Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Продленный период приема дабигатрана, варфарина или плацебо у больных с венозными тромбоэмболиями: результаты рандомизированных контролируемых исследований RE-MEDY и RE-SONATE

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(1): 12‑17

Просмотров: 343

Загрузок: 4

Как цитировать:

Продленный период приема дабигатрана, варфарина или плацебо у больных с венозными тромбоэмболиями: результаты рандомизированных контролируемых исследований RE-MEDY и RE-SONATE. Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(1):12‑17.
. Evidence-based Cardiology. 2013;(1):12‑17. (In Russ.).

?>

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ИМ — инфаркт миокарда

МНО — международное нормализованное отношение

ОКС — острый коронарный синдром

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ЭЛА — эмболия легочной артерии

Предпосылки к проведению исследования

Антикоагулянтная терапия, включающая прием антагонистов витамина К, рекомендуется у больных с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ) [1]. У большинства больных такая терапия применяется хотя бы в течение 3 мес. Длительное лечение рекомендуют в тех случаях, когда имеются факторы риска развития рецидива, например, при нескольких эпизодах развития тромбоза [1]. В отсутствие явных противопоказаний к антикоагулянтной терапии при продленном применении антагонистов витамина К после ВТЭ риск развития тяжелых кровотечений составляет примерно 1% в год [2]. Увеличение риска развития тяжелых кровотечений в сочетании с необходимостью частого выполнения лабораторных анализов для наблюдения за эффективностью терапии и подбора дозы может становиться препятствием для длительного применения антагонистов витамина К.

При приеме дабигатрана — прямого ингибитора тромбина, не требуется частое обследование больного и подбор дозы препарата. Результаты одного исследования свидетельствовали о том, что использование препарата по 150 мг 2 раза в сутки не менее эффективно, чем прием варфарина в качестве начальной терапии у больных с ВТЭ в течение первых 6 мес, а также сопровождается меньшей частотой развития клинически значимых нетяжелых кровотечений [3]. Такие данные позволяли предположить, что прием дабигатрана также может быть приемлем для продленной терапии после завершения начального периода лечения. В связи с этим было выполнено 2 РКИ для оценки эффективности и безопасности приема дабигатрана в период длительной профилактики после перенесенной ВТЭ.

Цели исследований

В ходе выполнения исследования RE-MEDY сравнивали эффекты применения дабигатрана и варфарина (контролируемое исследование с использованием активного контроля), а в ходе выполнения RE-SONATE — эффекты применения дабигатрана и плацебо (плацебо-контролируемое исследование).

Структура исследований

Оба исследования были международными многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми. Продолжительность наблюдения в исследовании RE-MEDY составляла от 6 до 36 мес, а в исследовании RE-SONATE — 6 мес, а также в течение 12 мес после завершения приема исследуемых препаратов больные продолжали наблюдаться для оценки риска развития рецидива в отдаленные сроки наблюдения.

Больные

В исследования включали больных в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным с помощью объективных методов исследования тромбозом глубоких вен (ТГВ) или эмболией легочной артерии (ЭЛА), у которых применялась стандартная антикоагулянтная терапия или если они принимали дабигатран в ходе выполнения одного из двух ранее выполненных клинических исследования по оценке эффективности непродолжительного приема дабигатрана, т.е. исследований RE-COVER [3] или RE-COVER II [4].

Основное различие между исследованиями RE-MEDY и RE-SONATE состояло в характеристиках включаемых больных: у больных, которые включались в исследование с активным контролем, на основании оценки исследователя риск развития повторных ВТЭ считался повышенным. Продолжительность начальной терапии должна была достигать 3—12 мес в исследовании с использованием активного контроля и 6—18 мес в плацебо-контролируемом исследовании. Подробно исходные характеристики больных, включенных в каждое из исследований, представлены в таблице.

Вмешательство

В обоих исследованиях рандомизация выполнялась с использованием интерактивной голосовой системы. Применяли стратификационную рандомизацию в зависимости от наличия или отсутствия активной формы рака, а также основного диагноза в момент первого обследования (ТГВ или ЭЛА) в исследовании с использованием активного контроля и в зависимости от исследовательского центра в плацебо-контролируемом исследовании. Ранее применявшаяся антикоагулянтная терапия прекращалась, а исследуемый препарат больной начинал принимать при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до 2,3 или менее. Если больной включался в исследование сразу после участия в исследованиях RE-COVER или RE-COVER II, то перевод больного на другой исследуемый препарат выполнялся с учетом зашифрованных результатов МНО, полученных с помощью портативного коагулометра в отсутствие информации у больного и врача о том, какой препарат начинал применяться.

