СН — сердечная недостаточность

СР — синусовый ритм

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ФП — фибрилляция предсердий

ЧСС — частота сердечных сокращений

Прием блокаторов β-блокаторов относится к основным компонентам лечения больных с сердечной недостаточностью (СН) [1]. Результаты РКИ карведилола — U.S. Carvedilol Study [2] и COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) [3, 4], метопролола — MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [5], бисопролола — CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) [6] и небиволола — SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure) [7] свидетельствовали о том, что применение β-блокаторов у больных с СН может приводить к снижению риска развития осложнений и смерти. На основании таких данных в современных клинических рекомендациях по лечению СН прием β-блокаторов относят к рекомендациями IA класса [1]. Фибрилляция предсердий (ФП) часто развивается у больных с СН, а ее распространенность в такой популяции в целом достигает 30—40% [8]. В клинические испытания β-блокаторов, результаты которых стали основанием для соответствующих рекомендаций, включали и больных с ФП. В современных клинических рекомендациях по лечению больных с СН [1] показания к применению β-блокаторов не ограничиваются только синусовым ритмом (СР), но распространяются на все случаи СН (т.е. также и на больных с ФП). Однако оставалось неясным, оказывает ли применение β-блокаторов такой же положительный эффект у больных с СН и ФП, как у больных с СН и СР.

У больных с СР как при наличии СН, так и в ее отсутствие имеется связь между менее высокой частотой сердечных сокращений (ЧСС) и улучшением прогноза [9—11], а снижение ЧСС (за счет приема β-блокаторов), возможно, играет важную роль в эффективности препаратов этого класса. У больных же с ФП как при наличии СН, так и в ее отсутствие менее высокая ЧСС, как недавно было показано, не сопровождается более благоприятным прогнозом [12].

Несмотря на то что больные с ФП включались в крупные исследования по оценке эффективности лечения СН, абсолютное число больных с ФП в каждом отдельном исследовании было ограниченным [13—16].

Оценить влияние приема β-блокаторов на риск развития неблагоприятных клинических исходов (т.е. на смертность и частоту госпитализаций по поводу СН) у больных с СН и ФП.

Поиск соответствующих РКИ проводили в базах данных Medline с помощью системы поиска, предоставляемой в базе данных PubMed и OVID, по ключевым терминам «atrial fibrillation», «heart failure», «beta-blocker therapy», «beta-blockade» и «medical therapy», а также по сочетанию таких терминов. Поиск ограничивали статьями, опубликованными на английском языке. Кроме того, просматривали ссылки в отобранных для анализа публикациях, а также использовали функцию поиска «see related articles» для основных публикаций, отраженных в базе данных PubMed, а также проводили поиск публикаций, которые цитировались в основных статьях, в базах данных Cochrane Library и ISI Web of Knowledge. В анализ включали плацебо-контролируемые рандомизированные исследования по оценке эффективности применения β-блокаторов у больных с ФП, подтвержденной с помощью электрокардиографии при включении в исследование, и СН со сниженной менее 40% фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Окончательный поиск ограничивали РКИ, в которых оценивалась эффективность приема β-блокаторов, которые зарегистрированы для лечения СН (т.е. метопролола, карведилола, бисопролола и небиволола). В связи с этим одно крупное РКИ буциндолола BEST (Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial) не было включено в анализ [17]. В одно исследование, SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure), включали больных как со сниженной, так и с сохраненной ФВ ЛЖ. Однако в анализ включали только данные о больных с ФВ ЛЖ менее 35%, поскольку в этом исследовании такая ФВ ЛЖ использовалась в качестве точки разделения при выполнении как основного исследования [7], так и отдельного анализа в двух подгруппах больных с определенными характеристиками [18]. После отбора исследований получали данные о больных с СР для сравнения их с данными о больных с ФП.

