АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ЗСН — застойная сердечная недостаточность

ЛЖ — левый желудочек

СН — сердечная недостаточность

СР — синусовый ритм

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

СЧСЖ — снижение частоты сокращения желудочков

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ФП — фибрилляция предсердий

NYHA — New York Heart Association

В настоящее время фибрилляция предсердий (ФП) относится к наиболее распространенной в общей популяции аритмии. Помимо профилактики тромбоэмболических осложнений цель лечения больных с ФП заключается в следующем: 1) сохранение синусового ритма — СР (при этом часто применяют антиаритмические средства) или 2) снижение частоты сокращения желудочков (СЧСЖ) на фоне сохраняющейся ФП (при такой тактике часто применяют антагонисты кальция, β-блокаторы и дигоксин). Результаты многих исследований свидетельствовали о том, что наличие ФП по сравнению с ее отсутствием сопровождается повышенным риском развития осложнений и смерти [1—3]. Многие врачи на основании таких данных считали, что сохранение СР должно быть основной целью лечения больных с ФП. Однако точка зрения изменилась благодаря результатам исследования AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management) [4], в ходе которого не удалось подтвердить гипотезу о том, что тактика лечения больных с пароксизмальной формой ФП, которая основана на сохранении СР, приводит к повышению выживаемости по сравнению с тактикой, основанной на сохранении ФП и СЧСЖ. Отсутствие преимуществ антиаритмической терапии связывали с ее токсическими эффектами, а также с недостаточно высокой эффективностью для сохранения СР. Учитывая результаты этого исследования, многие врачи в настоящее время стараются придерживаться тактики СЧСЖ, особенно у больных без клинических проявлений ФП. Такая тактика проще и при ней требуется меньше финансовых затрат, а использование препаратов, снижающих частоту сокращения желудочков, сопровождается меньшим числом побочных эффектов.

Для СЧСЖ у больных с ФП во всех странах мира в течение многих десятилетий дигоксин широко применяется. Кроме того, дигоксин в течение нескольких веков используют для лечения сердечной недостаточности (СН), но обоснованность его применения по такому показанию остается неоднозначной [5] в связи с узким терапевтическим индексом и возможным увеличением риска развития угрожающих жизни желудочковых тахиаритмий и тяжелых брадиаритмий [6, 7]. Особенно обращают внимание данные о связи между повышенной концентрацией дигоксина в крови и увеличением смертности у больных с разными характеристиками [7, 8]. Тем не менее результаты нескольких проспективных РКИ свидетельствовали о клинических преимуществах применения дигоксина у больных с СН в отсутствие ФП. Результаты наиболее крупного такого исследования (DIG study) свидетельствовали о том, что прием дигоксина не влиял на смертность больных, но приводил к снижению частоты развития осложнений, причем только в случае тщательного наблюдения за концентрацией дигоксина в крови [5, 9, 10]. Напротив, результаты крупных обсервационных исследований позволяют предположить, что прием дигоксина становится важным прогностическим фактором смерти от любой причины и смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [11—15]. Однако оставалось неясным, обусловлена ли такая связь возможным влиянием неучтенных вмешивающихся факторов или действительно токсическим действием препарата [11].

В ходе выполнения анализа данных об участниках исследования AFFIRM, в котором учитывалось возможное влияние сопутствующих заболеваний на смертность, проверить гипотезу о том, что прием дигоксина можно относить к прогностическим факторам смерти от любой причины, от осложнений ССЗ и от аритмий у всех больных с ФП в целом, а также в подгруппе больных с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) и/или фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40% и подгруппе больных, не имеющих СН или снижения систолической функции ЛЖ. Кроме того, выполняли анализ для оценки возможного взаимодействия исследуемой связи с полом больных.

Вторичный анализ данных об участниках РКИ.