В группе активного контроля больные в соотношении 1:1 распределялись в группу приема дабигатрана (в постоянно дозе 150 мг 2 раза в сутки) в сочетании с плацебо к варфарину или в группу приема варфарина в сочетании с плацебо к дабигатрану. Двустороннее компрессионное ультразвуковое исследование вен нижних конечностей выполнялось в течение 72 ч после рандомизации. Дозу варфарина (или плацебо к варфарину) подбирали для достижения МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0 с использованием портативного коагулометра, с помощью которого получали зашифрованные значения МНО. Истинные или мнимые значения МНО затем с помощью интерактивной голосовой системы передавались в центральный компьютер, содержавший программу, в которой учитывался порядок рандомизации.

В плацебо-контролируемом исследовании больных распределяли в соотношении 1:1 в группу приема дабигатрана (в постоянной дозе 150 мг 2 раза в сутки) или плацебо. Лабораторные анализы для наблюдения за показателями свертываемости крови в плацебо-контролируемом исследовании не выполнялись.

Больных обследовали через 15 и 30 дней после рандомизации, а затем 1 раз в месяц до 180-го дня. После этого в исследовании с активным контролем больных обследовали каждые 90 дней до окончания исследования; истинные или мнимые значения МНО получали не реже 1 раза в 4 нед. Через 30 дней после окончания приема исследуемых препаратов в обоих исследованиях больные дополнительно посещали исследовательский центр.

Первоначально в исследовании с активным контролем продолжительность применения исследуемых препаратов должна была достигать 18 мес. В связи с менее высокой частотой развития неблагоприятных клинических исходов по сравнению с предполагаемой была принята поправка к протоколу с целью увеличения размера выборки и предполагаемой продолжительности наблюдения больных, которые уже были включены в исследование, в случае их согласия. Таким образом, продолжительность периода наблюдения должна была находиться в диапазоне от 6 до 36 мес. Поправки к протоколу плацебо-контролируемого исследования были приняты через 6 мес после включения в исследование первого больного с целью увеличения продолжительности наблюдения за больным до 12 мес после завершения приема исследуемого препарата для оценки риска развития рецидива ВТЭ в отдаленные сроки после лечения.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной комбинированный показатель эффективности (в обоих исследованиях): частота развития повторных ВТЭ, которые сопровождались клиническими проявлениями и были подтверждены, и смертность, связанная с ВТЭ (или смерть от неустановленной причины в плацебо-контролируемом исследовании). Показатели безопасности: частота развития тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений. Во всех случаях предполагаемого развития ВТЭ, кровотечений, а также в случаях смерти или развития острого коронарного синдрома — ОКС (а также инсультов в плацебо-контролируемом исследовании) и при патологическом увеличении биохимических показателей функции печени (по клиническим и стандартным лабораторным показателям) неблагоприятные исходы подтверждались членами центрального комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Методы статистического анализа

РКИ с использованием активного контроля было разработано для проверки гипотезы о том, что применение дабигатрана не менее эффективно, чем варфарина, для профилактики повторного ВТЭ (включая смерть, связанную с ВТЭ). Объем выборки рассчитывали исходя из предполагаемой частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, равной 2% в обеих группах, что обеспечивало 85% статистическую мощность исследования для исключения вероятности увеличения отношения риска до 2,85 (граница отношения риска для анализа проверки гипотезы о том, что применение дабигатарна не менее эффективно, чем варфарина), а также вероятности увеличения абсолютного риска рецидива ВТЭ на 2,8% через 18 мес наблюдения (граница различия в риске для анализа проверки гипотезы о том, что применение дабигатарна не менее эффективно, чем варфарина) при уровне значимости 0,025 одностороннего статистического критерия альфа. Для удовлетворения таким требованиям в исследование необходимо было включить 2000 больных. После принятия указанных ранее поправок к протоколу объем выборки был увеличен до 2850 больных. В соответствии с поправками к протоколу исследования с использованием активного контроля диапазон продолжительности наблюдения должен был составлять от 6 до 36 мес. В дальнейшем протокол был пересмотрен с выделением 3 когорт больных в зависимости от продолжительности периода наблюдения (менее 18 мес, 18 мес или более 18 мес), а также предполагалось выполнение мета-анализа для оценки основного показателя в этих 3 когортах. В ходе выполнения запланированного анализа должны были рассчитываться отношение риска в течение предполагаемого периода наблюдения, а также различие между группами по оцениваемым показателям через 18 мес после рандомизации. В обоих случаях необходимо было соответствие критериям, принятым для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен, чем варфарина.

Плацебо-контролируемое исследование было разработано для проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана более эффективен по сравнению с плацебо для профилактики рецидива ВТЭ. Предполагали, что применение дабигатрана приведет к снижению на 70% относительного риска развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, а статистическая мощность исследования для выявления различий между группами по основному показателю должна была составлять 95% при уровне значимости 0,05 двустороннего статистического критерия альфа. Для такого допущения требовалось, чтобы в ходе выполнения исследования развилось 36 неблагоприятных исходов. При допущении о том, что частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в группе плацебо будет составлять 3% в течение 6 мес, объем выборки должен был достигать 1800 больных. Основной показатель эффективности анализировали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса.

В обоих исследованиях применяли модифицированный анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение. В такой анализ не были включены лишь данные о больных, которые не приняли хотя бы одной дозы исследуемого препарата. В анализ безопасности включали все неблагоприятные клинические исходы, развившиеся в период между приемом первой дозы исследуемого препарата и до 3-го дня после прекращения последней дозы. Все анализы безопасности и анализы дополнительных показателей эффективности были запланированными.

Результаты

С июля 2006 г. по июль 2010 г. в исследование с использованием активного контроля в целом были включены 2866 больных, а с ноября 2007 г. по сентябрь 2010 г. в плацебо-контролируемое исследование в целом были включеныв 1353 больных.

В исследовании с активным контролем в группе варфарина медиана продолжительности периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,5), достигала 65,3% от общей продолжительности наблюдения. Частота регистрации МНО ниже или выше терапевтического диапазона составляла соответственно 17,3 и 12,2% от общей продолжительности наблюдения.

В исследовании с активным контролем один больной в каждой группе в ходе выполнения исследования по ошибке принимал исследуемый препарат, который должен был использоваться в другой группе. В таком исследовании стойко прекратили прием исследуемого в группе дабигатрана 276 (19,3%) больных (из-за развития побочных эффектов, несоблюдения предписанного режима терапии, потери контакта с больным, решения больного прекратить прием исследуемого препарата и других причин в 147, 23, 2, 64 и 40 случаях соответственно), а в группе варфарина 281 (19,7%) больной (из-за развития побочных эффектов, несоблюдения предписанного режима терапии, потери контакта с больным, решения больного прекратить прием исследуемого препарата и других причин в 129, 34, 6, 58 и 54 случаях соответственно).

В плацебо-контролируемом исследовании в группе плацебо 3 больных в ходе выполнения исследования по ошибке принимали дабигатран. Прием исследуемого препарата был досрочно прекращен в группе дабигатрана у 71 (10,4%) больного (из-за развития побочных эффектов, несоблюдения предписанного режима терапии и решения больного прекратить прием исследуемого препарата в 50, 9 и 12 случаях соответственно), а в группе плацебо — у 99 (15,0%) больных (из-за развития побочных эффектов, несоблюдения предписанного режима терапии и решения больного прекратить прием исследуемого препарата в 81, 5 и 13 случаях соответственно).

Результаты исследования RE-MEDY с использованием активного контроля. В исследовании с активным контролем неблагоприятное исходы, включенные в основной показатель эффективности, были подтверждены членами центрального комитета по подтверждению оцениваемых исходов в группе дабигатрана и группе варфарина у 1,8 и 1,3% больных соответственно (по данным расчетов, выполненных с помощью мета-аналитических методов, отношение риска достигало 1,44 при 95% ДИ от 0,78 до 2,64; различие по АР развития таких исходов между группами через 18 мес составляло 0,38% при 95% ДИ от -0,50 до 1,25%). Согласно результатам обобщенного анализа, выполненного с использованием регрессионного анализа Кокса отношение риска достигало 1,47 (при 95% ДИ от 0,80 до 2,68). Таким образом, эффективность приема дабигатрана соответствовала критериям, принятым для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что применение дабигатрана не менее эффективно, чем варфарина, для профилактики повторных или смертельных ВТЭ (p<0,001 для различия по риску развития таких исходов и p=0,01для критерия, принятого для отношения риска). Не отмечено статистически значимых различий по эффективности исследуемых препаратов в заранее определенных подгруппах больных с определенными характеристиками.

