ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ИМ — инфаркт миокарда

МНО — международное нормализованное отношение

ОКС — острый коронарный синдром

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ЭЛА — эмболия легочной артерии

Антикоагулянтная терапия, включающая прием антагонистов витамина К, рекомендуется у больных с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ) [1]. У большинства больных такая терапия применяется хотя бы в течение 3 мес. Длительное лечение рекомендуют в тех случаях, когда имеются факторы риска развития рецидива, например, при нескольких эпизодах развития тромбоза [1]. В отсутствие явных противопоказаний к антикоагулянтной терапии при продленном применении антагонистов витамина К после ВТЭ риск развития тяжелых кровотечений составляет примерно 1% в год [2]. Увеличение риска развития тяжелых кровотечений в сочетании с необходимостью частого выполнения лабораторных анализов для наблюдения за эффективностью терапии и подбора дозы может становиться препятствием для длительного применения антагонистов витамина К.

При приеме дабигатрана — прямого ингибитора тромбина, не требуется частое обследование больного и подбор дозы препарата. Результаты одного исследования свидетельствовали о том, что использование препарата по 150 мг 2 раза в сутки не менее эффективно, чем прием варфарина в качестве начальной терапии у больных с ВТЭ в течение первых 6 мес, а также сопровождается меньшей частотой развития клинически значимых нетяжелых кровотечений [3]. Такие данные позволяли предположить, что прием дабигатрана также может быть приемлем для продленной терапии после завершения начального периода лечения. В связи с этим было выполнено 2 РКИ для оценки эффективности и безопасности приема дабигатрана в период длительной профилактики после перенесенной ВТЭ.

В ходе выполнения исследования RE-MEDY сравнивали эффекты применения дабигатрана и варфарина (контролируемое исследование с использованием активного контроля), а в ходе выполнения RE-SONATE — эффекты применения дабигатрана и плацебо (плацебо-контролируемое исследование).

Оба исследования были международными многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми. Продолжительность наблюдения в исследовании RE-MEDY составляла от 6 до 36 мес, а в исследовании RE-SONATE — 6 мес, а также в течение 12 мес после завершения приема исследуемых препаратов больные продолжали наблюдаться для оценки риска развития рецидива в отдаленные сроки наблюдения.

В исследования включали больных в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным с помощью объективных методов исследования тромбозом глубоких вен (ТГВ) или эмболией легочной артерии (ЭЛА), у которых применялась стандартная антикоагулянтная терапия или если они принимали дабигатран в ходе выполнения одного из двух ранее выполненных клинических исследования по оценке эффективности непродолжительного приема дабигатрана, т.е. исследований RE-COVER [3] или RE-COVER II [4].

Основное различие между исследованиями RE-MEDY и RE-SONATE состояло в характеристиках включаемых больных: у больных, которые включались в исследование с активным контролем, на основании оценки исследователя риск развития повторных ВТЭ считался повышенным. Продолжительность начальной терапии должна была достигать 3—12 мес в исследовании с использованием активного контроля и 6—18 мес в плацебо-контролируемом исследовании. Подробно исходные характеристики больных, включенных в каждое из исследований, представлены в таблице.

В обоих исследованиях рандомизация выполнялась с использованием интерактивной голосовой системы. Применяли стратификационную рандомизацию в зависимости от наличия или отсутствия активной формы рака, а также основного диагноза в момент первого обследования (ТГВ или ЭЛА) в исследовании с использованием активного контроля и в зависимости от исследовательского центра в плацебо-контролируемом исследовании. Ранее применявшаяся антикоагулянтная терапия прекращалась, а исследуемый препарат больной начинал принимать при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до 2,3 или менее. Если больной включался в исследование сразу после участия в исследованиях RE-COVER или RE-COVER II, то перевод больного на другой исследуемый препарат выполнялся с учетом зашифрованных результатов МНО, полученных с помощью портативного коагулометра в отсутствие информации у больного и врача о том, какой препарат начинал применяться.

В группе активного контроля больные в соотношении 1:1 распределялись в группу приема дабигатрана (в постоянно дозе 150 мг 2 раза в сутки) в сочетании с плацебо к варфарину или в группу приема варфарина в сочетании с плацебо к дабигатрану. Двустороннее компрессионное ультразвуковое исследование вен нижних конечностей выполнялось в течение 72 ч после рандомизации. Дозу варфарина (или плацебо к варфарину) подбирали для достижения МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0 с использованием портативного коагулометра, с помощью которого получали зашифрованные значения МНО. Истинные или мнимые значения МНО затем с помощью интерактивной голосовой системы передавались в центральный компьютер, содержавший программу, в которой учитывался порядок рандомизации.

В плацебо-контролируемом исследовании больных распределяли в соотношении 1:1 в группу приема дабигатрана (в постоянной дозе 150 мг 2 раза в сутки) или плацебо. Лабораторные анализы для наблюдения за показателями свертываемости крови в плацебо-контролируемом исследовании не выполнялись.

Больных обследовали через 15 и 30 дней после рандомизации, а затем 1 раз в месяц до 180-го дня. После этого в исследовании с активным контролем больных обследовали каждые 90 дней до окончания исследования; истинные или мнимые значения МНО получали не реже 1 раза в 4 нед. Через 30 дней после окончания приема исследуемых препаратов в обоих исследованиях больные дополнительно посещали исследовательский центр.

Первоначально в исследовании с активным контролем продолжительность применения исследуемых препаратов должна была достигать 18 мес. В связи с менее высокой частотой развития неблагоприятных клинических исходов по сравнению с предполагаемой была принята поправка к протоколу с целью увеличения размера выборки и предполагаемой продолжительности наблюдения больных, которые уже были включены в исследование, в случае их согласия. Таким образом, продолжительность периода наблюдения должна была находиться в диапазоне от 6 до 36 мес. Поправки к протоколу плацебо-контролируемого исследования были приняты через 6 мес после включения в исследование первого больного с целью увеличения продолжительности наблюдения за больным до 12 мес после завершения приема исследуемого препарата для оценки риска развития рецидива ВТЭ в отдаленные сроки после лечения.

Основной комбинированный показатель эффективности (в обоих исследованиях): частота развития повторных ВТЭ, которые сопровождались клиническими проявлениями и были подтверждены, и смертность, связанная с ВТЭ (или смерть от неустановленной причины в плацебо-контролируемом исследовании). Показатели безопасности: частота развития тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений. Во всех случаях предполагаемого развития ВТЭ, кровотечений, а также в случаях смерти или развития острого коронарного синдрома — ОКС (а также инсультов в плацебо-контролируемом исследовании) и при патологическом увеличении биохимических показателей функции печени (по клиническим и стандартным лабораторным показателям) неблагоприятные исходы подтверждались членами центрального комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

РКИ с использованием активного контроля было разработано для проверки гипотезы о том, что применение дабигатрана не менее эффективно, чем варфарина, для профилактики повторного ВТЭ (включая смерть, связанную с ВТЭ). Объем выборки рассчитывали исходя из предполагаемой частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, равной 2% в обеих группах, что обеспечивало 85% статистическую мощность исследования для исключения вероятности увеличения отношения риска до 2,85 (граница отношения риска для анализа проверки гипотезы о том, что применение дабигатарна не менее эффективно, чем варфарина), а также вероятности увеличения абсолютного риска рецидива ВТЭ на 2,8% через 18 мес наблюдения (граница различия в риске для анализа проверки гипотезы о том, что применение дабигатарна не менее эффективно, чем варфарина) при уровне значимости 0,025 одностороннего статистического критерия альфа. Для удовлетворения таким требованиям в исследование необходимо было включить 2000 больных. После принятия указанных ранее поправок к протоколу объем выборки был увеличен до 2850 больных. В соответствии с поправками к протоколу исследования с использованием активного контроля диапазон продолжительности наблюдения должен был составлять от 6 до 36 мес. В дальнейшем протокол был пересмотрен с выделением 3 когорт больных в зависимости от продолжительности периода наблюдения (менее 18 мес, 18 мес или более 18 мес), а также предполагалось выполнение мета-анализа для оценки основного показателя в этих 3 когортах. В ходе выполнения запланированного анализа должны были рассчитываться отношение риска в течение предполагаемого периода наблюдения, а также различие между группами по оцениваемым показателям через 18 мес после рандомизации. В обоих случаях необходимо было соответствие критериям, принятым для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен, чем варфарина.

