ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ЗГТ — заместительная гормональная терапия

ИМ — инфаркт миокарда

РМЖ — рак молочной железы

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ЭЛА — эмболия легочной артерии

Возможность применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин, начиная с 60-х годов ХХ века, широко обсуждалась, а также стала поводом для выдвижения гипотез. До 2002 г. применение ЗГТ считалось полезным для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остеопороза и рака толстой кишки [1]. В то время считалось, что положительное действие ЗГТ выражено в большей степени, чем такие нежелательные эффекты, как увеличение частоты развития рака молочной железы (РМЖ) и тромбоэмболий. Такое мнение сформировалось главным образом на основании результатов обсервационных исследований [2, 3]. Опубликованные в 2002 г. результаты исследования Women’s Health Initiative свидетельствовали об отсутствии положительного влияния применения ЗГТ на риск развития осложнений ССЗ [4]. Такие противоречивые результаты стали основанием для выдвижения «гипотезы о роли временнóго фактора». Эта гипотеза заключается в предположении о том, что различие по частоте развития осложнений ССЗ может зависеть от продолжительности периода между становлением менопаузы и началом применения ЗГТ [5, 6]. Результаты большинства обсервационных исследований были положительными, что, возможно, было обусловлено началом применения ЗГТ вскоре после наступления менопаузы, а результаты РКИ, в ходе которых женщины начинали применение ЗГТ через много лет (от 5 до 20) после наступления менопаузы, были либо нейтральными, либо отрицательными. В ходе выполнения мета-анализа, в котором специально учитывался возраст участниц исследования, были получены данные, позволяющие предположить, что использование ЗГТ у более молодых женщин сопровождается снижением риска развития ишемической болезни сердца [7] и смерти от любой причины [8].

Проверить гипотезу о том, что применение ЗГТ, начатое в ранние сроки после наступления менопаузы, приведет к снижению риска развития осложнений ССЗ.

Проспективное многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование, выполненное в Дании; средняя продолжительность наблюдения 15,8 года.

В исследование включали здоровых женщин, участвовавших в проспективном исследовании DOPS (Danish Osteoporosis Prevention Study), в ходе которого оценивали эффективность применения ЗГТ для профилактики остеопоретических переломов. Критерии включения: возраст 45—58 лет; недавнее наступление менопаузы (продолжительность периода после последнего менструального кровотечения от 3 до 24 мес, включая нерегулярные менструации) в сочетании с измеренным после наступления менопаузы уровнем фолликулостимулирующего гормона, который должен был составлять более 2 стандартных отклонений от среднего уровня этого гормона в период до наступления менопаузы. В исследование также включали женщин, у которых была выполнена гистерэктомия, если их возраст соответствовал диапазону от 45 до 52 лет и имелись результаты анализа, подтверждающие увеличение у них уровня фолликулостимулирующего гормона в крови. Критерии исключения: наличие в анамнезе заболевания костей (в том числе нетравматические переломы позвоночника по данным рентгенологического исследования); недостаточно эффективно леченные хронические заболевания; рак или тромбоэмболии в анамнезе или в настоящее время; применение кортикостероидов в течение предшествующих 6 мес; применение ЗГТ в течение предшествующих 3 мес; злоупотребление алкоголем или токсикомания.

В период с 1990 по 1993 г. в целом в проспективное когортное исследование DOPS были включены 2016 женщин. Из них 1006 без использования слепого метода были рандомизированы в группу применения ЗГТ (группу ЗГТ; n=502) и группу контроля (n=504), в которой ЗГТ не применялась. Остальные 1010 женщин сами решали вопрос об использовании ЗГТ (из них 221 выбрали применение ЗГТ). Представленные результаты ограничены только данными об участницах, которые были рандомизированы. Отбор в исследование проводился с помощью рассылки писем женщинам, которые были случайно отобраны из общей популяции (n=47 720). В письме женщин приглашали участвовать в исследовании по оценке эффективности профилактики остеопороза. Применяли блоковую рандомизацию по 10 больных в каждом блоке и стратификацию с учетом исследовательского центра с помощью метода закрытых конвертов. До начала исследования участницы подписывали информированное согласие.

В группе вмешательства женщины, у которых не выполнялась гистерэктомия, начинали ЗГС с приема 2 мг синтетического 17-β-эстрадиола в течение первых 12 дней, затем в течение последующих 10 дней принимали 2 мг 17-β-эстрадиола в сочетании c 1 мг норэтистерона ацетата и после этого в течение 6 дней — 1 мг 17-β-эстрадиола (Trisekvens; Novo Nordisk, Дания). В подгруппе женщин, у которых была удалена матка, при использовании ЗГТ препаратом первого ряда был 17-β-эстрадиол по 2 мг в день. Иные схемы ЗГТ предлагались участницам, у которых применение указанной терапии сопровождалось развитием побочных эффектов или не приводило к достаточному уменьшению симптомов менопаузы.

До начала исследования все участницы были обследованы с помощью физикальных методов, а также у них были выполнены биохимические анализы крови. После рандомизации обследование повторяли через 6 мес, а затем через 1, 2 и 3 года и потом через 5 и 10 лет. Женщинам, рандомизированным в группу ЗГТ, исследуемые препараты доставлялись по почте и их приглашали для обследования в исследовательский центр в указанные сроки. В случае изменений в состоянии здоровья женщинам рекомендовали обращаться к врачу общей практики или гинекологу. Предполагаемая продолжительность исследования достигала 20 лет. Однако, поскольку к моменту обследования участниц в исследовательском центре через 10 лет после рандомизации были опубликованы результаты другого исследования [4], которые свидетельствовали о том, что применение ЗГТ у женщин, находящихся в постменопаузе, скорее оказывает больше вреда, чем пользы, участницам исследования рекомендовали прекратить применение ЗГТ. После этого наблюдение за участницами исследования было продолжено с учетом данных национальных регистров, в которых учитываются все случаи обращения в стационар и смерти.

Основной: комбинированный показатель общей смертности, частоты госпитализаций по поводу инфаркта миокарда (ИМ) или сердечной недостаточности (СН). Частоту развития подтвержденных осложнений ССЗ и рака использовали в качестве показателей безопасности. Дополнительные показатели: отдельные компоненты основного показателя, а также частота госпитализаций по поводу инсульта. Показатели безопасности также включали общую смертность и частоту выявления РМЖ или рака другой локализации в целом, частоту госпитализаций по поводу эмболии легочной артерии (ЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ). Неблагоприятные клинические исходы оценивали с использованием слепого метода в соответствии со схемой исследования PROBE (Prospectively, Randomised, Open with Blinded Endpoint evaluation).

В анализ включали только данные об участницах, которые были рандомизированы (n=1006), а все виды анализа выполняли исходя из допущения, что все участницы применяли назначенную ЗГТ, кроме специально выполненного анализа чувствительности.

Полученные данные анализировали с учетом прекращения исследования (прекращения приема исследуемых препаратов) 1 августа 2002 г., т.е. примерно через 10 лет после рандомизации. Для оценки эффекта ЗГТ в отдаленные сроки после ее начала был выполнен также вторичный анализ, который включал данные о наблюдении за участницами еще в течение 6 лет после завершения РКИ. Поскольку женщины, перенесшие гистерэктомию, принимали только эстрогены, был выполнен вторичный анализ, в который были включены данные только о таких участницах (в целом в РКИ участвовали 192 женщины, у которых выполнялась гистерэктомия; из них 95 участниц были включены в группы ЗГТ). Поскольку только у 3 женщин были полностью удалены яичники, анализ в подгруппе женщин, перенесших такое вмешательство, не проводился.

Исходные данные представляли в виде средней ± стандартное отклонение, за исключением некоторых данных. Различие дихотомических данных между группами оценивали с помощью критерия χ², а непрерывных данных — с помощью t-критерия Стьюдента. Все тесты были двусторонними, а статистически значимыми считали различия при p<0,05. Данные о выживаемости и частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, представляли с помощью метода Каплана—Мейера и анализировали с помощью лог-рангового критерия. Поскольку анализировали время до развития первого неблагоприятного клинического исхода, данные о каждой женщине, у которой развился неблагоприятный клинический исход, учитывали в анализе только один раз. Отношения риска и 95% ДИ рассчитывали с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Такой анализ повторяли с учетом возраста участниц. Этот анализ выполнялся связи с тем, что группы участниц РКИ различались по возрасту на 0,5 года. Статистическая мощность исследования должна была достигать не менее 80% для выявления различий между группами при допущении о том, что отношение риска для основного показателя будет менее 0,7. Была выполнена проверка моделей допущения, включая проверку линейности непрерывных данных, а также допущения о пропорциональных рисках в отсутствие взаимодействий; результаты такой проверки в целом свидетельствовали об обоснованности использованных методов. Был также выполнен анализ чувствительности, включавший данные о женщинах, которые в течение 5 лет применили более 80% назначенной ЗГТ. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.2.

Из 1066 женщин в постменопаузе или женщин с симптомами перименопаузы, у которых после наступления постменопаузы имелись данные об уровне ФСГ в крови, в группу ЗГТ и группу контроля были распределены 502 и 504 участницы соответственно. Средний возраст женщин составлял 49,7±2,8 года, средний индекс массы тела — 25,2±4,4 кг/м², а средняя продолжительность периода после наступления менопаузы — 0,59±0,64 года (т.е. около 7 мес). Средний уровень систолического артериального давления составлял 130/81 мм рт.ст., и 43% женщин курили в момент включения в исследование. Женщины в группе контроля были на 0,47 года (примерно на 5,7 мес) старше (p=0,006), чем женщины группы ЗГТ, в то время как другие характеристики статистически значимо не различались между группами. До начала исследования только 22 (2%) женщины применяли ЗГТ при медиане продолжительности ее использования 1 год (межквартильный диапазон от 0 до 5 лет).

Как указывалось ранее, с 1 августа 2002 г. после применения ЗГТ в среднем в течение 10,1 года женщинам рекомендовали прекратить использование ЗГТ, учитывая опубликованные к этому времени результаты исследования Women’s Health Initiative, которые свидетельствовали о неблагоприятных эффектах ЗГТ. После завершения приема ЗГТ в ходе выполнения РКИ женщины продолжали наблюдаться еще дополнительно в течение 5,7 года, так что средняя общая продолжительность наблюдения достигала 15,8 года. Контакт не был потерял ни с одной из участниц, но данные о двух участницах были включены в окончательный анализ как незавершенные наблюдения; при этом использовали данные, полученные при последнем контакте с ними перед эмиграцией (в каждой группе была одна такая участница). Через 5 лет 75% женщин в течение 80% времени или более придерживались тактики, которая была определена при рандомизации. Данные исследования DOPS о влиянии применения ЗГТ на развитие остеопороза были опубликованы ранее [9, 10].

Неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель общей смертности, частоты госпитализаций по поводу ИМ или СН, в целом развились у 49 женщин: в группе контроля и группе ЗГТ у 33 и 16 участниц соответственно (отношение риска 0,48 при 95% ДИ от 0,26 до 0,87; p=0,015; отношение риска по данным анализа, выполненного с учетом возраста, 0,49 при 95% ДИ от 0,27 до 0,89; p=0,019). В ходе РКИ в целом умерла 41 женщина: в группе контроля и группе ЗГТ 26 и 15 участниц соответственно (отношение риска 0,57 при 95% ДИ от 0,30 до 1,08; p=0,084). В ходе выполнения исследования СН была диагностирована у 8 участниц: в группе контроля и группе ЗГТ у 7 и 1 участницы соответственно (отношение риска 0,14 при 95% ДИ от 0,02 до 1,16; p=0,07), а ИМ у 5 женщин: в группе контроля и группе ЗГТ в 4 и 1 случае соответственно (отношение риска 0,25 при 95% ДИ от 0,03 до 2,21; p=0,21).

Частота развития инсульта статистически значимо не различалась между группами. В группе контроля и группе ЗГТ инсульт развился у 14 и 11 участниц соответственно (отношение риска 0,77 при 95% ДИ от 0,35 до 1,70; p=0,70). Частота развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ) была низкой и статистически значимо не различалась между группами. В целом у 3 женщин развился подтвержденный ТГВ: в группе контроля и группе ЗГТ у 1 и 2 участниц соответственно (отношение риска 2,01 при 95% ДИ от 0,18 до 22,16) и только одна женщина (из группы контроля) была госпитализирована в связи с развитием ЭЛА.

Частота развития любого рака и РМЖ статистически значимо не различалась между группами. В группе контроля и группе ЗГТ в ходе наблюдения рак любой локализации развился у 39 и 36 участниц соответственно (отношение риска 0,92 при 95% ДИ от 0,58 до 1,45; p=0,71), а РМЖ у 17 и 10 женщин соответственно (отношение риска 0,58 при 95% ДИ от 0,27 до 1,27; p=0,17). Частота развития рака другой локализации также статистически значимо не различалась между группами; такие случаи рака в группе контроля и группе ЗГТ развивались у 25 и 26 участниц соответственно (отношение риска 1,04 при 95% ДИ от 0,60 до 1,80; p=0,88). В группе контроля у 3 женщин был диагностирован как РМЖ, так и рак другой локализации. Неблагоприятные исходы, включенные в комбинированный показатель общей смертности и частоты развития РМЖ, в группе контроля и группе ЗГТ развились у 40 и 22 участниц соответственно (отношение риска 0,54 при 95% ДИ от 0,32 до 0,91; p=0,020).

В ходе выполнения анализа в подгруппах участниц в зависимости от возраста старше или моложе 50 лет, который соответствовал медиане возраста участниц исследования, отношение рисков для основного показателя достигало 0,63 (при 95% ДИ от 0,29 до 1,36) для женщин старше 50 лет и 0,35 (при 95% ДИ от 0,13 до 0,89) для женщин моложе 50 лет. Отношение риска для комбинированного показателя смертности и частоты развития РМЖ в подгруппе женщин старше 50 лет достигало 0,36 (при 95% ДИ от 0,17 до 0,79), а для женщин моложе 50 лет — 0,77 (при 95% ДИ от 0,38 до 1,57).

В группе контроля и группе ЗГТ от осложнений ССЗ умерли 18 и 5 женщин соответственно. Смерть была обусловлена причинами, не связанными с ССЗ, у 8 и 10 участниц в группе контроля и группе ЗГТ соответственно.

По данным наблюдения за участницами в течение 16 лет, неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель общей смертности, частоты госпитализаций по поводу ИМ или СН, в целом развились у 86 женщин: в группе контроля и группе ЗГТ — у 53 и 33 соответственно (отношение риска 0,61 при 95% ДИ от 0,39 до 0,94; p=0,02). Данные анализа, выполненного с учетом возраста, в целом не измененили результатов, полученных в ходе основного анализа (отношение риска 0,62 при 0,40 до 0,96). Результаты анализа кривых Каплана—Мейера свидетельствовали о раннем начале расхождения кривых, отражающих динамику основного показателя в каждой из групп, после рандомизации в отсутствие существенных изменений в тенденции к их расхождению после 10-го года наблюдения, когда ЗГТ была прекращена в связи с опубликованием данных о неблагоприятных эффектах ЗГТ, которые были получены в ходе выполнения другого РКИ.

В целом в течение 16 лет наблюдения умерли 67 женщин: в группе контроля и группе ЗГТ 40 и 27 участниц соответственно (отношение риска 0,66 при 95% ДИ от 0,41 до 1,08; p=0,10). СН была диагностирована в целом у 11 женщин: в группе контроля и группе ЗГТ у 8 и 3 участниц соответственно (отношение риска 0,37 при 95% ДИ от 0,10 до 1,41; p=0,15). ИМ развился в целом у 16 женщин: в группе контроля и группе ЗГТ у 11 и 5 женщин соответственно (отношение риска 0,45 при 95% ДИ от 0,16 до 1,31; p=0,14).

По данным наблюдения в течение 16 лет, частота развития инсульта, который в группе контроля и группе ЗГТ развился у 21 и 19 женщин соответственно, статистически значимо не различалась между группами (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,48 до 1,65; p=0,71). В целом и по данным длительного наблюдения, частота развития ВТЭ и ЭЛА была низкой и группы статистически значимо не различались по частоте развития таких неблагоприятных исходов. В целом подтвержденный ТГВ отмечен у 9 женщин: в группе контроля и группе ЗГТ у 5 и 4 участниц соответственно (отношение риска 0,80 при 95% ДИ от 0,22 до 2,99; p=0,74). Только 4 женщины были госпитализированы по поводу ЭЛА: в группе контроля и группе ЗГТ 3 и 1 участница соответственно (отношение риска 0,33 при 95% ДИ от 0,04 до 3,21; p=0,34).

По данным длительного наблюдения, группы статистически значимо не различались по частоте развития РМЖ; в группе контроля и группе ЗГТ рак такой локализации развился у 26 и 24 участниц соответственно (отношение риска 0,90 при 95% ДИ от 0,52 до 1,57; p=0,72). Не отмечено также статистически значимого различия между группами по частоте развития рака другой локализации: рак такой локализации в группе контроля и группе ЗГТ развился у 43 и 52 участниц соответственно (отношение риска 1,21 при 95% ДИ от 0,81 до 1,82; p=0,35). Отмечено статистически значимое взаимодействие между применением ЗГТ и возрастом в момент включения в исследование для комбинированного показателя общей смертности и частоты развития РМЖ (p=0,028) со статистически значимым снижением риска в подгруппе женщин моложе 50 лет (отношение риска 0,49 при 95% ДИ от 0,28 до 0,87; p=0,015). В подгруппе женщин, у которых была выполнена гитерэктомия (n=192), изолированный прием эстрогенов по сравнению с его отсутствием сопровождался снижением комбинированного показателя общей смертности и частоты развития РМЖ (отношение риска 0,42 при 95% ДИ от 0,18 до 0,97; p=0,043). Учитывая небольшое число участниц, у которых была выполнена гистерэктомия, анализ различий между женщинами, применявшими только эстрогены, по сравнению с женщинами, у которых применялась сочетанная ЗГТ (17-β-эстрадиолом в сочетании с норэтистерона ацетатом), по влиянию на основной комбинированный показатель общей смертности, а также частоты госпитализаций по поводу ИМ или СН не имел достаточной статистической мощности, но эффекты изолированного приема эстрогенов оказались сходными с результатами, полученными в ходе анализа данных всех участниц, применявших сочетанную ЗГТ (отношение риска 0,52 при 95% ДИ от 0,21 до 1,30; p=0,16). В группе контроля от осложнений ССЗ и от причин, не связанных с ССЗ, умерли 23 и 17 участниц соответственно, а в группе ЗГТ — 6 и 21 женщина.

В начале 90-х годов ХХ века большинство женщин в Дании курили, но отношение рисков в данном исследовании было сходным у куривших и не куривших; причем отсутствовали взаимодействия между курением и влиянием исследуемой терапии на основной комбинированный показатель или общую смертность. Результаты анализа чувствительности, который включал данные о женщинах, которые спустя 5 лет после рандомизации принимали не менее 80% предписанной ЗГТ, в целом совпадали с результатами анализа данных обо всех оцениваемых показателях в ходе всего периода выполнения РКИ, а также всего периода наблюдения в целом.

В ходе выполнения РКИ применение ЗГТ по сравнению с ее отсутствием в течение 10 лет сопровождалось статистически значимым снижением комбинированного показателя общей смертности, а также частоты госпитализаций по поводу ИМ или СН в отсутствие отчетливого увеличения риска развития рака, ВТЭ или инсульта.

Комментарий

В недавно опубликованном обновленном варианте рекомендаций по использованию ЗГТ в период перименопаузы у женщин (опубликовано 22 октября 2012 г. Annals of Internal Medicine в электронном виде) приводится однозначное мнение о нецелесообразности сочетанного использования эстрогенов и прогестинов для профилактики хронических заболеваний у женщин [11]. Кроме того, в соответствии с этими рекомендациями считается нецелесообразным применение эстрогенов у женщин в постменопаузе с целью профилактики хронических заболеваний в случае, если у них была выполнена гистерэктомия. Такое мнение экспертов, закрепленное в клинических рекомендациях, основывается на результатах систематического обзора 51 клинического исследования по оценке эффективности и безопасности применения ЗГТ. Эти ограничения не распространяются на женщин, у которых ЗГТ применяется для лечения таких симптомов менопаузы, как ощущение приливов и сухость влагалища. Кроме того, такие рекомендации неприменимы к женщинам моложе 50 лет с «хирургической менопаузой», т.е. к женщинам, у которых менструальная функция была прекращена в результате удаления только яичников, яичников и матки или только матки.

Следует, однако, отметить, что ряд экспертов в интервью журналистам сайта Heartwire [12] отметили, что, несмотря на «новизну» опубликованных рекомендаций, они в основном опираются на давно опубликованные результаты исследования Women’s Health Initiative, в котором не проводился анализ эффективности применения ЗГТ в зависимости от возраста участниц. В частности, эндокринолог-гинеколог доктор W. Utian указал, что в новом варианте рекомендаций отсутствуют данные об эффектах применения ЗГТ у женщин в возрасте 50—59 лет.

Президент Международного общества по изучению проблем менопаузы (International Menopause Society — IMS) доктор T. de Villiers согласился с тем, что в тексте новых рекомендаций нет ничего неожиданного, поскольку они основываются главным образом на результатах исследования Women’s Health Initiative, цель которого не состояла в оценке эффективности применения ЗГТ, начатой в ранние сроки после наступления менопаузы; тем не менее в реальной жизни многие женщины начинают применение ЗГТ именно в эти сроки после наступления менопаузы [12]. Таким образом, по его мнению, рекомендации по использованию ЗГТ с целью профилактики остеопороза и ССЗ основываются на данных о более пожилых женщинах и не могут распространяться на более молодых женщин, у которых недавно наступила менопауза. Доктор T. de Villiers подчеркнул, что новый вариант рекомендаций не должен служить предостережением для назначения ЗГТ с целью уменьшению выраженности симптомов менопаузы.

Следует отметить, что в новый вариант рекомендаций не были включены результаты двух наиболее современных исследований: исследования DOPS, которое подробно представлено в данном материале, и исследования KEEPS Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS), результаты которого, хотя и были доложены, но пока не опубликованы. Несмотря на то что в ходе выполнения исследования KEEPS оценивали не частоту развития неблагоприятных клинических исходов, а лишь влияние ЗГТ на выраженность маркеров ССЗ, это было РКИ, продолжительность которого достигала 4 лет, и в ходе его выполнения не было отмечено неблагоприятного влияния ЗГТ на риск развития ССЗ. В целом результаты обоих исследований позволяют предположить, что в будущем необходим пересмотр существующих рекомендаций по применению ЗГТ с целью профилактики осложнений ССЗ.

В любом случае можно согласиться с мнением экспертов о том, что в настоящее время существует недостаток доказательной информации об эффективности и безопасности применения ЗГТ у женщин, недавно вступивших в период менопаузы. Несмотря на определенные методические недостатки представленного в данном материале РКИ, в частности отсутствие использования плацебо в группе контроля, а также открытый характер исследования, данные, полученные в ходе его выполнения, несколько уменьшают пробел в знаниях об эффектах применения ЗГТ в ранние сроки после наступления менопаузы.

Таким образом, очевидно, что результаты представленного исследования не могут изменить существующие рекомендации по использованию ЗГТ с целью профилактики осложнений ССЗ. Напомним, что такие рекомендации соответствуют III классу, т.е. использование ЗГТ с целью снижения риска развития осложнений ССЗ считается необоснованным. Однако полученные новые данные о возможной роли ЗГТ в снижении риска развития осложнений ССЗ должны стать основанием для проведения хорошо организованных и методически более совершенных РКИ. Поскольку в настоящее время большинство женщин, которые применяют ЗГТ, используют ее в ранний период после наступления менопаузы, необходимы дополнительные исследования для ответа на вопрос о том, изменится ли соотношение между положительными и отрицательными эффектами ЗГТ в зависимости от возраста женщин, сроков начала терапии и ее продолжительности, а также дозы препаратов и пути их введения в организм.

Как бы там ни было, представленное исследование можно считать первым РКИ 17-β-эстрадиола, который начинал применяться в ранние сроки после развития менопаузы при продолжении терапии в течение 10 лет. Более того, в ходе данного исследование было продолжено наблюдение еще в течение 6 лет после завершения РКИ. Результаты исследования позволяют предположить, что начало применения ЗГТ в ранние сроки после начала менопаузы приводит к снижению комбинированного показателя общей смертности, а также частоты госпитализаций по поводу ИМ или СН. Причем полученные результаты свидетельствуют о том, что раннее начало ЗГТ и ее длительное применение, по-видимому, не приводят к увеличению риска развития РМЖ или инсульта.