Тяжелые кровотечения развились в группе дабигатрана и группе варфарина у 0,9 и 1,8% больных соответственно. В целом отношение риска для продолжительности периода до развития первого тяжелого кровотечения достигало 0,52 (при 95% ДИ от 0,27 до 1,02). В обеих группах у 2 больных было 2 источника кровотечения. Тяжелые или клинически значимые кровотечения в группе дабигатрана и группе варфарина развились у 5,6 и 10,2% больных соответственно (отношение риска 0,54 при 95% ДИ от 0,41 до 0,71; p<0,001). Не отмечено статистически значимых различий по частоте развития кровотечения при использовании дабигатрана и варфарина в заранее определенных подгруппах больных с разными характеристиками.

Отмечена более высокая частота развития ОКС в группе дабигатрана по сравнению с группой варфарина (у 0,9 и 0,2% больных соответственно). Такие исходы были подтверждены во всех случаях, кроме одного случая развития инфаркта миокарда (ИМ) в группе дабигатрана и одного случая развития нестабильной стенокардии в группе варфарина. В каждой группе ОКС у одного больного развился в течение 3 дней после прекращения приема исследуемого препарата.

Результаты плацебо-контролируемого исследования RE-SONATE. В исследовании с активным контролем неблагоприятное исходы, включенные в основной показатель эффективности, были подтверждены членами центрального комитета по подтверждению оцениваемых исходов в группе дабигатрана и группе варфарина у 0,4 и 5,6% больных соответственно (отношение риска 0,08 при 95% ДИ от 0,02 до 0,25; p<0,001). Не отмечено статистически значимых различий между группами по эффективности приема исследуемых препаратов в заранее определенных подгруппах больных с разными характеристиками. По данным, полученным в ходе продленного наблюдения за больными в течение дополнительных 12 мес, в котором участвовали 1323 из 1343 больных, которые были рандомизированы и приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата (т.е. 98,5% больных), неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель в группе дабигатрана и группе плацебо развились у 6,9 и 10,7% больных соответственно (отношение риска 0,61 при 95% ДИ от 0,42 до 0,88).

Тяжелые кровотечения развились у 2 больных — в обоих случаях в группе дабигатрана и в обоих случаях источником кровотечения был желудочно-кишечный тракт, а развитие кровотечения обусловливало необходимость переливания не менее 2 единиц крови, но в отсутствие снижения концентрации гемоглобина в крови на 20 г/л или более. Тяжелые или клинически значимые нетяжелые кровотечения в группе дабигатрана и группе плацебо развились у 5,3 и 1,8% больных соответственно (отношение риска 2,92 при 95% ДИ от 1,52 до 5,60; p=0,001). Кровотечение из прямой кишки в группе дабигатрана и группе плацебо отмечено у 2,8 и 0,8% больных соответственно, в то время частота развития кровотечений из других источников была сходной в обеих группах. В каждой группе ОКС развился у одного больного.

Выводы

Прием дабигатрана эффективен для длительного лечения больных с ВТЭ и сопровождается меньшим риском развития тяжелых или клинически значимых кровотечений по сравнению с приемом варфарина, но более высоким риском развития таких кровотечений по сравнению с применением плацебо.

Комментарий

В ходе выполнения двух РКИ оценивали эффективность прима дабигатрана для длительного лечения больных с ВТЭ. В исследовании с использованием активного контроля эффективность применения дабигатрана соответствовала заранее определенным критериям, принятым для проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен, чем прием варфарина, для профилактики повторных ВТЭ, но использование дабигатрана сопровождалось меньшей частотой развития кровотечений и статистически значимо меньшей частотой развития клинически значимых нетяжелых кровотечений. По сравнению с применением плацебо прием дабигатрана приводил к статистически значимому увеличению риска развития тяжелых или клинически значимых нетяжелых кровотечений.

