Тактика реваскуляризации миокарда при поражении многих коронарных артерий у больных сахарным диабетом: результаты рандомизированного клинического исследования FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Managem

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(1): 5-11

Просмотров : 15

Загрузок :

Как цитировать

Тактика реваскуляризации миокарда при поражении многих коронарных артерий у больных сахарным диабетом: результаты рандомизированного клинического исследования FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Managem. Доказательная кардиология (электронная версия). 2013;(1):5-11.

ИМ — инфаркт миокарда

КА — коронарныу артерии

КШ — коронарное шунтирование

СД — сахарный диабет

СЛП — стенты с лекарственным покрытием

СМЗ — сосудисто-мозговое заболевание

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

ЧВКА — чрескожные вмешательства на коронарных артериях

ЭКГ — электрокардиограмма

Предпосылки к проведению исследования

Во всех странах мира у больных с поражением многих коронарных артерий (КА) часто выполняется реваскуляризация миокарда. Только в США реваскуляризация миокарда при поражении многих КА ежегодно выполняют примерно у 700 000 больных. Из них у 25% имеется сахарный диабет (СД) [1, 2]. В ходе выполнения исследования BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) продолжительность жизни больных СД с поражением многих КА, и подвергшихся операции коронарного шунтирования (КШ), была больше, чем больных, у которых выполнялась баллонная ангиопластика КА. Это послужило основанием для включения в клинические рекомендации КШ в качестве предпочтительного метода реваскуляризации у таких больных [3, 4]. Результаты КШ улучшились за счет усовершенствования антитромботической терапии и использования артериальных кондуитов [5, 6]. В последующие годы, несмотря на существенное усовершенствование чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА) и сопутствующей лекарственной терапии, результаты клинических исследований свидетельствовали об устойчивой тенденции к увеличению частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сосудисто-мозговых заболеваний (СМЗ) у больных с поражением многих КА, и подвергшихся ЧВКА, по сравнению с больными, у которых выполнялось КШ. Позднее, в период широкого использования стентов с лекарственным покрытием (СЛП), были получены данные в ходе выполнения небольшого и имеющего недостаточную статистическую мощность РКИ CARDia (Coronary Artery Revascularization in Diabetes) [7], а также анализа в подгруппе больных, включенных в исследование SYNTAX (Synergy between PCI with TAXUS and Cardiac Surgery). Эти данные также свидетельствовали об увеличении частоты развития тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ в течение 12 мес наблюдения у больных с поражением многих КА и подвергшихся ЧВКА с использованием СЛП по сравнению с больными, у которых выполнялось КШ [8, 9]. В ходе длительного наблюдения за участниками исследования SYNTAX отмечалось дальнейшее расхождение кривых, отражающих частоту развития неблагоприятных исходов [10].

Цель исследования

Сравнить эффективность выполнения ЧВКА и КШ с помощью современных методов (ЧВКА с использованием СЛП и КШ с применением современной техники) на фоне рекомендуемой в настоящее время дополнительной лекарственной терапии после реваскуляризации миокарда у больных СД с поражением многих КА.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное открытое исследование; медиана продолжительности наблюдения 3,8 года (межквартильный диапазон от 2,5 до 4,9 года).

Больные

В исследование включали больных с СД и подтвержденным с помощью коронарографии поражением многих коронарных артерий со стенозированием не менее чем на 70% просвета 2 крупных эпикардиальных КА или более, которые кровоснабжают две различные области миокарда в отсутствие поражения ствола левой коронарной артерии. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Вмешательство

Больных в соотношении 1:1 с помощью блоковой рандомизации с использованием перемещенных блоков (с целью динамической сбалансированности включения больных в группы вмешательства в каждом исследовательском центре) распределяли в группу выполнения ЧВКА (группа ЧВКА; n=953) и группу выполнения КШ (группа КШ; n=947).

