полувыведения определенного АВК: такой период для аценокумарола достигает 8—14 ч, для варфарина 36—42 ч, для фенпрокумона 6 дней (от 120 до 200 ч). В момент, соответствующий периоду полувыведения таких антикоагулянтов, необходимо повторное измерение МНО.

4.2. Перевод больного с применения парентеральных антикоагулянтов на прием новых пероральных антикоагулянтов

Внутривенное введение нефракционированного гепарина (НФГ): прием НПАК может быть начат сразу после прекращения внутривенного введения НФГ (через 2 ч после завершения периода полувыведения гепарина). У больных с ХБП следует соблюдать осторожность, если имеется вероятность увеличения продолжительности периода элиминации гепарина.

Низкомолекулярный гепарин (НМГ): прием НПАК может быть начат в момент предполагаемого введения следующей дозы НМГ.

4.3. Перевод с приема нового перорального антикоагулянта на прием антагониста витамина К

В связи с замедленным началом действия АВК может потребоваться 5—10 дней для достижения терапевтического диапазона МНО при выраженной индивидуальной вариабельности такого периода. Следовательно, НПАК и АВК следует применять одновременно до тех пор, пока МНО не будет находиться в желаемом диапазоне, т.е. сходно с ситуацией, когда введение НМГ продолжается после начала приема АВК. Не рекомендуется использование насыщающей дозы аценокумарола и варфарина, но использование такой дозы считается обоснованным при применении фенпрокумона.

Поскольку прием НПАК может оказывать дополнительное влияние на МНО (особенно ингибиторов фактора Ха), влияя на результаты измерения МНО в период одновременного приема препаратов, необходимо отметить следующее: 1) в период сочетанного приема препаратов измерять МНО следует непосредственно перед приемом очередной дозы НПАК; 2) необходимо повторно оценивать МНО через 24 ч после приема последней дозы НПАК (т.е. уже на фоне изолированного приема АВК) для того, чтобы убедиться в том, насколько антикоагулянтный эффект соответствует требуемому. Кроме того, рекомендуется тщательное наблюдения за уровнем МНО в течение первого месяца терапии АВК до тех пор, пока не будут достигнуты стабильные показатели МНО (т.е. результаты 3 последовательных измерений МНО должны находиться в диапазоне от 2,0 до 3,0).

4.4. Перевод больного с приема новых пероральных антикоагулянтов на применение парентеральных антикоагулянтов

Введение парентеральных антикоагулянтов (НФГ, НМГ) может начинаться в момент, соответствующий предполагаемому приему следующей дозы НПАК.

4.5. Перевод больного с приема одного нового перорального антикоагулянта на другой

Прием другого НПАК может быть начат в момент предполагаемого приема очередной дозы применяемого НПАК, за исключением случаев, когда предполагается достижение более высокой концентрации ранее принимаемого препарата в крови (например, у больных с нарушенной функцией почек). В таких случаях может потребоваться увеличение продолжительности периода между приемом последней дозы одного и началом приема другого НПАК.

4.6. Перевод больного с приема аспирина или клопидогрела на прием нового перорального антикоагулянта

Прием НПАК может начинаться сразу после прекращения приема аспирина или клопидогрела, за исключением тех случаев, когда считается необходимым сочетанный прием таких препаратов, несмотря на увеличение риска развития кровотечений (см. также раздел 13).

5. Обеспечение соблюдения режима приема новых пероральных антикоагулянтов

Прием НПАК характеризуется высокой степенью предсказуемости противосвертывающего действия. На фоне терапии не требуется наблюдение за антикоагулянтным действием препаратов, за исключением особых клинических ситуаций (например, в случае развития сопутствующих заболеваний). Следует, однако, отметить, что противосвертывающее действие НПАК быстро уменьшается через 12—24 ч после приема очередной дозы препарата. Следовательно, принципиальным должно быть строгое соблюдение предписанного режима терапии. Даже в тех случаях, когда имеются приемлемые тесты для оценки концентрации НПАК в крови, их не следует рассматривать в качестве методов наблюдения за степенью соблюдения предписанного режима терапии, поскольку интерпретация результатов таких тестов во многом зависит от продолжительности периода между приемом последней дозы препарата и взятием крови для анализа. И кроме того, результаты такого анализа не позволяют оценить степень соблюдения предписанного режима терапии НПАК в период, предшествующий приему последней дозы препарата. Врач должен разработать план мер, направленных на обеспечение оптимальной степени соблюдения предписанного режима терапии, которая в реальной клинической практике для большинства лекарственных препаратов составляет 80% и менее. В настоящее время отсутствуют полученные с помощью научных методов данные о фактической степени соблюдения предписанного режима терапии НПАК в условиях, отличных от клинических исследований, а также данные о наиболее эффективных подходах к оптимизации такого режима. Однако, как бы там ни было, необходимо прилагать все усилия с целью оптимизации соблюдения предписанного режима терапии.

Существуют следующие практические подходы к повышению степени соблюдения больными предписанного режима терапии.

1. Прием препарата 1 раз в сутки по сравнению с приемом 2 раза в сутки сопровождался более высокой степенью соблюдения предписанного режима терапии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [22] и больных с ФП (для средств, применявшихся для лечения сахарного диабета и артериальной гипертонии) [23]. Можно предполагать, что для НПАК прием препарата 1 раз в сутки также будет сопровождаться наибольшей степенью соблюдения предписанного режима терапии, но неизвестно, будет ли определенный режим терапии иметь преимущества для обеспечения эффективности профилактики тромбоэмболических осложнений и безопасности, которые отмечались в ходе выполнения клинических исследований.

2. К наиболее важным подходам следует отнести обучение больного, в ходе которого следует убедить его в необходимости строгого соблюдения предписанного режима терапии. Для достижения такой цели следует одновременно применять несколько подходов: предоставление информационных листков и инструкций в начале терапии; разработка карт для больных, принимающих антикоагулянты; проведение групповых занятий; повторное обучение при каждой повторной выписке рецепта на препарат. В настоящее время существуют недостаток в новых методах повышения степени соблюдения предписанного режима приема НПАК, а также потребность в разработке таких методов.

3. Родственники больных должны вовлекаться в их обучение, чтобы они также понимали важность соблюдения предписанного режима терапии и могли помогать в обеспечении высокой степени соблюдения такого режима.

4. Несмотря на отсутствие необходимости в наблюдении за уровнем МНО, требуется предварительная разработка схемы наблюдения за больным врачом общей практики, кардиологом и электрофизиологом; причем следует обсуждать ответственность каждого из специалистов за обеспечение соблюдения предписанного режима терапии. Имеется большая заинтересованность в создании центров по лечению больных с ФП, работа которых будет координироваться медицинскими сестрами. При наблюдении больных в таких центрах обеспечивается возможность обращать особое внимание на вопросы соблюдения предписанного режима терапии [2].

5. Многие технические подходы, направленные на увеличение степени соблюдения предписанного режима терапии, в настоящее время изучаются: использование блистера определенной формы; создание упаковок для лекарственных препаратов (обычных или с электронным подтверждением извлечения таблеток); применение специальных программных приложений к смартфону и/или рассылка СМС-сообщений с напоминаем ?