Структура исследования AFFIRM, а также исходные характеристики больных, включенных в это исследование, и его результаты были подробно представлены ранее [4]. Вкратце напомним, что в исследование были включены 4060 больных с ФП, у которых предполагался высокий риск развития инсульта. Такие больные распределялись в группу тактики лечения, основанной на СЧСЖ, и группу тактики лечения, основанной на сохранении СР. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,5 года. После рандомизации больные посещали исследовательский центр через 2 и 4 мес, а затем каждые 4 мес при максимальной продолжительности наблюдения 6 лет.

Исходные характеристики больных, которые принимали дигоксин в течение 6 мес до рандомизации, и больных, которые не применяли дигоксин в течение этого периода, сравнивали с помощью точного критерия Фишера. Смерть от осложнений ССЗ определяли как смерть, обусловленную инсультом, эмболией легочной артерии, осложнениями заболевания аорты, аритмиями, СН, а также как смерть, связанную с выполнением кардиохирургических операций и/или иных вмешательств на сердце. Все другие причины смерти считали не связанными с ССЗ. Документы, подтверждающие такие исходы, как смерть или развитие несмертельных осложнений, рассматривались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения. После подтверждения пропорциональности допущений для оценки влияния приема дигоксина как зависимой от времени ковариаты на общую смертность, смертность от осложнений ССЗ и смертность от аритмий выполняли анализ с помощью многофакторной модели пропорционального риска Кокса с учетом многих ковариат, включая демографические характеристики, сопутствующие заболевания и наличие СН, а также показателей, связанных с ФП. Помимо приема дигоксина в ходе анализа как зависимые от времени ковариаты учитывали такие показатели, как устойчивость ФП (регистрация длительных эпизодов ФП во время 3 посещений исследовательского центра и/или изменение тактики сохранения СР на тактику СЧСЖ); повышенная частота сердечных сокращений (более 100 уд/мин); прием b-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), амиодарона; общее число разрядов дефибриллятора во время проведения кардиоверсии (в случае выполнения хотя бы одной кардиоверсии); функциональный класс (ФК) СН по классификации New York Heart Association (NYHA); ФК стенокардии по классификации Канадского общества специалистов по ССЗ. Другие показатели оценивали только исходно. Анализ для снижения вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, выполняли с использованием модели многофакторного логистического регрессионного анализа. Для оценки приемлемости сбалансированности частоты предпочтительного выбора метода лечения применяли критерий Кокрана—Мантеля—Хенцеля. С целью более полного учета возможного влияния вмешивающихся факторов на связь между приемом дигоксина и общей смертностью измерения в рассчитанном отношении риска выполняли с помощью ступенчатой регрессионной модели Кокса.

Больных также разделяли на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия ЗСН, которую диагностировали при снижении ФВ ЛЖ менее 40% и/или указании в анамнезе на ЗСН. Если у больных в анамнезе не было указаний на ЗСН, но отсутствовали данные о ФВ ЛЖ, то наличие или отсутствие ЗСН считалось неопределенным. Для проверки гипотезы о влиянии пола на связь между приемом дигоксина и смертностью выполняли анализ с использованием многофакторной модели пропорционального риска Кокса. Такой анализ также повторяли раздельно для больных с ЗСН и больных без ЗСН, а также для страты, в которой наличие или отсутствие ЗСН оставалось неопределенным. Выполнение такого стратификационного анализа позволяло ответить на вопрос о том, различались ли результаты анализа связи между приемом дигоксина и смертностью (включая взаимодействие с полом) в зависимости от наличия или отсутствия ЗСН.

Кроме того, было выполнено 3 анализа чувствительности. Состояние больных, которые не получали дигоксин в момент включения в исследование, но применяли в ходе выполнения исследования, теоретически могло быть более тяжелым и у этих больных могло СЧСЖ быть недостаточным. Для оценки возможности возникновения такой систематической ошибки в первую очередь сравнили общую смертность у больных, которые применяли дигоксин в момент включения в исследование, с общей смертностью больных, которые не принимали дигоксин при включении в исследование. Затем выполняли анализ с использованием модели Кокса с включением только данных о следующих больных: (а) которые принимали дигоксин в течение 6 мес до включения в исследование и во время всех посещений исследовательского центра сообщали о продолжении приема дигоксина; б) которые не принимали дигоксин в течение 6 мес до включения в исследование и во время любого посещения исследовательского центра подтверждали отсутствие применения дигоксина. Наконец, повторяли анализ с использованием модели Кокса, в который включали только данные о больных, у которых применялась тактика СЧСЖ.