В исследовании с активным контролем отмечено увеличение числа повторных или смертельных ВТЭ при приеме дабигатрана по сравнению с применением варфарина, которые развивались у 1,8 и 1,3% больных соответственно. Верхняя граница 95% ДИ для отношения риска (2,64) приближалась верхней границе (2,85), которая была заранее определена для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен по сравнению с плацебо, а ДИ указывали, что границы частоты развития неблагоприятных исходов при использовании дабигатрана ограничены такой низкой частотой, как 1%, такой высокой частотой, как 3,4%. Указанный диапазон частоты развития исходов, включенных в основной показатель, соответствовал диапазону ежегодной частоты развития таких осложнений от 0,8 до 2,6%. Рассчитанная ежегодная частота развития неблагоприятных исходов в группе варфарина и группе дабигатрана составляла 1,0 и 1,4% соответственно и ее можно сравнить с рассчитанной частотой развития таких исходов в ранее выполненных исследованиях по оценке эффективности продленного применения варфарина (в таких исследованиях диапазон частоты развития исходов достигал от 0,7 до 5%) [5—9] или при применении экспериментальных препаратов (ксимелагатрана 1,3%; низкая доза варфарина от 1,9 до 2,6%; ривароксабана 1,9%) [6, 10—12]. Заранее определенная верхняя граница 95% ДИ для отношения риска (2,85) для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен, чем применение варфарина, была высокой, что допускало увеличение риска развития неблагоприятных исходов почти в 3 раза для того, чтобы использование дабигатрана было признано не менее эффективным. По мнению авторов, последнее можно отнести к недостаткам исследования. Следует, однако, отметить, что высокие границы ДИ заранее предполагалось использовать и в других исследованиях, выполненных для проверки гипотезы о том, что применение экспериментального препарата будет не менее эффективно, чем стандартное лечение. В частности, такие границы в клинических испытаниях дабигатрана, ривароксабана и идрапаринукса достигали 2,75,2,0 и 2,0 соответственно [5—9].

Выраженность эффективности приема дабигатрана по сравнению с плацебо (отношение риска 0,08 при 95% ДИ от 0,02 до 0,25) была сходной с таковой при использовании ривароксабана по сравнению с плацебо (отношение риска 0,18 при 95% ДИ от 0,09 до 0,39) [12] и варфарина по сравнению с плацебо или контролем в отсутствие терапии (ОШ 0,05 и 0,11 соответственно) [5, 9]. Преимущества, достигнутые за счет продленного периода приема дабигатрана, сохранялись в течение 12 мес дополнительного наблюдения за больными после отмены исследуемого препарата. Риск развития клинически значимых кровотечений при использовании дабигатрана по сравнению с плацебо (отношение риска 2,9 при 95% ДИ от 1,5 до 5,6) был сходным с таковым при применении ривароксабана по сравнению с плацебо (отношение риска 5,2 при 95% ДИ от 2,3 до 11,7) [12].

При использовании дабигатрана по сравнению с варфарином отмечена более высокая частота развития ОКС в отсутствие статистически значимых различий по частоте развития такого неблагоприятного исхода между группой дабигатрана и группой плацебо. Следует напомнить, что в ходе выполнения исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [13] применение дабигатрана по сравнению с варфарином у больных с фибрилляцией предсердий сопровождалось более высокой частотой развития ОКС, однако результаты дополнительного анализа данных свидетельствовали о том, что различия по частоте развития ОКС не достигали уровня статистической значимости [14, 15]. В то же время результаты недавно выполненного мета-анализа 7 РКИ, в которых проверялась гипотеза о том, прием дабигатрана не менее эффективен по сравнению с контролем, свидетельствовали о статистически значимом увеличении риска развития ИМ при приеме дабигатрана [16]. В связи с этим считается до конца не установленным, может ли прием дабигатрана приводить к увеличению риска развития ИМ.

Таким образом, в ходе выполнения 2 РКИ оценивали эффективность длительного применения дабигатрана у больных с ВТЭ. Результаты исследования с использованием активного контроля свидетельствовали о том, что прием дабигатрана не менее эффективен, чем варфарина, для профилактики повторных ВТЭ, но сопровождается менее высоким риском развития кровотечений. В ходе выполнения плацебо-контролируемого исследования прием дабигатрана приводил к статистически значимому снижению частоты развития повторных ВТЭ, но сопровождался статистически значимым увеличением риска развития кровотечений.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail