Предпосылки к проведению исследования

У больных с активными формами рака, инсультом, инфарктом миокарда или остро развившимся утяжелением различных заболеваний повышен риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ). Длительная иммобилизация, а также наличие таких факторов риска, как возраст старше 75 лет, хроническая сердечная недостаточность, а также ВТЭ в анамнезе могут еще в большей степени увеличить такой риск. Результаты РКИ, включавших госпитализированных больных, у которых имелся повышенный риск развития ВТЭ, свидетельствовали об эффективности применения антикоагулянтов в течение 14 дней и в соответствии с клиническими рекомендациями в таких случаях рекомендуется использование нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов или фондапаринукса. Имеются некоторые данные о том, что риск ВТЭ у больных, госпитализировавшихся по поводу остро развившегося заболевания, сохраняется и после выписки из стационара. Однако до последнего времени не проводились исследования, в которых была бы подтверждена обоснованность более длительной профилактики венозных тромбозов.

Рисвароксабан — пероральный прямой ингибитор Xa фактора, применяется для профилактики ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава у взрослых.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность приема ривароксабана в течение 35 дней по сравнению с применением эноксапарина в течение 10 дней с последующим использованием плацебо у больных в возрасте 40 лет или старше с разными характеристиками, с ограниченной подвижностью и остро развившимся заболеванием, при котором требовалась госпитализация.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое двойное плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 35 дней.

Больные

В исследование включались больные мужчины и женщины в возрасте 40 лет и старше, которые были госпитализированы по поводу определенного остро развившегося заболевания в течение менее 72 ч до рандомизации, если у них имелась ограниченная подвижность.

Вмешательство

Больных распределяли в группу подкожного введения эноксапарина по 40 мг 1 раз в сутки в течение в среднем 10±4 дней и приема плацебо 1 раз в день в течение в среднем 35±4 дней (группа эноксапарина) или группу подкожного введения плацебо 1 раз в сутки в среднем в течение 10±4 дней и приема ривароксабана по 10 мг 1 раз в сутки в среднем в течение 35±4 дней (группа ривароксабана).

Критерии оценки/клинические исходы

Основной комбинированный показатель частоты развития венозных тромбозов в проксимальных отделах конечностей без клинически проявлений, а также частоты развития венозных тромбозов с клиническими проявлениями в течение первых 10 дней после рандомизации (показатель для проверки гипотезы о том, что прием ривароксабана не менее эффективен, чем введение эноксапарина), а также основной комбинированный показатель частоты развития таких исходов в течение 35 дней после рандомизации (показатель для проверки гипотезы о более высокой эффективности приема ривароксабана по сравнению с введением эноксапарина). Основной комбинированный показатель безопасности частоты развития тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений.

Основные результаты

В целом в исследование был включен 8101 больной: в группу ривароксабана и группу эноксапарина 2967 и 3057 больных соответственно.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития венозных тромбозов в проксимальных отделах конечностей без клинических проявлений, а также частоты развития венозных тромбозов с клиническими проявлениями в течение первых 10 дней после рандомизации (показатель для проверки гипотезы о том, что прием ривароксабана не менее эффективен, чем введение эноксапарина), в обеих группах отмечались у 2,7% больных (ОР=0,97 при 95% ДИ от 0,71 до 1,31; p=0,003). При этом указанные неблагоприятные клинические исходы в течение 35 дней после рандомизации (показатель для проверки гипотезы о более высокой эффективности приема ривароксабана по сравнению с введением эноксапарина) в группе ривароксабана и группе эноксапарина отмечались 4,4 и 5,7% больных соответственно (ОР=0,77 при 95% ДИ от 0,62 до 0,96; p=0,02). Неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель безопасности (частота развития тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений), в группе ривароксабана и группе эноксапарина в течение первых 10 дней развились у 2,8 и 1,2% больных соответственно (p<0,001), а в течение 35 дней — у 4,1 и 1,7% больных соответственно (p<0,001).

Выводы

У тяжелых больных, госпитализированных по поводу остро развившегося заболевания, прием ривароксабана не менее эффективен для профилактики тромбозов по сравнению со стандартной тактикой профилактики с использованием подкожного введения эноксапарина. Однако использование ривароксабана сопровождалось увеличением риска развития кровотечений.

