АД — артериальное давление

АГ — артериальная гипертония

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ГХТЗ — гидрохлоротиазид

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

ЛЖ — левый желудочек

МТ — масса тела

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

Артериальная гипертония (АГ) развивается у лиц с разной массой тела (МТ), включая худых, т.е. с пониженной МТ, и больных с ожирением. В целом антигипертензивную терапию выбирают без учета МТ. В то же время представляется важным распознавание различий между больными с разной МТ по клиническим характеристикам и прогностическим факторам, которые могут влиять на выбор терапии. Широко распространено мнение о связи между ожирением и высокой частотой развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1—4]. Несмотря на такие данные, имеются и сообщения о том, что у больных с установленным диагнозом ССЗ, особенно ишемической болезнью сердца (ИБС), частота развития осложнений при нормальной МТ может неожиданно быть выше, чем при более высокой МТ [5—7].

Сходные закономерности отмечены и у больных АГ. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствовали о более высокой частоте развития осложнений ССЗ у больных АГ с нормальной МТ, по сравнению с больными АГ с ожирением [8—10]. Следовательно, можно предполагать более благоприятное течение АГ при ожирении, что предположительно обусловлено действием определенных факторов [8—11]. В то же время вполне вероятно, что АГ у больных с нормальной МТ может сопровождаться высокой частотой развития осложнений ССЗ за счет более выраженной активации нервных и эндокринных систем, особенно симпатического отдела вегетативной нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы при воздействии стандартных стимулов [12].

Результаты проспективных клинических испытаний антигипертензивной терапии свидетельствовали о том, что у больных с нормальной МТ отмечается более высокая частота развития осложнений ССЗ. В ходе выполнения крупного РКИ INVEST (INternational VErapamil SR/trandolapril STudy), включавшего больных АГ, у которых в анамнезе была ИБС, частота развития тяжелых осложнений ССЗ в случае избыточной массы тела и ожирении была ниже, чем у лиц с нормальной МТ [11]. Однако, поскольку в этом исследовании у всех больных применялось активное лечение, исследователи не могли точно установить, отражал ли отмеченный парадокс, связанный с ожирением, собственно характеристики больных, отнесенных к разным весовым категориям, или такой феномен был обусловлен действием исследуемых препаратов. Следует также отметить, что хотя повышенный риск смерти от осложнений ССЗ отмечался у больных с нормальной МТ (индекс массы тела — ИМТ менее 20 кг/м²), включенных в исследование LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension), в этом же исследовании повышенный риск развития такого неблагоприятного исхода был отмечен и у больных с очень выраженным ожирением (ИМТ более 35 кг/м²) [13].

Антигипертензивная терапия может быть важным фактором при оценке влияния размера тела на риск развития осложнений ССЗ. Результаты анализа данных об участниках исследования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) свидетельствовали о том, что прием диуретика хлорталидона по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению частоты развития тяжелых осложнений ССЗ. Однако в группе активной терапии у больных с нормальной МТ по сравнению с больными с избыточной МТ отмечался статистически значимо более высокий риск развития таких неблагоприятных исходов, как смерть и инсульт [14]. Такая связь между МТ и риском развития осложнений ССЗ не выявлялась в группе плацебо и это позволяет предположить, что применяемая терапия сама по себе, несмотря на в целом положительный результат ее использования, могла влиять на увеличение риска развития осложнений у больных с нормальной МТ [14].

Данные, полученные в ходе выполнения РКИ ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), предоставляют дополнительную возможность оценить эффекты МТ и применения разных режимов антигипертензивной терапии у больных АГ с высоким риском развития осложнений ССЗ. Следует отметить, что увеличение частоты развития осложнений ССЗ у больных АГ с нормальной МТ, которое отмечалось в ходе ранее выполненных исследований, во всех случаях касалось групп больных, у которых во всех или большинстве случаев диуретики применялись в качестве основной или дополнительной терапии [11, 13, 14]. Однако, в отличие этот этих РКИ, в ходе выполнения исследования ACCOMPLISH оценивали риск развития осложнений ССЗ на фоне антигипертензивной терапии, которая либо была, либо не была основана на приеме диуретика [15]. В исследовании ACCOMPLISH предполагалось выполнение запланированного анализа данных для оценки влияния исследуемых препаратов на риск развития осложнений ССЗ в зависимости от ИМТ.

Оценить влияние исследуемых препаратов на риск развития осложнений ССЗ в зависимости от ИМТ.

Запланированный анализ в подгруппах больных, включенных в международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ACCOMPLISH.

Напомним, что исследование ACCOMPLISH выполнялось для проверки гипотезы, согласно которой применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) беназеприла в сочетании с амлодипином по сравнению с приемом того же ингибитора АПФ в сочетании с тиазидным диуретиком приведет к более выраженному снижению частоты развития неблагоприятных клинических исходов у больных АГ с высоким риском развития осложнений ССЗ.

В исследование были включены 11 506 больных АГ с высоким риском развития осложнений ССЗ при наличии в анамнезе осложнений ИБС, включая инфаркт миокарда (ИМ), выполненную реваскуляризацию миокарда, а также перенесенного инсульта; нарушенной функции почек; заболевания периферических артерий; гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) или сахарного диабета (СД).

Сразу после включения в исследование больных в соотношении 1:1 рандомизированно распределяли в группу сочетанного приема комбинированного препарата беназеприла по 20 мг/сут и амлодипина по 5 мг/сут (n=5744) или группу сочетанного приема беназеприла по 20 мг/сут и гидрохлоротиазида (ГХТЗ) по 12,5 мг/сут (n=5762). Все назначенные препараты больные принимали 1 раз в сутки. В соответствии с протоколом исследования в обеих группах дозу беназеприла через 1 мес после рандомизации увеличивали до 40 мг/сут. После этого при необходимости для достижения желаемого уровня артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт.ст. (или менее 130 мм рт.ст. у больных СД или с хронической болезнью почек) исследователи могли увеличивать дозу амлодипина и дозу ГХТЗ до 10 и 25 мг/сут соответственно.

Допускалось применение другой антигипертензивной терапии (кроме любых препаратов, относящихся к классу антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и тиазидных диуретиков), включая β-блокаторы, a-блокаторы, клонидин и спиронолактон. С целью уменьшения объема внутрисосудистой жидкости допускался прием петлевых диуретиков 1 раз в сутки. После завершения начального 3-месячного периода подбора доз больных обследовали в исследовательском центре через 6 мес, а затем через каждые 6 мес до окончания исследования. АД измеряли 3 раза в состоянии покоя после 5-минутного отдыха в положении больного сидя и учитывали среднее из 3 измерений. Для оценки частоты развития неблагоприятных клинических исходов больных наблюдали до конца исследования даже в случаях досрочного прекращения приема исследуемых препаратов.

Эффективность терапии оценивали с помощью основного показателя времени до развития первого неблагоприятного клинического исхода, включенного в комбинированный показатель частоты развития осложнений ССЗ и смертности от осложнений ССЗ, а также дополнительного комбинированного показателя частоты развития осложнений ССЗ (неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, кроме смертельных осложнений; комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития инсульта и несмертельного ИМ). При включении в исследование у каждого больного рассчитывали ИМТ с последующим разделением больных на группу нормальной МТ (ИМТ<25 кг/м²), избыточной МТ (ИМТ ≥25 и <30 кг/м²) и ожирения (ИМТ ≥25 кг/м²).

В целом в исследование ACCOMPLISH были включены 11 482 больных, у которых оценивали ИМТ. Из них в группу приема комбинированного препарата беназеприла в сочетании с ГХТЗ (группа Б-ГХТЗ) и группу приема комбинированного препарата беназеприла в сочетании с амлодипином (группа Б-А) были включены 5745 и 5737 больных соответственно. Средний возраст больных в группе Б-ГХТЗ достигал 68,3±6,9 и 68,4±6,9 года соответственно. В целом к концу исследования у 143 больных отсутствовали данные о том, развились ли у них неблагоприятные исходы: 5 больных отказались от продолжения участия в исследовании в центрах, которые были подвергнуты стихийному бедствию, и вследствие этого прекратили свою деятельность. Таким образом, контакт был потерян cо 117 больными, что составляло 1% от включенных в исследование участников. В таблице

Исходный уровень АД отражал высокую частоту применения антигипертензивных препаратов в момент включения в исследование, которая достигала 97%. Через 6 мес после начала исследования, когда был завершен подбор доз исследуемых препаратов, у каждого больного были получены данные об уровне АД. В целом такие уровни АД не различались между группами, за исключением небольших, но статистически значимых различий по уровню достигнутого диастолического АД (p<0,0001 для различий между группами у больных с нормальной и избыточной МТ; p=0,0251 для больных с ожирением). Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития осложнений ССЗ и смертности от осложнений ССЗ, в целом развились у 7, 6 и 5% больных с нормальной МТ, избыточной МТ и ожирением соответственно. Различие по частоте развития таких неблагоприятных исходов не достигало уровня статистической значимости при сравнении больных с избыточной МТ и нормальной МТ (отношение риска 1,09 при 95% ДИ от 0,92 до 1,30). Однако были выявлены статистически значимые различия по основному показателю между больными с ожирением и больными с нормальной МТ (отношение риска 0,74 при 95% ДИ от 0,59 до 0,92; p=0,0066) и между больными, относящимися к трем категориям МТ (в целом для сравнения между всеми категориями p=0,0250). Следует отметить, что такие результаты в основном были получены для группы Б-ГХТЗ.

Результаты анализа данных о больных, включенных в группы Б-ГХТЗ, свидетельствовали о том, что частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной и дополнительный показатели, у больных с ожирением была меньше, у лиц с избыточной МТ, хотя различие и не достигало уровня статистической значимости. В то же время основной показатель и смертность от осложнений ССЗ у больных с избыточной МТ были статистически значимо ниже, чем у больных с нормальной МТ. Результаты сравнения данных о больных с ожирением и больных с нормальной МТ свидетельствовали о статистически значимо меньшей частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель, а также таких исходов, как смерть от осложнений ССЗ и развитие любого инсульта у больных с ожирением. В группе Б-ГХТЗ отмечено статистически значимое различие по основному показателю между больными, относящимися к трем различным категориям МТ (в целом p=0,0034).

Результаты сравнения частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в группу Б-А, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий по основному комбинированному показателю в целом, а также по отдельным компонентам дополнительного показателя между больными с ожирением и избыточной МТ, больными с избыточной МТ и нормальной МТ, а также больными с ожирением и нормальной МТ. Такие результаты подтверждались и данными об отсутствии статистически значимых различий по основному показателю между больными 3 категорий МТ (в целом p=0,9721).

Результаты анализа свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий по основному и дополнительным показателям между тактикой лечения, основанной на приеме Б-ГХТЗ и Б-А, у больных с ожирением. Однако у больных с избыточной МТ основной показатель был статистически значимо меньше при использовании Б-А по сравнению с Б-ГХТЗ (отношение риска 0,76 при 0,59 до 0,94; p=0,0369). Наиболее выраженные различия между эффектами приема исследуемых препаратов отмечались у больных с нормальной МТ. Причем частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель в целом, а также частота развития ИМ была меньше в группе Б-А по сравнению с группой Б-ГХТЗ.

Ввиду некоторых различий между группами по исходным характеристикам был выполнен регрессионный анализ Кокса для учета возможного влияния различий по исходным демографическим и клиническим характеристикам, результаты которого существенно не изменяли данные, полученные в ходе основного анализа.

Следует отметить, что в обеих группах больные хорошо переносили прием исследуемых препаратов. В группе Б-А и Б-ГХТЗ сходное число больных полностью прекратили прием исследуемых препаратов из-за развития побочных эффектов.

Механизм развития АГ у лиц с нормальной МТ и ожирением может различаться. У лиц с нормальной МТ терапия, основанная на приеме тиазидного диуретика, менее эффективна, чем у больных с ожирением, но терапия, основанная на приеме амлодипина одинаково эффективна при любой МТ, поэтому представляется предпочтительной для профилактики осложнений ССЗ у лиц с АГ без ожирения.

Известно, что ожирение приводит к развитию АГ, а АГ, в свою очередь, может обусловливать развитие ожирения. Таким образом, нередко имеется сочетание обоих заболеваний. Следует отметить, что в дополнение к поражению органов-мишеней, которое вызывает АГ, ожирение существенно влияет на гемодинамику, нерйроэндокринные взаимодействия, а на также метаболизм [16]. Поскольку при избытке жировой ткани для удовлетворения метаболических потребностей требуется более высоких минутный объем сердца при любом уровне АД, сосудистое сопротивление у больных с ожирением может быть ниже, чем у лиц с пониженной МТ [17]. Известно, что сосудистое сопротивление относится к основным характеристикам сосудистого заболевания [18]. Поскольку при ожирении сосудистое сопротивление ниже, чем в норме, ожирение парадоксально может оказывать защитное влияние на органы-мишени. Действительно, так называемый парадокс, связанный с ожирением, т.е. более высокая частота развития осложнений ССЗ у больных с нормальной МТ по сравнению с больными, у которых имеется ожирение, отмечался в ходе выполнения нескольких обсервационных исследований [19].

Следует, однако, отметить, что увеличение минутного объема сердца и внутрисосудистого объема, развивающееся при ожирении, приводят к увеличению давления наполнения ЛЖ и его объема, а это обусловливает дилатацию полостей сердца и гипертрофию ЛЖ. При сочетании АГ и ожирения сердце испытывает отрицательное влияние как повышенной преднагрузки, обусловленной ожирением, так и повышенной посленагрузки, связанной с АГ [20]. Более того, при ожирении увеличивается содержание жировой ткани в миокарде, что может отрицательно влиять на структуру сердца, а также стимулировать патологические функциональные изменения [21]. В результате у больных с ожирением часто имеются дисфункция ЛЖ и клинически явная сердечная недостаточность (СН). Данные, полученные в ходе Фрамингемского исследования, свидетельствуют об увеличении в 2 раза риска развития СН у больных с ожирением [22]; а по данным систематического обзора 89 исследований [23], частота развития СН увеличивается более чем на 70% у больных с ИМТ более 30 кг/м². Новые данные о возможной роли парадокса, связанного с ожирением, получены в ходе выполнения представленного запланированного анализа данных об участниках исследования ACCOMPLISH с различной МТ. Результаты такого анализа свидетельствовали о существенно более выраженном парадоксальном эффекте, связанном с ожирением, у больных, которые применяли терапию, включающую ГХТЗ, по сравнению с больными, которые принимали амлодипин. В то же время терапия, основанная на приеме амлодипина, была одинаково эффективна у больных с разной массой тела и была более эффективна по сравнению с терапией, включавшей ГХТЗ, у больных с нормальной и избыточной МТ. Причем у больных с ожирением эффективность терапии, включавшей амлодипин, была сходной с эффективностью терапии, включавшей ГХТЗ. В связи с этим возникает вопрос о том, можно ли считать терапию, основанную на приеме диуретика, оптимальной для больных с ожирением?

Отвечая на такой вопрос, следует отметить, что, по данным анализа в подгруппах участников исследования ACCOMPLISH, преимущества применения амлодипина по сравнению с ГХТЗ оставались статистически значимыми даже после исключения из анализа данных о больных с нормальной МТ. Более того, по расчетам, выполненным F. Messerli и S. Bangalore [17], статистическая мощность анализа в подгруппе больных с ожирением составляла лишь 35% для выявления различий между группами в 15%, а установленный эффект (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,71 до 1,12) все равно свидетельствовал о более высокой эффективности амлодипина по сравнению с ГХТЗ, хотя различия и не достигали уровня статистической значимости. Стратификация больных в зависимости от МТ предрасполагала к включению в подгруппу с наибольшим ИМТ больных, имеющих наибольший риск развития СН. Поскольку диуретики и ингибиторы АПФ относятся к базовой терапии СН, а обоснованность применения антагонистов кальция при СН остается сомнительной, то более высокая эффективность приема ГХТЗ у больных с ожирением по сравнению с больными с нормальной МТ представляется вполне закономерной. Эффективность применения диуретика для профилактики СН была установлена в ходе выполнения исследования HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) [24]. Его результаты свидетельствовали о том, что применение индапамида (у большинства больных в сочетании с периндоприлом) приводит к снижению риска развития СН на 64%, выраженность которого была намного больше выраженности снижения риска развития любого другого осложнения, отмеченного в данном исследовании. Точно так же, по данным исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [25], прием хлорталидона был более эффективен для снижения риска развития СН по сравнению с приемом амлодипина, несмотря на сходное снижение АД. Поскольку показаниями к приему диуретиков становится не только неосложненная АГ, но и профилактика СН у больных АГ, можно предположить, что применение диуретиков будет иметь преимущества перед использованием антагонистов кальция. Таким образом, по мнению F.H. Messerli и S. Bangalore [17], тот факт, что у больных с ожирением эффективность приема ГХТЗ по сравнению с применением амлодипина, вероятно, обусловлена не ожирением как таковым, а тем, что больные с ожирением предрасположены к развитию СН, и, следовательно, у них имеется более выраженная ответная реакция на прием диуретиков.

В то же время особенность больных с ожирением не ограничивается только повышенным риском развития СН. У таких больных нередко имеются метаболический синдром и гиперурекемия, а риск развития СД при ожирении увеличивается в 6—12 раз [23]. Известно, что прием тиазидных диуретиков усугубляет резистентность к инсулину, а также способствует накоплению внутрибрюшного жира и повышению концентрации мочевой кислоты в крови. По сравнению с применением других антигипертензивных препаратов (не считая β-блокаторов) прием диуретиков сопровождается увеличением риска развития СД на 35%; причем такой риск возрастает с увеличением продолжительности терапии [26]. Известно, что выраженность отрицательного влияния приема диуретиков на метаболические показатели в некоторой степени уменьшается за счет сопутствующего применения ингибиторов АПФ, тем не менее, такое влияние все равно сохраняется [27], так что длительный прием диуретиков не может считаться оптимальной терапией, особенно у больных с ожирением [17]. В любом случае, если все-таки применение диуретиков становится необходимым, следует отдавать предпочтение приему хлорталидону или индапамиду, поскольку имеются убедительные данные о влиянии их применения на частоту развития неблагоприятных клинических исходов [24, 25].

Как бы там ни было, F. Messerli и S. Bangalore [17], считают, что нельзя полностью согласиться с мнением авторов анализа о том, что применение антигипертензивной терапии, основанной на приеме диуретика, не может считаться обоснованной тактикой лечения у всех больных с ожирением. Если показанием к применению антигипертензивных средств у больных с ожирением становится только АГ, то терапия, основанная на приеме амлодипина, должна применяться независимо от размера тела. В то же время, если одним из показаний к приему таких средств становится профилактика дисфункции ЛЖ или ее лечение, то применение диуретиков считается обоснованным также независимо от размера тела. Таким образом, диуретики могут относиться к препаратам третьего ряда для лечения АГ, за исключением больных АГ, у которых имеется высокий риск развития СН. Именно такая тактика отражена в последнем варианте принятых в Соединенном Королевстве в 2011 г. клинических рекомендаций по ведению больных АГ [28].