У всех больных с помощью обычных методов оценивали выраженность стенокардии и наличие неврологических симптомов, а также определяли уровень кардиоспецифических маркеров в крови. Кроме того, всех больных в течение 12 мес во время каждого посещения исследовательского центра обследовали для исключения инсульта с использованием шкалы инсульта Национального института здоровья США [11] и шкалы Ранкина [12] для выявления инсультов, о которых больные могли не сообщать. Минимальная продолжительность наблюдения для всех больных должна была составлять 2 года, а первый включенный в исследование больной наблюдался в течение 6,75 года. Все ангиограммы приемлемого качества анализировались в центральной лаборатории исследовательского центра по изучению ССЗ, который располагается в Нью-Йорке.

Больные бесплатно обеспечивались СЛП, преимущественно сиролимусом и паклитакселом. В соответствии с протоколом требовалось, чтобы у одного больного использовался только один тип СЛП. Допускалось использование СЛП нового поколения, если такие стенты были одобрены к применению. Введение абсиксимаба рекомендовалось всем больным, у которых выполнялись ЧВКА; причем препарат предоставлялся бесплатно. Применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии с использованием аспирина и клопидогрела (также предоставляемых бесплатно) рекомендовалось не менее чем в течение 12 мес после имплантации стента. При выполнении КШ считалось желательным использование артериальных кондуитов. Цели лекарственной терапии основывались на клинических рекомендациях и включали снижение концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности в крови менее 1,8 ммоль/л; снижение артериального давления менее 130/80 мм рт.ст.; достижение уровня гликированного гемоглобина менее 7%. В ходе выполнения исследования регулярно связывались с лечащими врачами с целью улучшения коррекции факторов риска.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель общей смертности, а также частоты развития несмертельного инфаркта миокарда (ИМ) и несмертельного инсульта. В течение первых 30 дней после первой или повторной реваскуляризации ИМ диагностировали при развитии патологического зубца Q в 2 последовательных отведениях электрокардиограммы (ЭКГ) или более. После первых 30 дней, прошедших с момента выполнения реваскуляризации, ИМ диагностировали либо по характерному повышению концентрации тропонина в крови, либо по более быстро развивающемуся повышению и снижению уровня фракции МВ креатинфосфокиназы при наличии одного из следующих признаков или более: симптомы ишемии миокарда; развитие патологического зубца Q на ЭКГ; изменения на ЭКГ ишемического характера; необходимость выполнения повторного вмешательства на КА, а также выявление морфологических признаков ИМ. Инсульт диагностировали при наличии хотя бы одного из следующих признаков: локальные неврологические симптомы центральной природы, которые сохранялись в течение более 72 ч или в течение более 24 ч, но при наличии признаков инфаркта мозга или внутримозгового кровоизлияния по данным методов визуализации, в случае, если ими можно было объяснить развитие соответствующих клинических симптомов, или при наличии ишемии сетчатки, обусловленной поражением артерий, или при кровоизлиянии в сетчатку. Тяжесть инсульта определяли с помощью 11-балльной шкалы инсульта Национального института здоровья США (при оценке более 4 баллов инсульт считали инвалидизирующим) и с помощью шкалы Ранкина (диапазон оценок от 1 до 5 баллов; наибольший показатель соответствует более выраженной инвалидности). Главные дополнительные показатели: частота развития тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ в течение 30 дней и 12 мес после вмешательства (включая компоненты основного показателя, а также частоту повторных реваскуляризаций); общая смертность и смертность от осложнений ССЗ в течение года. Кроме того, выполняли анализ в подгруппах больных, имеющих разную оценку по шкале SYNTAX (22 балла и менее, от 23 до 32 балов и 33 балла и более; причем оценку по шкале 33 балла и более считали соответствующей тяжелому поражению КА), а также сравнивали эффективность выполнения ЧВКА и КШ в центрах, расположенных в Северной Америке, и в центрах, расположенных не в Северной Америке. Все случаи предполагаемого развития неблагоприятных исходов рассматривались централизованно членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Методы статистического анализа