Плацебо-контролируемое исследование было разработано для проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана более эффективен по сравнению с плацебо для профилактики рецидива ВТЭ. Предполагали, что применение дабигатрана приведет к снижению на 70% относительного риска развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, а статистическая мощность исследования для выявления различий между группами по основному показателю должна была составлять 95% при уровне значимости 0,05 двустороннего статистического критерия альфа. Для такого допущения требовалось, чтобы в ходе выполнения исследования развилось 36 неблагоприятных исходов. При допущении о том, что частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в группе плацебо будет составлять 3% в течение 6 мес, объем выборки должен был достигать 1800 больных. Основной показатель эффективности анализировали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса.

В обоих исследованиях применяли модифицированный анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение. В такой анализ не были включены лишь данные о больных, которые не приняли хотя бы одной дозы исследуемого препарата. В анализ безопасности включали все неблагоприятные клинические исходы, развившиеся в период между приемом первой дозы исследуемого препарата и до 3-го дня после прекращения последней дозы. Все анализы безопасности и анализы дополнительных показателей эффективности были запланированными.

С июля 2006 г. по июль 2010 г. в исследование с использованием активного контроля в целом были включены 2866 больных, а с ноября 2007 г. по сентябрь 2010 г. в плацебо-контролируемое исследование в целом были включеныв 1353 больных.

В исследовании с активным контролем в группе варфарина медиана продолжительности периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,5), достигала 65,3% от общей продолжительности наблюдения. Частота регистрации МНО ниже или выше терапевтического диапазона составляла соответственно 17,3 и 12,2% от общей продолжительности наблюдения.

В исследовании с активным контролем один больной в каждой группе в ходе выполнения исследования по ошибке принимал исследуемый препарат, который должен был использоваться в другой группе. В таком исследовании стойко прекратили прием исследуемого в группе дабигатрана 276 (19,3%) больных (из-за развития побочных эффектов, несоблюдения предписанного режима терапии, потери контакта с больным, решения больного прекратить прием исследуемого препарата и других причин в 147, 23, 2, 64 и 40 случаях соответственно), а в группе варфарина 281 (19,7%) больной (из-за развития побочных эффектов, несоблюдения предписанного режима терапии, потери контакта с больным, решения больного прекратить прием исследуемого препарата и других причин в 129, 34, 6, 58 и 54 случаях соответственно).

В плацебо-контролируемом исследовании в группе плацебо 3 больных в ходе выполнения исследования по ошибке принимали дабигатран. Прием исследуемого препарата был досрочно прекращен в группе дабигатрана у 71 (10,4%) больного (из-за развития побочных эффектов, несоблюдения предписанного режима терапии и решения больного прекратить прием исследуемого препарата в 50, 9 и 12 случаях соответственно), а в группе плацебо — у 99 (15,0%) больных (из-за развития побочных эффектов, несоблюдения предписанного режима терапии и решения больного прекратить прием исследуемого препарата в 81, 5 и 13 случаях соответственно).

Результаты исследования RE-MEDY с использованием активного контроля. В исследовании с активным контролем неблагоприятное исходы, включенные в основной показатель эффективности, были подтверждены членами центрального комитета по подтверждению оцениваемых исходов в группе дабигатрана и группе варфарина у 1,8 и 1,3% больных соответственно (по данным расчетов, выполненных с помощью мета-аналитических методов, отношение риска достигало 1,44 при 95% ДИ от 0,78 до 2,64; различие по АР развития таких исходов между группами через 18 мес составляло 0,38% при 95% ДИ от -0,50 до 1,25%). Согласно результатам обобщенного анализа, выполненного с использованием регрессионного анализа Кокса отношение риска достигало 1,47 (при 95% ДИ от 0,80 до 2,68). Таким образом, эффективность приема дабигатрана соответствовала критериям, принятым для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что применение дабигатрана не менее эффективно, чем варфарина, для профилактики повторных или смертельных ВТЭ (p<0,001 для различия по риску развития таких исходов и p=0,01для критерия, принятого для отношения риска). Не отмечено статистически значимых различий по эффективности исследуемых препаратов в заранее определенных подгруппах больных с определенными характеристиками.

Тяжелые кровотечения развились в группе дабигатрана и группе варфарина у 0,9 и 1,8% больных соответственно. В целом отношение риска для продолжительности периода до развития первого тяжелого кровотечения достигало 0,52 (при 95% ДИ от 0,27 до 1,02). В обеих группах у 2 больных было 2 источника кровотечения. Тяжелые или клинически значимые кровотечения в группе дабигатрана и группе варфарина развились у 5,6 и 10,2% больных соответственно (отношение риска 0,54 при 95% ДИ от 0,41 до 0,71; p<0,001). Не отмечено статистически значимых различий по частоте развития кровотечения при использовании дабигатрана и варфарина в заранее определенных подгруппах больных с разными характеристиками.

Отмечена более высокая частота развития ОКС в группе дабигатрана по сравнению с группой варфарина (у 0,9 и 0,2% больных соответственно). Такие исходы были подтверждены во всех случаях, кроме одного случая развития инфаркта миокарда (ИМ) в группе дабигатрана и одного случая развития нестабильной стенокардии в группе варфарина. В каждой группе ОКС у одного больного развился в течение 3 дней после прекращения приема исследуемого препарата.

Результаты плацебо-контролируемого исследования RE-SONATE. В исследовании с активным контролем неблагоприятное исходы, включенные в основной показатель эффективности, были подтверждены членами центрального комитета по подтверждению оцениваемых исходов в группе дабигатрана и группе варфарина у 0,4 и 5,6% больных соответственно (отношение риска 0,08 при 95% ДИ от 0,02 до 0,25; p<0,001). Не отмечено статистически значимых различий между группами по эффективности приема исследуемых препаратов в заранее определенных подгруппах больных с разными характеристиками. По данным, полученным в ходе продленного наблюдения за больными в течение дополнительных 12 мес, в котором участвовали 1323 из 1343 больных, которые были рандомизированы и приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата (т.е. 98,5% больных), неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель в группе дабигатрана и группе плацебо развились у 6,9 и 10,7% больных соответственно (отношение риска 0,61 при 95% ДИ от 0,42 до 0,88).

Тяжелые кровотечения развились у 2 больных — в обоих случаях в группе дабигатрана и в обоих случаях источником кровотечения был желудочно-кишечный тракт, а развитие кровотечения обусловливало необходимость переливания не менее 2 единиц крови, но в отсутствие снижения концентрации гемоглобина в крови на 20 г/л или более. Тяжелые или клинически значимые нетяжелые кровотечения в группе дабигатрана и группе плацебо развились у 5,3 и 1,8% больных соответственно (отношение риска 2,92 при 95% ДИ от 1,52 до 5,60; p=0,001). Кровотечение из прямой кишки в группе дабигатрана и группе плацебо отмечено у 2,8 и 0,8% больных соответственно, в то время частота развития кровотечений из других источников была сходной в обеих группах. В каждой группе ОКС развился у одного больного.

Прием дабигатрана эффективен для длительного лечения больных с ВТЭ и сопровождается меньшим риском развития тяжелых или клинически значимых кровотечений по сравнению с приемом варфарина, но более высоким риском развития таких кровотечений по сравнению с применением плацебо.

В ходе выполнения двух РКИ оценивали эффективность прима дабигатрана для длительного лечения больных с ВТЭ. В исследовании с использованием активного контроля эффективность применения дабигатрана соответствовала заранее определенным критериям, принятым для проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен, чем прием варфарина, для профилактики повторных ВТЭ, но использование дабигатрана сопровождалось меньшей частотой развития кровотечений и статистически значимо меньшей частотой развития клинически значимых нетяжелых кровотечений. По сравнению с применением плацебо прием дабигатрана приводил к статистически значимому увеличению риска развития тяжелых или клинически значимых нетяжелых кровотечений.

В исследовании с активным контролем отмечено увеличение числа повторных или смертельных ВТЭ при приеме дабигатрана по сравнению с применением варфарина, которые развивались у 1,8 и 1,3% больных соответственно. Верхняя граница 95% ДИ для отношения риска (2,64) приближалась верхней границе (2,85), которая была заранее определена для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен по сравнению с плацебо, а ДИ указывали, что границы частоты развития неблагоприятных исходов при использовании дабигатрана ограничены такой низкой частотой, как 1%, такой высокой частотой, как 3,4%. Указанный диапазон частоты развития исходов, включенных в основной показатель, соответствовал диапазону ежегодной частоты развития таких осложнений от 0,8 до 2,6%. Рассчитанная ежегодная частота развития неблагоприятных исходов в группе варфарина и группе дабигатрана составляла 1,0 и 1,4% соответственно и ее можно сравнить с рассчитанной частотой развития таких исходов в ранее выполненных исследованиях по оценке эффективности продленного применения варфарина (в таких исследованиях диапазон частоты развития исходов достигал от 0,7 до 5%) [5—9] или при применении экспериментальных препаратов (ксимелагатрана 1,3%; низкая доза варфарина от 1,9 до 2,6%; ривароксабана 1,9%) [6, 10—12]. Заранее определенная верхняя граница 95% ДИ для отношения риска (2,85) для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен, чем применение варфарина, была высокой, что допускало увеличение риска развития неблагоприятных исходов почти в 3 раза для того, чтобы использование дабигатрана было признано не менее эффективным. По мнению авторов, последнее можно отнести к недостаткам исследования. Следует, однако, отметить, что высокие границы ДИ заранее предполагалось использовать и в других исследованиях, выполненных для проверки гипотезы о том, что применение экспериментального препарата будет не менее эффективно, чем стандартное лечение. В частности, такие границы в клинических испытаниях дабигатрана, ривароксабана и идрапаринукса достигали 2,75,2,0 и 2,0 соответственно [5—9].

Выраженность эффективности приема дабигатрана по сравнению с плацебо (отношение риска 0,08 при 95% ДИ от 0,02 до 0,25) была сходной с таковой при использовании ривароксабана по сравнению с плацебо (отношение риска 0,18 при 95% ДИ от 0,09 до 0,39) [12] и варфарина по сравнению с плацебо или контролем в отсутствие терапии (ОШ 0,05 и 0,11 соответственно) [5, 9]. Преимущества, достигнутые за счет продленного периода приема дабигатрана, сохранялись в течение 12 мес дополнительного наблюдения за больными после отмены исследуемого препарата. Риск развития клинически значимых кровотечений при использовании дабигатрана по сравнению с плацебо (отношение риска 2,9 при 95% ДИ от 1,5 до 5,6) был сходным с таковым при применении ривароксабана по сравнению с плацебо (отношение риска 5,2 при 95% ДИ от 2,3 до 11,7) [12].

При использовании дабигатрана по сравнению с варфарином отмечена более высокая частота развития ОКС в отсутствие статистически значимых различий по частоте развития такого неблагоприятного исхода между группой дабигатрана и группой плацебо. Следует напомнить, что в ходе выполнения исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [13] применение дабигатрана по сравнению с варфарином у больных с фибрилляцией предсердий сопровождалось более высокой частотой развития ОКС, однако результаты дополнительного анализа данных свидетельствовали о том, что различия по частоте развития ОКС не достигали уровня статистической значимости [14, 15]. В то же время результаты недавно выполненного мета-анализа 7 РКИ, в которых проверялась гипотеза о том, прием дабигатрана не менее эффективен по сравнению с контролем, свидетельствовали о статистически значимом увеличении риска развития ИМ при приеме дабигатрана [16]. В связи с этим считается до конца не установленным, может ли прием дабигатрана приводить к увеличению риска развития ИМ.

Таким образом, в ходе выполнения 2 РКИ оценивали эффективность длительного применения дабигатрана у больных с ВТЭ. Результаты исследования с использованием активного контроля свидетельствовали о том, что прием дабигатрана не менее эффективен, чем варфарина, для профилактики повторных ВТЭ, но сопровождается менее высоким риском развития кровотечений. В ходе выполнения плацебо-контролируемого исследования прием дабигатрана приводил к статистически значимому снижению частоты развития повторных ВТЭ, но сопровождался статистически значимым увеличением риска развития кровотечений.