Был также выполнен анализ причин смерти, который включал данные о 666 больных, умерших в ходе выполнения исследования, с учетом информации о применении дигоксина во время последнего посещения исследовательского центра. Сравнения выполняли с помощью точного критерия Фишера. Все значения p были двусторонними, а статистически значимыми считались различия при p<0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS, версия 9.3.

В исследование AFFIRM в целом были включены 4060 больных: в группу сохранения СР и группу СЧСЖ 2033 и 2027 больных соответственно. В исследование были включены 1594 женщины, что составило 39,3% от общего числа больных. В течение 6 мес до рандомизации и/или в ходе выполнения исследования 2818 (69,4%) больных принимали дигоксин. Кроме того, в тот же самый период больные, принимавшие дигоксин, также применяли b-блокаторы и ингибиторы АПФ в 58,5 и 67,4% случаев соответственно; больные, не принимавшие дигоксин, применяли препараты, относящиеся к таким классам в 57,7 и 59,0% случаев соответственно (p=0,65 и p<0,001 для сравнения с частотой приема b-блокаторов и ингибиторов АПФ у больных, принимавших дигоксин и больных, не принимавших дигоксин).

Медиана продолжительности наблюдения у 2441 больных, которые принимали дигоксин хотя бы во время одного посещения исследовательского центра (число таких больных в группе СЧСЖ и в группе сохранения СР достигало 1389 и 1052 соответственно), составляла 32 мес (межквартильный диапазон — МКД от 1 до 46 мес). Медиана продолжительности наблюдения в группе СЧСЖ достигала 32 мес (МКД от 16 до 46 мес), а в группе сохранения СР — 28 мес (МКД от 8 до 44 мес).

СН, которую диагностировали при наличии в анамнезе ЗСН и/или при снижении ФВ ЛЖ менее 40%, отмечалась у 26,5% больных, включенных в исследование AFFIRM. У 20% больных в анамнезе отсутствовали указания на ЗСН, но не было данных о ФВ ЛЖ: такие больные были отнесены к страте, в которой наличие или отсутствие ЗСН считалось неопределенным. В целом 59,1% больных с ЗСН в течение 6 мес до рандомизации и/или в ходе выполнения исследования принимали b-блокаторы. В среднем в течение 3,5 года наблюдения (при максимальной продолжительности наблюдения 6 лет) в целом умерли 666 больных, в том числе от осложнений ССЗ — 331 (49,7%). Из 666 умерших больных 365 (56,3%) при последнем посещении исследовательского центра принимали дигоксин.

Между больными, принимавшими дигоксин при включении в исследование, и больными, которые в этот момент не принимали дигоксин, отмечались статистически значимые различия по таким исходным характеристикам, как частота сопутствующих заболеваний, наличие в анамнезе ФП, а также по применяемой лекарственной терапии. Однако результаты стратифицированного анализа Кокрана—Мантеля—Хенцеля свидетельствовали о приемлемой сбалансированности частоты предпочтительного выбора метода лечения. Это отражалось в отсутствии статистически значимой связи между исследуемыми показателями и приемом дигоксина.

По данным анализа, выполненного с учетом клинических и демографических характеристик, а также возможного предпочтительного выбора метода лечения, в целом прием дигоксина по сравнению с его отсутствием сопровождался статистически значимым увеличением общей смертности (отношение риска 1,41 при 95%ДИ от 1,19 до 1,67; p<0,001) и смертности от осложнений ССЗ (отношение риска 1,35 при 95% ДИ от 1,06 до 1,71; p=0,016). Кроме того, прием дигоксина сопровождался и статистически значимым увеличением смертности от аритмий (отношение риска 1,61 при 95% ДИ от 1,12 до 2,30; p=0,009). Следует отметить, что другие прогностические факторы смерти от аритмий включали наличие в анамнезе инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения; СН, соответствующую II ФК по классификации NYHA или более (ковариата, зависимая от времени), а также наличие в анамнезе артериальной гипертонии или инфаркта миокарда. Результаты анализа, в котором учитывалось взаимодействие между приемом дигоксина и возрастом, свидетельствовали об отсутствии статистически значимого взаимодействия для общей смертности (p=0,70), смертности от осложнений ССЗ (p=0,95) или смертности от аритмий (p=0,53).

В ходе выполнения ступенчатой проверки с использованием многофакторной регрессионной модели Кокса отношение риска для связи между приемом дигоксина и общей смертности находилось в диапазоне от 1,36 до 1,66 после добавления ковариат при 95% ДИ от 1,16 до 1,94. Наибольшие изменения отношения риска отмечались после добавления в модель ФК по классификации NYHA с уменьшением отношения риска с 1,66 (при 95% ДИ от 1,42 до 1,94; p<0,001) до 1,49 (при 95% ДИ от 1,27 до 1,74; p<0,001). По данным расчета отношения риска, который выполнялся с учетом всех ковариат, по сравнению с расчетом, выполненном без учета любых ковариат, увеличение общей смертности на 62,6% на фоне приема дигоксина нельзя было объяснить влиянием вмешивающихся ковариат.

Из 2173 больных без ЗСН (41,7% женщины) в ходе выполнения исследования умерли 259 (11,9%). Прием дигоксина в отсутствие ЗСН сопровождался статистически значимым увеличением общей смертности (отношение риска 1,37 при 955 ДИ от 1,05 до 1,79; p=0,019), но не смертности от осложнений ССЗ (отношение риска 1,22 при 95% ДИ от 0,81 до 1,83; p=0,35). Кроме того, отмечалась тенденция к увеличению смертности от аритмий (отношение риска 1,69 при 95% ДИ от 0,92до 3,08; p=0,091).

Из 1076 больных с ЗСН (35,9% женщины) в ходе наблюдения умерло 305 (28,4%). Прием дигоксина у больных с ЗСН сопровождался статистически значимым увеличением общей смертности (отношение риска 1,41 при 95% ДИ от 1,09 до 1,84; p=0,010). Кроме того, отмечалась тенденция к увеличению смертности от осложнений ССЗ (отношение риска 1,40 при 95% ДИ от 0,995 до 1,970; p=0,053) и смертности от аритмий (отношение риска 1,59 при 95% ДИ от 0,95 до 2,66; p=0,079).

Из 811 больных, у которых наличие или отсутствие ЗСН оставалось неопределенным (37,4% женщины), в ходе выполнения исследования умерли 102 (12,6%). Прием дигоксина у таких больных сопровождался статистически значимым увеличением общей смертности (отношение риска 1,64 при 95% ДИ от 1,07 до 2,52; p=0,023), но не смертности от осложнений ССЗ (отношение риска 1,67 при 95% ДИ от 0,84 до 3,30; p=0,14) или смертности от аритмий (отношение риска 1,53 при 95% ДИ от 0,58 до 4,07; p=0,39).

Результаты всех анализов в подгруппах свидетельствовали об отсутствии взаимодействия между эффектами приема дигоксина и возрастом. Более того, значения p для взаимодействия эффектов применения дигоксина с наличием ЗСН для общей смертности, смертности от осложнений ССЗ и смертности от аритмий достигали 0,70, 0,71 и 0,96 соответственно.