Было принято две поправки к протоколу исследования, которые касались объема выборки. Вначале в исследование предполагалось включить 2400 больных в течение 2 лет при минимальной продолжительности наблюдения каждого больного не менее 3 лет с целью обеспечения 85% статистической мощности для выявления СОР развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, на 18—23% в течение 4 лет наблюдения, при предполагаемой частоте развития таких исходов в группе менее эффективной тактики от 30 до 38%. В декабре 2007 г. была принята поправка к протоколу, в соответствии с которой достаточно было в течение 4,25 года включить в исследование 2058 больных при минимальной продолжительности наблюдения 2,5 года для обеспечения 85% статистической мощности исследования с целью выявления снижения основного показателя на 24,6% при допущении, что у 1% больных будет изменена тактика вмешательства или с ними будет потерян контакт. В апреле 2009 г. были внесены новые поправки к протоколу, в соответствии с которыми в течение 4,75 года в исследование следовало включить 1900 больных при минимальной продолжительности наблюдения 2 года. Такие изменения были обусловлены данными о том, что в течение 4 лет наблюдения в целом в обеих группах реальная частота развития неблагоприятных исходов достигала 14,85% при статистической мощности 80% для выявления СОР на 27%.

Оценку частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, а также смертности от осложнений ССЗ выполняли с учетом продолжительности периода после рандомизации. Дополнительные показатели частоты развития тяжелых ССЗ и СМЗ через 30 дней и 12 мес после рандомизации также анализировали с учетом продолжительности периода после выполнения вмешательства. Такую продолжительность оценивали с использованием даты первого вмешательства, как для одномоментных вмешательств, так и при вмешательствах, выполненных в несколько этапов. Для сравнения продолжительности периода до развития первого неблагоприятного исхода, включенного в основной и дополнительный показатели, применяли лог-ранговый критерий в соответствии с результатами распределения больных в группы вмешательства и с использованием всех полученных в ходе исследования данных. При расчете отношения рисков для определенных клинических исходов, а также при выполнении анализа основного показателя в подгруппах больных с заранее определенными характеристиками применяли регрессионный анализ Кокса. Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что у всех больных были выполнены вмешательства в соответствии с результатами рандомизации. Промежуточные анализы планировали выполнять после получения 25, 50 и 75% от всех данных, которые предполагалось получить в ходе исследования. Различия между группами по основному показателю считали статистически значимыми при p<0,044, а для всех остальных клинических исходов различия считали статистически значимыми при p<0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.3 (SAS Institute) и S-PLUS 8.0 for Windows software (Insightful).

Результаты

С апреля 2005 г. по апрель 2010 г. в целом были обследованы 32 966 больных. Из 3309 больных, характеристики которых удовлетворяли критериям включения и исключения из исследования, 1900 (57,4%) подписали информированное согласие и были рандомизированы. Больные обеих групп существенно не различались по клиническим и ангиографическим характеристикам (см. таблицу). Средний возраст больных достигал 63,1±9,1 года и у 83% отмечалось поражение 3 КА. Средняя оценка по шкале SYNTAX в среднем составляла 26,2±8,6 балла и статистически значимо не различалась между группами. В группе ЧВКА применялись преимущественно СЛП сиролимусом и паклитакселем (у 51 и 43% больных соответственно). Медиана продолжительности наблюдения составила 3,8 года (межквартильный диапазон от 2,5 до 4,9 года).

После 5 лет наблюдения частота приема тиенопиридиновых антиагрегантов оставалась более высокой в группе ЧВКА. Однако частота применения терапии с доказанной эффективностью, включая статины, b-блокаторы, а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и или блокаторы рецепторов ангиотензина II, была сходной в обеих группах.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель общей смертности, а также частоты развития несмертельного ИМ и несмертельного инсульта, в целом развились у 352 больных: в группе ЧВКА и группе КШ у 205 и 147 больных соответственно. Темпы развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, были медленнее в группе КШ по сравнению с группой ЧВКА (p=0,005 для лог-рангового критерия) с началом расхождения кривых Каплана— Мейера через 2 года после выполнения вмешательства. Через 30 дней после вмешательства неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель, развивались у меньшего числа больных в группе ЧВКА по сравнению с группой КШ (у 26 и 42 больных соответственно). Однако частота развития таких исходов в течение 5 лет наблюдения оказалась меньше в группе КШ по сравнению с группой ЧВКА, достигая 18,7 и 26,6% соответственно; абсолютное различие между группами по этому показателю составляло 7,9% при 95% ДИ от 3,3 до 12,5%. Кроме того, в группе ЧВКА по сравнению с группой КШ в течение 5 лет отмечено увеличение смертности: в группе ЧВКА и группе КШ смертность в течение такого периода достигала 16,3 и 10,9% соответственно (абсолютное различие между группами по общей смертности составляло 5,4% при 95% ДИ от 1,5 до 9,2%; p=0,049).

Распределение времени до развития ИМ также различалось между группами и было более благоприятным в группе КШ по сравнению с группой ЧВКА (p<0,001). В течение 5 лет в группе ЧВКА и группе КШ ИМ развился у 13,9 и 6% больных соответственно. В период выполнения вмешательства ИМ развился в группе ЧВКА у 17 больных (такие ИМ составили 17% от всех случаев ИМ в этой группе), а группе КШ — у 15 больных (такие ИМ составили 31% от всех случаев ИМ в этой группе). Все ИМ, развившиеся в период выполнения вмешательства, не сопровождались формированием патологического зубца Q. Более чем через 30 дней после исходного вмешательства в группе ЧВКА и группе КШ ИМ развился у 81 и 29 больных соответственно, что составило 82 и 60% всех случаев ИМ в этих группах соответственно.

В группе ЧВКА по сравнению с группой КШ отмечено статистически значимо меньшее число инсультов (p=0,03), частота развития которых в течение 5 лет наблюдения достигала 2,4 и 5,2% соответственно. Ишемический и геморрагический характер инсульта отмечался в 87 и 13% случаев соответственно. В течение первых 30 дней после вмешательства в группе ЧВКА и группе КШ инсульт развился у 3 и 16 больных соответственно. Увеличение частоты развития инсульта в группе КШ по сравнению с группой ЧВКА отмечалось только в течение первых 30 дней после рандомизации. Оценка по шкале инсульта Национального института здоровья США 4 балла или более (тяжелая инвалидность) в момент развития инсульта в группе ЧВКА и группе КШ отмечалась у 27 и 55% больных соответственно, а оценка по шкале Ранкина более 1 балла в момент развития инсульта — у 60 и 70% больных соответственно.

В структуре смертности преобладала смертность от осложнений ССЗ (такая причина отмечена в 63,7% случаев смерти), а темпы наступления такого неблагоприятного исхода статистически значимо не различались между группами (p=0,12 для лог-рангового критерия), как и темпы развития тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ в течение первых 30 дней после вмешательства (p=0,68 для лог-рангового критерия). Однако через год после вмешательства отмечено статистически значимое различие между группами по частоте развития тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ, которая в группе ЧВКА и группе КШ достигала 16,8 и 11,8% соответственно (p=0,004). Такие различия в основном были связаны с более высокой частотой выполнения повторной реваскуляризации в группе ЧВКА по сравнению с группой КШ в течение первого года после исходного вмешательства, которая составляла 12,6 и 4,8% соответственно (отношение риска 2,74 при 95% ДИ от 1,91 до 3,89; p<0,001).

Результаты анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками свидетельствовали об устойчивом преимуществе выполнения КШ по сравнению с ЧВКА. Результаты анализа, выполненного с учетом оценки тяжести поражения КА по шкале SYNTAX, свидетельствовали об отсутствии статистически значимого взаимодействия между эффективностью вмешательств и определенной оценкой по шкале SYNTAX (p=0,58). В течение 5 лет наблюдения абсолютное различие по основному показателю между группой ЧВКА и группой КШ было сходным: при низкой, средней и высокой оценке по шкале SYNTAX оно достигало 6, 10 и 8% соответственно. Отношения риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в группе ЧВКА по сравнению с КШ, в зависимости от оценки по шкале SYNTAX (низкой, средней или высокой) составляло 1,14, 1,46 и 1,46 соответственно. Точно так же, для частоты развития тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ в течение 1 года после вмешательства отсутствовали статистически значимые различия между группами в зависимости от определенной оценки по шкале SYNTAX (p=0,28 для взаимодействия).

