АД — артериальное давление

БПЭХ — белок-переносчик эфиров холестерина

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ОКС — острый коронарный синдром

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

ХС — холестерин

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) участвуют в процессе обратного транспорта холестерина (ХС) из клеток и могут играть дополнительную роль в предупреждении развития атеросклероза и тромбоза. Обратная связь между концентрацией ХС ЛПВП и частотой развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) выявлена в ходе выполнения обсервационных исследований. О наличии такой связи позволяли предположить также результаты большинства вторичных анализов РКИ и мета-анализов клинических исследований по оценке эффективности приема статинов у лиц с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также у больных с хроническими ССЗ и недавно перенесенным острым коронарным синдромом (ОКС).

Однако оставалось неуточненным, приводят ли фармакологические вмешательства, направленные на увеличение концентрации ХС ЛПВП, к снижению риска развития осложнений ССЗ. Более того, высказывалось мнение о том, что изменение концентрации ХС ЛПВП может не отражать физиологические функции ЛПВП.

Известно, что белок-переносчик эфиров холестерина (БПЭХ) участвует в переносе эфира ХС в атерогенные частицы липопротеинов, содержащие аполипопротеин В, к которым относятся ЛПНП. Результаты многих, но не всех, исследований свидетельствовали о том, что генетический полиморфизм, обусловливающий более низкую массу или активность БПЭХ, сопровождается более высокой концентрацией ХС ЛПВП, а также более низкой концентрацией ХС ЛПНП в крови и менее высоким риском развития ИБС. Такие данные стали основанием для разработки лекарственных препаратов, относящихся к классу ингибиторов БПЭХ, применение которых, как предполагалось, может привести к снижению риска развития осложнений ССЗ.

Торцетрапиб был первым ингибитором БПЭХ, эффекты применения которого оценивались в ходе выполнения клинического испытания III фазы ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events) [1]. Результаты этого РКИ свидетельствовали о том, что применение торцетрапиба у больных с ССЗ приводило к увеличению уровня ХС ЛПВП примерно на 70%, а также к снижению концентрации ХС ЛПНП на 25%, но сопровождалось увеличением частоты развития осложнений и смертности, которое связывали с повышением концентрации альдостерона в крови и артериального давления (АД). В ходе выполнения клинических испытаний II фазы было установлено, что применение далцетрапиба приводит к увеличению концентрации ХС ЛПВП примерно на 30% в отсутствие статистически значимого влияния на концентрацию ХС ЛПНП, уровень АД или уровень циркулирующих в крови нейрогормонов [2, 3].

Оценить эффективность приема далцетрапиба по сравнению с плацебо на риск развития осложнений ССЗ у больных, которые недавно перенесли ОКС.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 31 мес.

В исследование включали больных в возрасте 45 лет или старше, которые были госпитализированы по поводу ОКС, сопровождавшегося повышением уровня кардиоспецифических биомаркеров, а также развитием клинических симптомов ишемии миокарда и изменениями на электрокардиограмме ишемического характера или уменьшением объема жизнеспособного миокарда по данным методов визуализации и дополнительными признаками обструктивного поражения коронарных артерий. Определенная исходная концентрация ХС ЛПНП не была критерием исключения из исследования, но в исследование не включали больных с концентрацией триглицеридов в крови 4,5 ммоль/л или более.

Все больные, включенные в исследование, в течение 4—12 нед вводного периода с использованием простого слепого метода принимали плацебо для оценки соблюдения предписанного режима терапии, а также для подтверждения отсутствия критериев исключения и стабилизации метаболических показателей после перенесенного ОКС. После завершения вводного периода, но не позднее чем через 12 нед после ОКС, больных в соотношении 1:1 распределяли в группу приема далцетрапиба (группа далцетрапиба) по 600 мг в день или плацебо (группа плацебо). Применяли стратификационную рандомизацию с учетом страны и уровня кардиоспецифических биомаркеров в крови (повышенного или не повышенного) в момент развития ОКС.

Основной: комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС, а также частоты развития таких несмертельных осложнений ИБС, как инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии при наличии признаков острой ишемии миокарда или остановка кровообращения с успешной реанимацией, и частоты развития ишемического инсульта. Дополнительные показатели эффективности: компоненты основного показателя; частота выполнения незапланированной реваскуляризации миокарда (за исключением случаев выполнения реваскуляризации по поводу рестенозов в участках коронарных артерий, в которых ранее выполнялось вмешательство); общая смертность и изменения концентрации липопротеинов и маркеров воспаления в крови.