Статьи не включали в анализа в следующих случаях: 1) отсутствие данных о клинических исходах; 2) опубликование результатов только в виде реферата; 3) отсутствие определения СН, которое бы основывалось на определенных клинических проявлениях (с использованием функциональных классов в соответствии с классификацией NYHA — New York Heart Association) или результатах физикального обследования, а также данных, полученных с помощью методов визуализации (сниженная ФВ ЛЖ) или сочетании обоих подходов; 4) отсутствие разделения больных в зависимости от наличия ФП или СР.

Основной показатель включал общую смертность, а дополнительный — частоту госпитализаций по поводу утяжеления СН. Причем для каждого РКИ оценивали влияние приема β-блокатора на оба таких показателя отдельно для больных с ФП и СР.

Качество отдельных исследований оценивали по 11 показателям: 1) достаточно четкое определение критериев включения и исключения; 2) полное обоснование размера выборки; 3) подробное описание клинических и демографических характеристик включенных в исследование больных; 4) наличие данных о числе больных в указанных ранее подгруппах больных; 5) подробное описание изучаемых клинических исходов; 6) представление критериев ФП; 7) оценка связи между зависимостью ответной реакции от дозы препарата и частотой развития неблагоприятных исходов; 8) учет возможных вмешивающихся факторов в ходе выполнения анализа; 9) указание числа больных, контакт с которыми был потерян в ходе наблюдения; 10) описание протокола исследования; 11) указание продолжительности наблюдения за больными. В соответствии с такими критериями качество исследований оценивали как хорошее (при соответствии 8—11 критериям), удовлетворительное (при соответствии 5—7 критериям) и плохое (при соответствии менее 5 критериям) [19].

Мета-анализ выполняли с использованием модели постоянных эффектов для оценки риска, связанного с приемом β-блокатора, и общей смертности с использованием необработанных обобщенных данных о смертности. В ходе выполнения анализа дополнительного показателя частоту госпитализаций по поводу утяжеления СН оценивали сходным образом. Для сравнения больных с ФП и СР выполняли анализ в подгруппах с помощью оценки гетерогенности в разных подгруппах и проверки нулевой гипотезы о том, что установленная доля общей рассчитанной вариабельности в подгруппах была обусловлена истинной вариабельностью в подгруппах, а не ошибкой, связанной с формированием выборки. Во-вторых, был выполнен анализ взаимодействия между подгруппами у больных с ФП и больных с СР с использованием метода, описанного D. Altman и J. Bland [20]. Гетерогенность рассчитанного риска в исследованиях оценивали с помощью стандартного критерия χ2 и I2-статистики для гетерогенности. Причины неоднородности результатов исследований определяли с помощью мета-регрессионного анализа. Изучаемые показатели включали возраст; пол; ритм сердца при включении в исследование; наличие артериальной гипертонии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, а также функциональный класс по классификации NYHA, ФВ ЛЖ, ЧСС, степень снижения ЧСС, артериальное давление и лекарственную терапию, в том числе использование диуретиков, дигоксина и ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы.

Результаты представляли в виде ОШ и 95% ДИ с указанием значений p. Наличие ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований, проверяли визуально с помощью воронкообразного графика. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Все виды статистического анализа выполняли с помощью пакета программ Stata версия 11.0 (Stata, Колледж-Стейшн, штат Техас, США) и RevMan версия 5.1.

В результате поиска было найдено 248 ссылок; из них 4 публикации удовлетворяли всем критериям включения анализ, поскольку представляли собой отчет об исследованиях, в которых больных с СН и ФП рандомизированно распределяли в группы приема β-блокатора или плацебо. Все публикации представляли собой отчеты о результатах анализа в подгруппах больных с ФП, которые были включены в крупные РКИ СН с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов (U.S.-Carvedilol [13], CIBIS II [14], MERIT-HF [15] и SENIORS [16]), в ходе которых сравнивали эффективность приема β-блокаторов и плацебо. Не удалось получить данные о больных с ФП, которые были включены в одно крупное РКИ β-блокатора (COPERNICUS), поскольку в отчете о его выполнении не сообщалось о числе больных с подтвержденной ФП при включении в исследование, несмотря на то что в одной статье отмечалась частота развития новых случаев ФП в ходе выполнение этого РКИ [4]. Качество всех РКИ было признано хорошим, за исключением исследования U.S.-Carvedilol study, которое было признано удовлетворительным. В отчетах обо всех 4 РКИ сообщалось о влиянии применяемой терапии на общую смертность, а в 3 из 4 исследованиях — и на частоту госпитализаций по поводу утяжеления СН.

Основные характеристики исследований, включенных в анализ, представлены в таблице.

Продолжительность наблюдения в ходе выполнения указанных исследований варьировала от 13 мес для максимальной продолжительности в исследовании U.S.-Carvedilol study до 21 мес для средней продолжительности в исследовании SENIORS. При использовании β-блокаторов и плацебо смертность в подгруппе больных с ФП достигала 13,5 и 15,7% соответственно, а у больных с СР — 8,3 и 13,1% соответственно. Такие данные соответствовали ОШ для обобщенного показателя общей смертности при использовании β-блокаторов по сравнению с плацебо 0,86 (при 95% ДИ от 0,66 до 1,13; p=0,28) у больных с ФП и 0,63 (при 95% ДИ от 0,54 до 0,73; p<0,00001) у больных с СР. Результаты анализа, выполненного для оценки взаимодействия, свидетельствовали о наличии статистически значимого взаимодействия между эффектом приема β-блокаторов у больных с ФП по сравнению с больными с СР (p =0,048). У больных, включенных в исследование с ФП, не отмечено гетерогенности эффекта приема β-блокаторов ( I2=0%; p=0,46). В ходе выполнения мета-регрессионного анализа не удалось установить вмешивающиеся факторы ни для одного из изучаемых показателей. Результаты анализа, выполненного с помощью воронкообразного графика, свидетельствовали об отсутствии систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований.

В 3 из 4 РКИ сообщалось о влиянии приема β-блокаторов на частоту госпитализаций по поводу утяжеления СН (в отчете о результатах исследования U.S.-Carvedilol study о частоте таких госпитализаций не сообщалось). Таким образом, данные о частоте госпитализаций по поводу утяжеления СН имелись для 7586 больных, включая 1541 (20%) больных с ФП. Прием β-блокаторов по сравнению с плацебо у больных с ФП не сопровождался статистически значимым снижением частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН, которая достигала 16,2 и 14,8% соответственно (ОШ=1,11 при 95% ДИ от 0,85 до 1,47; p=0,44). У больных с СР прием β-блокаторов по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению частоты госпитализаций, которая составляла 8,5 и 14,3% соответственно (ОШ=0,58 при 95% ДИ от 0,49 до 0,68; p<0,0001). Результаты анализа, выполненного для оценки взаимодействия, свидетельствовали о наличии статистически значимого взаимодействия между эффектом приема β-блокаторов у больных с ФП по сравнению с больными с СР для частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН (p<0,001).

Результаты мета-анализа позволяют предположить, что у больных с СН и сниженной ФВ ЛЖ при наличии ФП по сравнению с СР прием β-блокаторов оказывает менее выраженное влияние на частоту развития неблагоприятных клинических исходов.

Наиболее важными результатами мета-анализа можно считать получение данных, которые позволяют предположить, что эффект применения β-блокаторов у больных с СН и ФП статистически значимо отличается от такового у больных с СН и СР. Действительно, в ходе выполнения мета-анализа не удалось подтвердить положительное влияние приема β-блокаторов на частоту госпитализаций или смертность у больных с ФП, которые были включены в соответствующие РКИ.

Такие данные представляют интерес, поскольку большинство больных с СН и больных с ФП принимают β-блокаторы, хотя и по разным показаниям [1, 21]. В соответствии с клиническими рекомендациями по лечению СН применение β-блокаторов считается показанным всем больным с целью снижения частоты развития осложнений и смертности без разделения их на группы в зависимости от ритма сердца. В связи с этим препараты, относящиеся к этому классу, становятся частью стандартной лекарственной терапии у всех больных с СН и сниженной ФВ ЛЖ. Кроме того, имеются данные о том, что у больных с СН прием β-блокаторов приводит к снижению риска развития как новых случаев ФП, так и ее рецидивов [15, 22], в том числе после перенесенного инфаркта миокарда [23], а также у лиц с относительно низким риском (т.е. у большинства больных с артериальной гипертонией) [24].

Однако в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ФП применение β-блокаторов считается показанным для снижения частоты ритма желудочков с целью уменьшения выраженности клинических проявлений ФП, но не для улучшения прогноза [21]. Обоснованность таких рекомендаций подтверждается относительно недавно полученными результатами анализа данных об участниках программы CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity). Эти результаты свидетельствуют о том, что у больных с СН и ФП, в отличие от больных с СН и СР, более высокая ЧСС не имеет прогностического значения [11].

Как можно объяснить такие различия в эффектах применения β-блокаторов у больных с СН и ФП по сравнению с больными с СН и СР? Во-первых, по мнению авторов мета-анализа, снижение ЧСС за счет применения β-блокаторов может быть менее эффективно у больных с ФП по сравнению с больными с СР, поскольку механизм действия β-0блокаторов различается при ФП и СР. При СР прием β-блокаторов приводит к снижению ЧСС за счет влияния на синусный узел, в то время как при ФП основным местом их действия становится атриовентрикулярный узел. В то же время, по данным мета-анализа, выраженность снижения ЧСС при использовании сопоставимых доз β-блокаторов была сходной у больных с ФП и СР. Однако следует отметить недоступность данных о достигнутой ЧСС в отчетах о результатах РКИ, так что такая ЧСС могла различаться у больных с ФП и больных с СР. Во-вторых, ЧСС измерялась только в покое. Известно, что выраженность снижения ЧСС во время переносимости даже умеренной физической нагрузки различается между больными с ФП и больными с СР. На самом деле могли быть различия между больными с ФП и больными с СР по частоте достижения оптимальной ЧСС в покое и во время переносимости физической нагрузки, а также по частоте достижения оптимального снижения ЧСС, которое достигалось за счет приема β-блокаторов. Имеются доказательства того, что у больных с СР достаточно выраженное снижение ЧСС за счет приема β-блокатора (независимо от применяемой дозы) или за счет дополнительного применения селективного ингибитора каналов If синусного узла ивабрадина, сопровождается снижением частоты развития осложнений и смертности [9, 10]. Относительно недавно были получены данные о том, что у больных с постоянной формой ФП более выраженное снижение частоты сокращения желудочков не имеет преимуществ перед менее выраженным снижением [12]. В-третьих, утрата сократимости предсердий и нерегулярная ответная реакция желудочков на импульсы может обусловливать необходимость более высокой ЧСС для поддержания определенного минутного объема сердца у больных с ФП по сравнению с больными с СР, что при наличии СН может иметь еще большее значение [25]. В-четвертых, низкая ЧСС у больных с ФП может быть проявлением имеющихся нарушений проводимости, которые сами по себе могут сопровождаться ухудшением прогноза. Наконец, ФП у больных с СН может быть маркером плохого клинического состояния, которое обусловливает развитие неблагоприятного исхода, на риск которого в таких случаях в меньшей степени может влиять применение β-блокаторов [26].