Был также выполнен анализ для сравнения основного показателя в группе ЧВКА и группе КШ с использованием данных о больных, у которых имплантировали только СЛП паклитакселем (n=394), и данных о больных, у которых имплантировали только СЛП сиролимусом (n=469). Результаты двух таких анализов свидетельствовали об одинаковом различии между группами в течение 5 лет наблюдения: основной показатель при использовании СЛП паклитакселем и сиролимусом в течение 5 лет наблюдения достигал 6,5 и 6,7% соответственно.

В течение 30 дней после первого вмешательства тяжелые кровотечения в группе ЧВКА и группе КШ развились у 23 и 34 больных соответственно (p=0,13), а острая почечная недостаточность, при которой требовалось выполнение гемодиализа — у 1 и 8 больных соответственно (p=0,02).

Выводы

У больных с СД и тяжелым поражением КА выполнение КШ по сравнению с ЧВКА приводит к статистически значимому снижению общей смертности и частоты развития ИМ, но сопровождается увеличением частоты развития инсульта.

Комментарий

Результаты исследования FREEDOM, в ходе которого сравнивали различные тактики реваскуляризации миокарда у больных с СД и поражением многих КА (преимущественно 3 КА), свидетельствовали о том, что выполнение КШ по сравнению с ЧВКА с использованием СЛП в таких случаях приводит к статистически значимому снижению частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель общей смертности, а также частоты развития несмертельного ИМ и несмертельного инсульта. Такие результаты были сходными при любом уровне сложности поражения КА по данным ангиографии (в соответствии со шкалой SYNTAX [13]), а также при любой фракции выброса левого желудочка и функции почек. Полученные в ходе выполнения этого исследования данные совпадают с результатами менее крупных РКИ и ретроспективных исследований по оценке эффективности реваскуляризации миокарда у больных с СД. О статистически значимых преимуществах выполнения КШ по сравнению с баллонной ангиопластикой сообщалось еще в середине 90-х годов ХХ века в отчете о результатах ретроспективного анализа исследования BARI [14]. Напомним, что именно результаты исследования BARI стали основанием для рекомендаций экспертов Национального института легких, крови и сердца по предпочтительному использованию КШ в качестве метода реваскуляризации миокарда у больных с СД [15]. Однако клиническая практика существенно не изменилась как в результате указанных рекомендаций, так и последующих публикаций.

С того времени были опубликованы результаты других исследований, включая исследование ARTS (Arterial Revascularization Therapies Study) [15], в котором использовался исторический контроль, а также РКИ CARDia [7], не обладавшее достаточной статистической мощностью, и результаты анализа в подгруппах больных, включенных в исследование SYNTAX, которые свидетельствовали об увеличении частоты развития тяжелых осложнений ССЗ и СМЗ у больных с СД, которые включались в группу выполнения ЧВКА по сравнению с больными, которых распределяли в группу КШ. Следует, однако, отметить, что выявляемые в ходе анализа результатов таких исследований различия в основном были обусловлены более высокой частотой выполнения повторной реваскуляризации миокарда у больных, которым выполняли ЧВКА. Напротив, результаты исследования FREEDOM свидетельствовали о том, что преимущества выполнения КШ по сравнению с ЧВКА были обусловлены снижением как частоты развития ИМ, так и общей смертности. Определение ИМ, которое использовалось в ходе выполнения данного исследования, соответствует определению спонтанного ИМ, приводимое в относительно недавно опубликованном согласованном мнении экспертов Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов. В то же время авторы исследования использовали более строгие критерии ИМ, развившегося в период выполнения вмешательства [17]. Следует также отметить, что в ходе выполнения практически всех сравнительных исследований двух тактик реваскуляризации выполнение КШ сопровождалось более высокой частотой развития инсульта; об этом свидетельствуют и результаты относительно недавно опубликованных мета-анализов [18].