В период с апреля 2008 г. по июль 2010 г. в целом в исследование был включен 15 871 больной: в группу далцетрапиба и группу плацебо 7938 и 7933 больных соответственно. Большинство больных в обеих группах принимали аспирин, статины, тиенопиридиновые антиагреганты, β-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, а также им была выполнена реваскуляризация миокарда в период между развитием ОКС и рандомизированным распределением в группы вмешательства. Средняя исходная концентрация ХС ЛПНП в целом достигала 2 ммоль/л (причем у 86% больных концентрация ХС ЛПНП составляла 2,6 ммоль/л), а средняя концентрация ХС ЛПВП — 1,1 ммоль/л.

После выполнения второго запланированного анализа данных, в который было включено 1135 неблагоприятных клинических исходов, учитывавшихся в основном показателе (71% от запланированного числа таких исходов), члены независимого комитета по наблюдению за данными и безопасностью приняли решение о досрочном прекращении исследования в связи с отсутствием эффекта от применения исследуемого препарата в соответствии с заранее принятыми критериями.

В ходе выполнения исследования концентрация ХС ЛПВП в крови в группе далцетрапиба и группе плацебо повысилась на 11 и 40% соответственно. Прием далцетрапиба оказывал минимальное влияние на концентрацию ХС ЛПВП. Концентрация триглицеридов в группе далцетрапиба и группе плацебо увеличивалась на 10 и 17% соответственно.

Исходная медиана концентрации С-реактивного белка в крови в обеих группах была одинаковой и достигала 1,5 мг/л, а через 3 мес после рандомизации в группе далцетрапиба и группе плацебо составляла 1,6 и 1,4 мг/л соответственно (различие достигало 18% по результатам дисперсионного анализа, выполненного после перевода данных в логарифмическую форму; p<0,001).

В целом прием далцетрапиба хорошо переносился больными. Однако средний уровень систолического АД был примерно на 0,6 мм рт.ст. выше в группе далцетрапиба по сравнению с группой плацебо (p<0,001). Не отмечено статистически значимых различий между группами по уровню диастолического АД, частоте сердечных сокращений, концентрации в крови альдостерона, калия и бикарбоната, а также по числу назначенных антигипертензивных препаратов. В группе далцетрапиба по сравнению с группой плацебо чаще сообщалось о развитии артериальной гипертонии как побочном или тяжелом побочном эффекте. Развитие диареи чаще отмечалось в группе далцетрапиба по сравнению с группой плацебо (у 563 и 358 больных соответственно), что становилось причиной стойкого прекращения приема исследуемого препарата у 1,4 и 0,3% больных соответственно. Кроме того, у большего числа больных в группе далцетрапиба по сравнению с группой плацебо отмечалась бессонница (у 169 и 133 больных соответственно). Не выявлено статистически значимых различий между группами по частоте впервые диагностированного рака или инфекций или смерти от таких причин. Прием далцетрапиба не оказывал статистически значимого влияния на функцию печени или почек, а также на концентрацию креатинфосфокиназы в крови.

У больных, недавно перенесших ОКС, прием ингибитора БПЭХ далцетрапиба по сравнению с плацебо приводит к увеличению концентрации ХС ЛПВП в крови, но не сопровождается снижением риска развития повторных осложнений ССЗ.

Комментарий

Результаты исследования III фазы dal-OUTCOMES, в ходе которого оценивалась эффективность экспериментального препарата далцетрапиба, относящегося к классу ингибиторов БПЭХ, были представлены на ежегодной научной сессии Американской ассоциации кардиологов 2012 г. и одновременно опубликованы в журнале New England Journal of Medicine. Исследование dal-OUTCOMES было прекращено досрочно после получения результатов промежуточного анализа, которые свидетельствовали об отсутствии снижения риска развития осложнений ССЗ при приеме далцетрапиба по сравнению с плацебо, несмотря на увеличение концентрации ХС ЛПВП почти на 30%. По мнению некоторых экспертов, одной из причин отрицательных результатов исследования могло стать небольшое, но клинически значимое повышение уровня систолического АД [4].

Далцетрапиб стал вторым препаратом, относящимся к классу ингибиторов БПЭХ, который, по образному выражению журналистов, оказался «на обочине доказательной кардиологии», несмотря на имевшиеся предположения о том, что увеличение концентрации ХС ЛПВП в крови приведет к снижению частоты развития неблагоприятных клинических исходов.

Следует напомнить, что в 2005 г. компания Pfizer досрочно прекратила исследование ILLUMINATE [1] по оценке эффективности применения ингибитора БПЭХ торцетрапиба после получения данных о том, что применение этого препарата по сравнению с плацебо приводит к увеличению частоты развития осложнений ССЗ и смертности от таких осложнений. Эффекты двух других препаратов, относящихся к этому классу — эвацетрапиба (Lilly, Индианаполис, штат Индиана, США) и анацетрапиба (Merc, Уайтхауз стейшн, штат Нью Джерси, США), в настоящее время продолжают изучаться в ходе выполнения крупных исследований III фазы по оценке влияния приема таких препаратов на риск развития осложнений ССЗ и смерти от них. Неизвестно, повлияет ли опубликование отрицательных результатов исследования dal-OUTCOMES на мнение об обоснованности продолжения РКИ эвацетрапиба и анацетрапиба.

По мнению экспертов, повышение АД может быть эффектом, характерным для всех препаратов, относящихся к классу ингибиторов БПЭХ, но предварительные данные о результатах изучения анацетрапиба и эвацетрапиба свидетельствуют об отсутствии такого эффекта. Следует отметить, что эти два ингибитора БПЭХ существенно отличаются от других представителей класса ингибиторов БПЭХ. В частности, применение анацетрапиба и эвацетрапиба по сравнению с приемом далцетрапиба приводит к достаточно выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП, снижению концентрации ХС липопротеинов очень низкой плотности, а также к более выраженному повышению концентрации ХС ЛПВП.

В ходе выполнения исследования DEFINE прием анацетрапиба приводил к снижению концентрации ХС ЛПНП на 36% и повышению уровня ХС ЛПВП на 138% у больных с ИБС, которые принимают статины. Данные о применении эвацетрапиба также свидетельствовали о его сходной мощности, которая проявлялась в снижении концентрации ХС ЛПНП на 52% при добавлении к терапии статином, а также к увеличению уровня ХС ЛПВП на 129%.

При обсуждении причин неэффективности применения далцетрапиба в исследовании dal-OUTCOMES сами авторы исследования отмечают отсутствие влияния на концентрацию ХС ЛПНП.

Следует отметить важность выполнения именно крупных исследований III фазы, каким было исследование dal-OUTCOMES, для того чтобы выявить небольшие, но клинически значимые побочные эффекты, которые определяют мнение об истинной безопасности использования любого препарата [4]. Следует отметить, что в ходе выполнения исследования II фазы не отмечено влияния приема далцетрапиба на уровень АД, в то время как его применение в ходе выполнения исследования dal-OUTCOMES сопровождалось статистически значимым повышением систолического АД на 0,6 мм рт.ст. Таким образом, тот факт, что прием анацетрапиба и эвацетрапиба в ходе выполнения исследований, включавших 1000 или 1500 больных, не приводил к повышению АД, не означает, что в ходе выполнения исследований III фазы применение таких препаратов не будет влиять на уровень АД подобно влиянию на уровень АД приема далцетрапиба в исследовании dal-OUTCOMES.

Следует также отметить, что лишь умеренное увеличение концентрации ХС ЛПВП на 30% могло быть недостаточным для изменения прогноза больных, у которых применялся оптимальный режим приема статинов и других препаратов, влияющих на риск развития осложнений ССЗ. В целом такое предположение подтверждается результатами исследования AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) [5], в ходе которого увеличение концентрации ХС ЛПВП на 15% за счет приема никотиновой кислоты не приводило к снижению частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Кроме того, нельзя исключить, что подавление БПЭХ может приводить к образованию форм ЛПВП, которые утрачивают функциональную активность и не могут осуществлять обратный транспорт ХС.

Нельзя также исключить, что на фоне применения лекарственных средств, относящихся к другим классам (в частности, статинов, двухкомпонентной антиагрегантной терапии, β-блокаторов), которые эффективно снижают риск развития осложнений ССЗ за счет коррекции других факторов риска, применение препаратов, которые изменяют концентрацию ХС ЛПВП, может в принципе не влиять на риск развития осложнений ССЗ. Следует отметить, что даже в подгруппе больных, включенных в исследование dal-OUTCOMES, у которых было достигнуто увеличение концентрации ХС ЛПВП более 1,81 ммоль/л (около 10% участников исследования), не получено отчетливого снижения риска развития осложнений ССЗ по сравнению с больными, у которых концентрация ХС ЛПВП изменялась в меньшей степени. Более определенный ответ о перспективах применения других препаратов, относящихся к классу ингибиторов БПЭХ, возможно, будет получен через несколько лет, после завершения указанных ранее крупных РКИ эвацетрапиба и анацетрапиба [4].