Комментарий

Результаты исследования свидетельствуют о том, что стандартная продолжительность профилактики ВТЭ в течение в среднем 10±4 дней с помощью приема ривароксабана не менее эффективна, чем с помощью подкожного введения эноксапарина. Применение ривароксабана в течение более длительного периода (35±4 дня) оказалось более эффективным по сравнению с применением эноксапарина в течение стандартного периода профилактики (10±4 дня), после которого применялось плацебо. Однако частота развития клинически значимых кровотечений (комбинированный показатель частоты развития тяжелых и нетяжелых кровотечений) была статистически значимо выше в группе ривароксабана по сравнению с группой эноксапарина. Причем частота развития тяжелых кровотечений также была статистически значимо выше в группе ривароксабана по сравнению с группой эноксапарина. При этом большинство кровотечений в обеих группах приводили к снижению концентрации гемоглобина в крови не менее чем на 2 г/дл или обусловливали необходимость в переливании не менее 2 единиц эритроцитной массы. Снижение смертности, связанной с ВТЭ, и увеличение смертности, связанной с кровотечением, отмечалось в ходе расширенного периода профилактики с помощью приема ривароксабана. Однако не отмечено снижение общей смертности за счет приема ривароксабана, которая была сходной в обеих группах, что в целом совпадает с результатами других исследований. Результаты запланированного анализа суммарного клинического эффекта, включающего как положительные, так и отрицательные эффекты от применения препарата, свидетельствовали об отсутствии преимуществ приема ривароксабана как через 10 дней, так и через 35 дней после рандомизации.

Следует отметить, что факторы, влияющие на риск развития кровотечения, по мнению авторов, не определены в достаточной степени. В ходе недавно выполненного исследования были установлены характеристики больных в момент госпитализации, которые можно отнести факторам риска развития кровотечения у больных с остро развившимся заболеванием в период пребывания в стационаре [1]. К таким факторам риска относились язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровотечение в анамнезе, низкое число тромбоцитов в крови, пожилой возраст, наличие печеночной или почечной недостаточности, а также установленный в центральной вене катетер, ревматические заболевания или рак. Медиана возраста больных, включенных в исследование MAGELLAN, достигала 71 года и примерно у 20% была нарушена функция почек (при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин). Кроме того, более чем у 7% больных был рак в активной форме и примерно у 4 больных было острое воспалительное или ревматическое заболевание. Не отмечено различий по характеристикам больных, включенных с группу ривароксабана и группу эноксапарина, которыми можно было объяснить различия по частоте развития кровотечений к 10-му дню после рандомизации. Однако очевидно, что наличие указанных ранее факторов риска в сочетании с остро развившимся заболеванием могло влиять на увеличение риска развития кровотечения при увеличенной продолжительности профилактики ВТЭ у таких больных, в отличие от больных, перенесших ортопедические операции (они в целом были моложе и в целом были более здоровыми), у которых эффективность более длительной профилактики ВТЭ была доказана [2]. Результаты исследования MAGELLAN подтверждают результаты тех исследований, в которых увеличение эффективности при более длительной профилактики ВТЭ [3] сопровождалось увеличением риска развития кровотечений [3, 4].

К недостаткам данного исследования следует отнести включение в основной комбинированный показатель частоты развития выявляемого с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) проксимального тромбоза глубоких вен, , которое не сопровождалось клиническими проявлениями. Следует отметить, что УЗИ глубоких вен не используется в качестве стандартной тактики обследования больных [4]. Применение такого теста могло двумя путями повлиять на результаты исследования. Во-первых, выполнение УЗИ через 10 дней после рандомизации могло влиять на последующее естественное течение заболевания, поскольку результаты такого исследования могли становиться основанием для лечения выявленного тромбоза глубоких вен даже в отсутствие его клинических проявлений. Это могло обусловливать снижение риска к 35-му дню после рандомизации, который становился менее высоким, чем предполагалось. В ходе анализа основного показателя эффективности в период между 11-м и 35-м днем после рандомизации СОР при расширенном наблюдении достигал 35%, что ближе к предполагаемому СОР 40%. Во-вторых, довольно в большой подгруппе больных, включенных в исследование, невозможно было оценить основной показатель, поскольку у них не было выполнено УЗИ или в связи с невозможностью правильно оценить его результаты. Неясно, в какой степени отсутствующие у таких больных данные могли повлиять на результаты исследования в целом.

Таким образом, в ходе выполнения исследования MAGELLAN сравнивали эффективность подкожного введения эноксапарина по 40 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней с приемом ривароксабана по 10 мг 1 раз в сутки в течение 35 дней для профилактики ВТЭ у больных, госпитализированных по поводу остро развившегося заболевания. Эффективность стандартной продолжительности профилактики ВТЭ с помощью ривароксабана оказалась сходной с таковой при использовании эноксапарина, в то время как эффективность более длительной профилактики с помощью приема ривароксабана в течение 35 дней оказалась выше, чем эффективность введения эноксапарина в течение 10 дней. Однако прием ривароксабана сопровождался увеличением риска развития клинически значимых кровотечений.