Кроме таких объяснений, авторы мета-анализа не исключают, что полученные результаты применимы к случаям использования определенных, но не всех β-блокаторов, поскольку различия в фармакологических свойствах β-блокаторов могут играть определенную роль. Метопролол и бисопролол относятся к селективным антагонистам β1-адренорецепторов, а карведилол и небиволол оказывают дополнительное вазодилатирующее действие. Результаты анализа в подгруппе больных с ФП (n=600), которые были включены в исследование COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial), свидетельствовали о том, что прием карведилола оказывает более благоприятное влияние на прогноз по сравнению с применением метопролола [27]. Следует напомнить, что в целом исследование COMET критиковали за то, что дозы двух препаратов, используемых в ходе выполнения исследования, не были эквивалентными, поскольку их применение приводило к разной степени снижения ЧСС. Однако, учитывая данные об отсутствии связи между выраженностью снижения ЧСС и частотой развития неблагоприятных исходов, можно предполагать, что такая критика в меньшей степени может касаться подгруппы больных с СН, у которых имеется ФП. Следует отметить, что применение карведилола, по данным выполненного мета-анализа, сопровождалось относительно более выраженным благоприятным действием у больных с ФП, которые были включены в исследование U.S.-Carvedilol study [13], но нельзя не учитывать, что состояние таких больных было менее тяжелым, чем больных, включенных в другие РКИ, и это также могло повлиять на полученные результаты.

Прием β-блокаторов рассматривается как компонент стандартной терапии СН. К другим препаратам, которые обычно рекомендуют использовать при СН, относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II и антагонисты альдостерона. Следует отметить, что по данным сходного мета-анализа, применение препаратов, относящихся к таким классам, у больных с СН и ФП было не менее эффективно, чем у больных с СН и СР [26, 28].

Авторы отметили несколько недостатков данного мета-анализа, выполненного для оценки влияние приема β-блокаторов на риск развития неблагоприятных клинических исходов у больных с СН и ФП. Во-первых, это был мета-анализ данных, полученных в подгруппах больных с ФП, для которых в ходе выполнения крупных РКИ не предполагалось выполнения отдельного анализа, поэтому такой анализ имеет определенные ограничения, которые необходимо учитывать. Несмотря на то что в целом в РКИ были включены 1677 больных, а число развившихся у них неблагоприятных исходов достигало 145, такого числа может быть недостаточно для выполнения анализа выживаемости, поэтому нельзя исключить, что полученные результаты мета-анализа могли быть отчасти обусловлены его недостаточной статистической мощностью. В то же время, если бы ОШ для эффектов применения β-блокаторов по сравнению с плацебо у больных с ФП были сходными с таковыми у больных с СР, то статистическая мощность была бы достаточной для выявления эффекта, который был установлен у больных с СР. Однако если эффект приема β-блокаторов снижен у больных с ФП, необходимо увеличение выборки для того, чтобы сделать определенный вывод об эффективности применяемой терапии. Как бы там ни было, отмечалось статистически значимое взаимодействие между эффектом применения β-блокаторов и ритмом сердца (ФП или СР), что также подтверждает обоснованность полученных результатов. Кроме того, в ходе выполнения данного анализа оценивали суммарный эффект применения разных β-блокаторов в целом, что предполагало наличие эффекта, присущего всем препаратам, относящихся к этому классу («класс-эффект»). Однако специфические различия по фармакологическим свойствам могли увеличивать неоднородность изучаемой когорты и, следовательно, результатов мета-анализа. К присущим обобщенному анализу недостаткам следует отнести ограниченную доступность оценки вмешивающихся факторов, включая данные о ФП в анамнезе, длительности ФП, форме ФП (пароксизмальная или устойчивая/постоянная), впервые развившейся ФП, ответной реакции в зависимости от применяемой дозы, а также о переносимости препарата. В ходе выполнения мета-регрессионного анализа изучали возможные характеристики исследований, которые могли повлиять на суммарные оценки. Однако ввиду небольшого числа включенных в анализ РКИ анализ обладал лишь ограниченной статистической мощностью для установления вмешивающихся факторов. Наконец, в обобщенный анализ включали данные о группах больных в целом, но не было доступа к индивидуальным данным больных, что ограничивало возможность учета их индивидуальных характеристик.

Таким образом, результаты мета-анализа позволяют предположить, что влияние применения β-блокаторов у больных с СН и ФП на частоту развития неблагоприятных клинических исходов менее выражено, чем у больных с СН и СР. По мнению авторов мета-анализа, очевидна необходимость выполнения проспективных рандомизированных исследований, включающих больных с СН, для уточнения влияния приема β-блокаторов на прогноз у больных с СН и ФП.