Поскольку 44,2% больных, которые принимали дигоксин в течение 6 мес до рандомизации, продолжали применение дигоксина и в ходе выполнения исследования, замена зависимого от времени показателя приема дигоксина на показатель приема дигоксина в течение 6 мес до рандомизации приводила к снижению отношения риска до 1,02 (при 95% ДИ от 0,6 до 1,20; p=0,83). Но даже в этом случае результаты анализа кривых Каплана—Мейера свидетельствовали о связи между приемом дигоксина в течение 6 мес до рандомизации и смертностью по данным анализа, выполненного без учета других ковариат.

В ходе выполнения повторного анализа с использованием модели Кокса с включением только данных о больных, которые стойко продолжали прием дигоксина или стойко прекратили его применение, отношение риска смерти от любой причины при применении дигоксина по сравнению с его отсутствием достигало 1,58 (при 95% ДИ от 1,23 до 2,03; p<0,001), а в ходе выполнения повторного анализа с использованием такой же модели, но с включением только данных о больных, у которых применялась тактика СЧСЖ, отношение риска смерти от любой причины достигало 1,46 при 95% от 1,13 до 1,90; p=0,004).

Из 666 умерших больных во время последнего посещения исследовательского центра принимали дигоксин 375 (56,3%), соответственно 291 (43,7%) больной дигоксин не применял. Результаты анализа свидетельствовали о том, что смертность от осложнений заболевания сердца, которая не была связана с ишемией миокарда, статистически значимо была выше у больных, которые применяли дигоксин при последнем посещении исследовательского центра (такая причина смерти в случае приема дигоксина и в его отсутствие отмечена у 37,1 и 27,1% умерших соответственно; p=0,007). Не отмечено статистически значимых различий между больными, принимавшими дигоксин, и больными, которые не применяли его, по смертности от рака, от осложнений заболеваний легких и от заболеваний, не связанных с ССЗ.

Результаты анализа, выполненного с учетом клинических характеристик больных, а также сопутствующих заболеваний, свидетельствуют о том, что у больных с ФП прием дигоксина сопровождается статистически значимым увеличением риска смерти от любой причины независимо от пола, а также наличия или отсутствия СН. Полученные данные позволяют сомневаться в обоснованности широкого использования дигоксина у больных с ФП.

Результаты вторичного анализа данных об участниках исследования AFFIRM, который был выполнен с учетом сопутствующих заболеваний и возможной систематической ошибки, связанной с предпочтительным применением дигоксина, позволяют предположить, что у больных с ФП прием дигоксина сопровождается увеличением общей смертности независимо от пола и наличия или отсутствия СН. При использовании дигоксина по сравнению с его отсутствием общая смертность увеличивалась на 41%. Такой эффект оставался устойчивым во всех стратах ЗСН.

Несмотря на противоречивые данные о безопасности применения дигоксина, в течение многих десятилетий его продолжают широко применять для лечения больных с ФП и ЗСН во всех странах мира [16, 17]. Частота применения дигоксина в относительно недавно выполненных исследованиях, включавших больных с ФП, достигала 35—70% [4, 17—20], несмотря на ограниченность данных о безопасности его использования по таким показаниям. Данные, полученные в ходе выполнения исследования AFFIRM, представляют уникальную возможность оценить безопасность применения дигоксина в большой группе больных с ФП.

У больных с ФП в отсутствие СН прием дигоксина сопровождался увеличением смертности на 37% по данным анализа, выполненного с учетом сопутствующих заболеваний, и результатов анализа для оценки предпочтительного применения дигоксина. К такой подгруппе относились более 50% больных, включенных в исследование AFFIRM. Такие данные в целом совпадают с ранее опубликованными результатами обсервационного исследования RIKS-HIA (Registry of Information and Knowledge about Swedish Heart Intensive care Admissions) [12]. В ходе выполнения исследования RIKS-HIA в течение 1 года сравнивали частоту развития неблагоприятных клинических исходов у больных с ФП, ЗСН или их сочетанием на фоне приема дигоксина с частотой таких исходов в контрольной группе, в которой больные не принимали дигоксин и которая была сформирована методом подбора пар по основным клиническим и демографическим характеристикам больным, принимавшим дигоксин. В подгруппе больных с ФП без ЗСН (n=4426), которые принимали дигоксин, отмечалось статистически значимое увеличение общей смертности (ОР=1,42 при 95% ДИ от 1,29 до 1,56) по сравнению с подгруппой больных (n=16 587), которые при выписке из стационара не принимали дигоксин.

У больных без ЗСН или сниженной ФВ ЛЖ отсутствуют активация нервных и гормональных систем, а также нарушение сократительной способности миокарда, на которые может оказывать положительное влияние применение дигоксина, но при этом могут сохраняться такие отрицательные эффекты его приема, как проаритмическое действие и возможность развития брадикардии. В ходе выполнения исследования AFFIRM дигоксин применялся для усиления терапии, направленной для СЧСЖ (достижения такой частоты менее 80 уд/мин в покое и менее 110 уд/мин при физической нагрузке), обычно в сочетании с другими средствами, блокирующими проведение импульсов через атриовентрикулярный узел, например, b-блокаторами или антагонистами кальция. Действительно, дигоксин применялся в виде монотерапии для СЧСЖ лишь у 17% больных [21]. У больных, включенных в исследование AFFIRM, более высокие дозы дигоксина, использование которых сопровождается увеличением риска его токсического действия, могли применяться с целью дополнительного СЧСЖ, поскольку в соответствии с протоколом исследования приветствовалось достижение более высоких концентраций дигоксина в крови (более 1,0 нг/мл). В настоящее время считается, что более выраженное СЧСЖ в покое не имеет преимуществ перед менее выраженным снижением частоты сокращения желудочков, при котором в покое она составляет менее 110 уд/мин [22—24]. Основные цели лечения с использованием тактики СЧСЖ включают уменьшение выраженности симптомов и предотвращение устойчиво высокой частоты сокращения желудочков, которое может приводить к развитию кардиомиопатии, обусловленной аритмией. Известно, что применение дигоксина приводит к замедлению ритма сердца, а также способствует развитию брадиаритмий [25] за счет парасимпатических влияний на атриовентрикулярный узел, но при этом оказывает слабовыраженное действие в случае высокой частоты сокращений желудочков, которое обусловлено повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы [26]. Следовательно, дигоксин не может считаться идеальным средством для снижения высокой частоты сокращения желудочков у большинства больных.

Применение дигоксина может представляться обоснованным при сочетании ФП и СН, т.е. в тех случаях, когда положительное инотропное действие и возможность улучшения ответной реакции нервных и гормональных систем бывают желательными. Кроме того, результаты анализа данных об участниках исследования DIG [27] позволяли предположить, что применение дигоксина может также оказывать положительное действие в периоды СР за счет СЧСЖ. Однако результаты данного анализа свидетельствуют о том, что применение дигоксина у больных с СН сопровождается увеличением смертности на 41%. Можно предполагать, что в этом случае суммарный эффект был обусловлен превалированием отрицательного действия дигоксина над положительным. Например, в случае развития ФП у больных с ЗСН могут отмечаться более частое утяжеление клинических проявлений ЗСН, более частые колебания концентрации электролитов в крови, а также вариабельность выраженности остро развивающегося повреждения почек, при которых повышается склонность к развитию токсических эффектов дигоксина [28]. Более того, некоторые лекарственные средства, часто применяемые у таких больных, могут непосредственно взаимодействовать с дигоксином или косвенно влиять на его концентрацию в крови за счет изменения объема циркулирующей крови, нарушения баланса электролитов или элиминации препарата [29]. Каждый из таких эффектов способен увеличивать риск развития смертельных тахи- и брадиаритмий. К лекарственным средствам, применение которых может обусловливать подобные эффекты, относят, например, амиодарон, диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, b-блокаторы и антагонисты кальция.

Несмотря на то что применение амиодарона может приводить к увеличению концентрации дигоксина в крови, результаты анализа данных об участниках исследования AFFIRM, который выполнялся с учетом применения амиодарона, также свидетельствовали о увеличении смертности на фоне приема дигоксина. Позднее, в ходе выполнения исследования PALLAS была установлена связь между приемом дронедарона и увеличением смертности [30]. Считается, что увеличение смертности в этом исследовании могло быть обусловлено взаимодействием между дронедароном и дигоксином [31]. Больные с ФП не включались в исследование DIG — самое крупное исследование по оценке эффективности и безопасности применения дигоксина у больных с СН. В ходе выполнения этого исследования больных рандомизированно распределяли в группы приема дигоксина или плацебо. Прием дигоксина оказывал нейтральный эффект на общую смертность (отношение риска 0,99 при 95% ДИ от 0,91 до 1,07; p=0,80). Однако следует отметить, что в реальной клинической практике больных, включая тех, кто участвовал в исследовании AFFIRM, не наблюдают так тщательно и не измеряют у них концентрацию дигоксина в крови достаточно часто, что было обязательным требованием в ходе выполнения исследования DIG. Нельзя исключить, что для обеспечения безопасности терапии дигоксином необходимо именно такое тщательное наблюдение за уровнем дигоксина в крови. Результаты дополнительного анализа данных, полученных в ходе выполнения исследования DIG, свидетельствовали о том, что положительные эффекты применения дигоксина у больных с СР отмечались только при низкой концентрации дигоксина в крови (менее 0,9 нг/мл) [7, 32]. Действительно, результаты разных исследований позволяют предположить, что положительное инотропное действие и благоприятное влияние на нервные и гормональные факторы достигалось только на фоне низких концентраций дигоксина в крови [6, 20, 32—38]. У больных с более высоким уровнем дигоксина в крови отмечались ухудшение прогноза, в том числе увеличение общей смертности на 60% (p=0,006) [7, 28], а также увеличение частоты госпитализаций по поводу предполагаемой гликозидной интоксикации (p<0,001) и увеличение смертности от аритмий (такая причина смерти в группе приема дигоксина и группе плацебо отмечена у 15 и 13% больных соответственно; p=0,04) [10]. Позднее прямая связь между концентрацией дигоксина в крови и смертностью была установлена у больных с терминальной стадией почечной недостаточности (отношение риска 1,28 при 95% ДИ от 1,25 до 1,31; p<0,001) [8]. Следует также отметить, что в исследовании AFFIRM по сравнению с исследованием DIG и другими клиническими испытаниями большее число больных принимали b-блокаторы (58,3% больных) [5, 9, 10]. Несмотря на то что положительное влияние приема дигоксина на нервные и гормональные системы у больных с СН может уменьшаться или исчезать при сочетанном применении b-блокаторов, связь между приемом дигоксина и смертностью, выявленная в ходе анализа данных об участниках исследования AFFIRM, не зависела от применения b-блокаторов.

Механизм, за счет которого применение дигоксина приводит к увеличению общей смертности, остается предположительным. Развитие классических последствий гликозидной интоксикации (т.е. смертельных тахи- и брадиаритмий и лекарственные взаимодействий), а также узкое терапевтическое окно в меньшей степени вероятны у больных без СН, поскольку смертность от осложнений ССЗ на фоне приема дигоксина не увеличивалась у больных без СН. Следует, однако, отметить, что точность клинической классификации причин смерти (в особенности смерти от осложнений ССЗ и смерти от аритмий) остается ограниченной [39]. Более того, анализ в подгруппах всегда имеет недостаточную статистическую мощность из-за уменьшения размеров выборки. Несмотря на то что теоретически применение дигоксина может приводить к увеличению смертности от причин, не связанных с ССЗ, сходно с установленной в дополнительной части исследования AFFIRM [40] связью между приемом амиодарона и смертностью от рака, результаты данного анализа причин смерти не позволили установить связь между приемом дигоксина и смертностью от причин, не связанных с ССЗ. В то же время следует отметить связь между применением дигоксина и смертностью от осложнений заболевания сердца неишемической природы.

Результаты вторичного анализа данных исследования DIG [41], которые свидетельствовали о более высокой смертности среди женщин, следует считать неоднозначными. Остается неизвестным, было ли такое увеличение смертности обусловлено более высокой концентрацией дигоксина в крови у женщин или неустановленным токсическим действием препарата, которое связано с женским полом. В ходе вторичного анализа данных об участниках исследования AFFIRM не было отмечено взаимодействия между полом и эффектами приема дигоксина. Как у мужчин, так и у женщин применение дигоксина сопровождалось статистически значимым увеличением общей смертности. Результаты анализа данных об участниках исследования AFFIRM в целом совпадают с результатами относительно недавно опубликованных анализов данных о больных с ФП [10, 13, 14].

Следует отметить, что представленный анализ имеет ряд недостатков, которые присущи любому вторичному анализу. Исследование AFFIRM было разработано для сравнения эффективности тактики, основанной на сохранении СР, и тактики, основанной на СЧСЖ, и, следовательно, в ходе его выполнения не предполагалось рандомизированное распределение больных в группу приема дигоксина и группу отсутствия такой терапии. Выраженность увеличения смертности снижалась с 66% по данным анализа, выполненного без учета каких-либо ковариат, до 41% по данным анализа, выполненного с учетом ковариат (включая возможный предпочтительный выбора метода лечения). Сила связи между приемом дигоксина и смертностью могла быть переоценена вследствие влияния неизвестных и/или неоцениваемых возможных вмешивающихся факторов. Следует, однако, отметить, что ввиду выраженности наблюдаемого эффекта и устойчивости его направления по данным основного анализа и анализов чувствительности, маловероятна необоснованность таких результатов в связи с действием остаточных вмешивающихся факторов.

Несмотря на то что результаты вторичного анализа данных об участниках исследования AFFIRM позволяют с достаточным основанием предполагать увеличение смертности за счет применения дигоксина, механизм такого неблагоприятного действия дигоксина еще предстоит установить. В соответствии со стандартами клинической практики определение концентрации дигоксина в крови в качестве стандартной тактики не требовалось в ходе выполнения исследования AFFIRM (хотя и приветствовалось), а измеренная концентрация не регистрировалась. В связи с этим не представляется возможным оценить, была ли повышенная концентрация дигоксина в крови прогностическим фактором смерти. Кроме того, в соответствии с протоколом исследования AFFIRM не рекомендовалось использование определенных доз дигоксина, а данные о применяемых в ходе исследования дозах были недоступны. В ходе выполнения исследования AFFIRM не регистрировали результаты оценки функции почек (концентрация и клиренс креатинина), следовательно, такие данные оказались недоступными для анализа. Не были доступны и точные данные о продолжительности приема дигоксина, а также степени соблюдения предписанного режима приема дигоксина. В то же время следует отметить, что выполнялся анализ с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса для оценки приблизительной продолжительности приема дигоксина при определении использования дигоксина как зависимой от времени ковариаты, который был основан на данных о применении или неприменении дигоксина при каждом посещении исследовательского центра.

Наконец, пороговое значение ФВ ЛЖ менее 40% для диагностики сниженной ФВ ЛЖ основывалось на общепринятой клинической практике. Таким образом, в ходе выполнения исследования не оценивалось возможное влияние более низкой ФВ ЛЖ (например, менее 30% или 35%) на связь между приемом дигоксина и смертностью.

Таким образом, у больных, включенных в исследование AFFIRM, прием дигоксина по сравнению с его отсутствием сопровождался увеличением общей смертности, смертности от осложнений ССЗ и смертности от аритмий по данным анализа, выполненного для снижения вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, в ходе которого учитывали наличие многих сопутствующих заболеваний. Увеличение общей смертности отмечалось как у мужчин, так и у женщин, а также у больных с СН и в ее отсутствие. Полученные данные, по мнению авторов, подчеркивают возможность переоценки роли дигоксина в современном лечении больных с ФП как при наличии СН, так и в ее отсутствие.