Можно отметить ряд положительных характеристик исследования FREEDOM: использование рандомизации, достаточную статистическую мощность, включение только больных с СД, равномерное распределение в группы больных с разной оценкой по шкале SYNTAX, а также достаточно длительное наблюдение больных при медиане его продолжительности 3,8 года, в ходе которого оценивали частоту развития осложнений ССЗ. Как и в ходе выполнения исследования BARI 2 Diabetes (BARI-2D) [19], в течение всего периода наблюдения больные применяли оптимальную лекарственную терапию.

Результаты мета-анализа исследований, выполненных в период до использования СЛП, свидетельствовали об увеличении смертности больных СД после выполнения ЧВКА по сравнению с КШ [20]. Несмотря на то что исследование FREEDOM не обладало достаточной статистической мощностью для выявления различий по общей смертности, в ходе его выполнения смертность в группе ЧВКА оказалась статистически значимо выше, чем в группе КШ (p=0,049). Сходными были и результаты анализа в подгруппах исследования BARI, который включал данные о небольшом числе больных. На сходную тенденцию к увеличению смертности больных СД, которым выполняли ЧВКА, по сравнению с больными, у которых выполнялось КШ, указывали и результаты других исследований. Более частое использование внутренней грудной артерии в ходе выполнения таких исследований считается ключевым фактором повышения выживаемости после выполнения КШ. В целом, учитывая все данные, полученные к настоящему времени, можно предполагать, что выполнение ЧВКА по сравнению с КШ сопровождается более высокой смертностью больных СД с поражением многих КА в отдаленные сроки после вмешательства.

По данным длительного наблюдения за участниками исследования FREEDOM, частота развития ИМ была статистически значимо выше в группе ЧВКА по сравнению с группой КШ, в то время как частота развития инсульта оказалась статистически значимо выше в группе КШ. Однако более высокий ОР развития инсульта у больных, перенесших КШ, отмечался только в ранние сроки после выполнения вмешательства.

Следует подчеркнуть важность применения оптимальной лекарственной терапии у всех больных с СД и коронарной болезнью сердца. В группе ЧВКА около 90% больных через 12 мес после вмешательства применяли двухкомпонентную антиагрегантную терапию. В отличие от исследования SYNTAX, в ходе выполнения исследования FREEDOM в двух группах отмечалась сходная частота применения препаратов, которые относились к основным классам средств для лечения ССЗ. В качестве основной тактики лечения в течение всего периода наблюдения поддерживалась тактика интенсивного режима лекарственной терапии.

Исследования FREEDOM не лишено определенных недостатков. Среди них, в первую очередь, следует выделить очень ограниченное число больных, включенных в заранее определенные подгруппы. В связи с этим была недостаточной статистическая мощность анализа для оценки взаимодействия между эффективностью вмешательства и включением в подгруппу больных с определенными характеристиками. Во-вторых, поскольку в исследовании не использовался слепой метод, применяемая у больных лекарственная терапия могла различаться с учетом характера выполненного вмешательства. Следует, однако, отметить, что в ходе выполнения исследования оцениваемые неблагоприятные исходы подтверждались членами независимого комитета на основании объективных критериев, а имеющиеся данные позволяли предположить отсутствие различий между группами по качеству лекарственной терапии. Очевидно, что имелась достаточно высокая вариабельность терапии, поскольку в исследование были включены больные с разными характеристиками, о чем свидетельствует распределение исходных оценок по шкале SYNTAX. Эта вариабельность отражает реальную практику лечения таких больных во всем мире и, скорее, может рассматриваться как достоинство исследования, чем его недостаток.

Таким образом, результаты исследования FREEDOM свидетельствуют о преимуществах выполнения КШ по сравнению с ЧВКА при использовании СЛП у больных с СД и тяжелым поражением КА (в большинстве случаев 3 КА), у которых выполнение КШ приводит к статистически значимому снижению смертности и частоты развития ИМ, но сопровождается более высокой частотой развития инсульта.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail