Эффективность выполнения радиочастотной аблации в качестве начальной тактики лечения больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий: результаты рандомизированного клинического исследования MANTRA-PAF (Medical Antiarrhythmic Treatment or Radiofreq

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2012;(4): 11-17

Просмотров : 18

Загрузок :

Как цитировать

Эффективность выполнения радиочастотной аблации в качестве начальной тактики лечения больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий: результаты рандомизированного клинического исследования MANTRA-PAF (Medical Antiarrhythmic Treatment or Radiofreq. Доказательная кардиология (электронная версия). 2012;(4):11-17.

ААТ — антиаритмическая терапия

КЖ — качество жизни

ЛП — левое предсердие

ЛТ — лекарственная терапия

ФП — фибрилляция предсердий

ХМ — холтеровское мониторирование

ЭКГ — электрокардиограмма

Предпосылки к проведению исследования

Радиочастотная катетерная аблация становится эффективным методом лечения больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ФП), у которых пароксизмы ФП рецидивируют, несмотря на применение антиаритмических средств [1—8]. Предполагалось, что изоляция легочных вен может использоваться и в качестве начальной тактики лечения у отдельных больных с пароксизмальной формой ФП [6]. Кроме того, считалось, что имеются физиологические основания для предположения о том, что использование аблации в качестве начальной тактики лечения может иметь преимущества перед использованием такого метода в более отдаленные сроки. В предсердии больных со стойкой ФП часто выявляют такие необратимые структурные изменений, как фиброз и миолиз [9, 10], а наличие выраженного фиброза предсердий по данным магнитно-резонансной томографии становилось прогностическим фактором неблагоприятного прогноза после выполнения аблации [11, 12]. Напротив, сообщалось об очень хороших результатах изоляции легочных вен у молодых больных с ФП, у которых не было сопутствующих заболеваний [13, 14]. Тем не менее лишь в ходе выполнения одного небольшого одноцентрового исследования с коротким периодом наблюдения сравнивали эффективность начальной тактики лечения больных с ФП, которая включала выполнение катетерной аблации, или только применение антиаритмической терапии (ААТ) [15].

Цель исследования

Сравнить эффективность начальной тактики лечения больных с пароксизмальной ФП, которая включает выполнение радиочастотной катетерной аблации или изолированное применение ААТ, в течение длительного периода наблюдения.

Структура исследования

Многоцентровое рандомизированное открытое клиническое исследование, выполненное в Дании; продолжительность наблюдения 24 мес.

Больные

В исследование включали больных с пароксизмальной формой ФП, сопровождавшейся клиническими проявлениями, у которых считалась возможной тактика лечения, в целом направленная на сохранение синусового ритма. Таких больных включали в исследование, если у них в течение предшествующих 6 мес было не менее 2 эпизодов ФП, но в отсутствие эпизодов ФП, продолжительность которых превышала 7 дней (независимо от того, восстановился синусовый ритм спонтанно или с помощью кардиоверсии). Критерии исключения: возраст 70 лет или старше; применение в настоящее время или ранее антиаритмических препаратов, относящихся к IC или III классу, а также наличие противопоказаний к использованию таких антиаритмических препаратов; ранее выполненная аблация по поводу ФП; увеличение диаметра левого предсердия (ЛП) до 50 мм или более; фракция выброса левого желудочка менее 40; наличие противопоказаний к приему антикоагулянтов; умеренно выраженный или тяжелый порок митрального клапана; тяжелая сердечная недостаточность (соответствующая III или IV функциональному классу по классификации New York Heart Association); предполагаемое хирургическое вмешательство по поводу структурного заболевания сердца; вторичная природа ФП (вследствие выполнения хирургических вмешательств на сердце, инфекции или гипертиреоза). Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

Больных рандомизированно распределяли в группу начальной тактики лечения, включающей выполнение катетерной аблации (группа катетерной аблации), или группу начальной тактики лечения с изолированным применением антиаритмических препаратов IC или III класса (группа лекарственной терапии — ЛТ). После распределения по однородным группам больных с учетом исследовательского центра, пола и наличия артериальной гипертонии выполняли блоковую рандомизацию с использованием автоматической телефонной рандомизационной системы. У всех больных, включенных в исследование, до применения вмешательства выполняли холтеровское мониторирование (ХМ) электрокардиограммы (ЭКГ) в течение 7 сут.

В течение не менее 3 нед до выполнения аблации все больные принимали антикоагулянты с целью достижения международного нормализованного отношения 2,0 или более. Чреспищеводную эхокардиографию проводили в течение 24 ч до выполнения вмешательства с целью исключения тромбов в ЛП. После транссептальной пункции межпредсердной перегородки вводили гепарин в соответствии со стандартной практикой лечебного учреждения. Аблацию выполняли с одновременным электроанатомическим картированием (CARTO, Biosense Webster). Чрескожную трансвенозную радиочастотную катетерную аблацию выполняли путем круговой изоляции правой и левой легочных вен с использованием орошаемого катетера диаметром 3,5 мм (NaviStar ThermoCool, Biosense Webster) или 8-миллиметрового катетера с рентгеноконтрастным концом (для 15 вмешательств; NaviStar DS, Bio-sense Webster). При использовании орошаемого катетера (поток 0,9% раствора хлорида натрия со скоростью 17 мл в минуту) максимальная мощность достигала 40 Вт, а при использовании катетера с рентгеноконтрастным концом — 80 Вт; в обоих случаях целевая температура составляла 55°C. Пониженный уровень энергии использовали при вмешательстве в области задней стенки ЛП с целью предотвращения чрезмерного нагревания пищевода и других прилегающих структур. Цель аблации состояла в устранении высокочастотной электрической активности с амплитудой, превышающей 0,2 мВ, внутри круговых областей, наличие которых подтверждалось с помощью электроанатомического картирования или с циркулярных мультиполярных катетеров (такие катетеры использовали в ходе выполнения 138 вмешательств) по усмотрению хирурга. Допускалось выполнение дополнительной аблации внутри круговых зон, но за пределами легочных вен с целью достижения целей аблации. Дополнительную линейную аблацию выполняли вдоль свода ЛП между двумя круговыми областями. Линии аблации в области митрального и трикуспидального перешейка считались дополнительными.

Применение ААТ допускалось в течение 3 мес после выполнения аблации (в течение постаблационного периода «blanking period»). После этого дополнительное применение ААТ не рекомендовалось. В случае развития рецидива ФП после завершения постаблационного периода предлагалось выполнение повторной аблации.

В качестве антиаритмических средств первого ряда применялись препараты IC класса (либо флекаинид по 200 мг/сут, либо пропафенон по 600 мг/сут). Если применение препаратов IC класса было противопоказано, использовали препараты III класса (либо амиодарон по 200 мг/сут, либо соталол по 160 мг/сут). В период приема препаратов IC класса рекомендовали дополнительное применение β-блокаторов, антагонистов кальция или дигоксина. Сочетанный прием препаратов IC и III класса не допускался. При рецидиве ФП у всех больных рекомендовалась активная тактика лечения, направленная на восстановление синусового ритма с использованием кардиоверсии постоянного тока и применением всех приемлемых с клинической точки зрения антиаритмических препаратов. Если применение антиаритмических препаратов оказывалось неэффективным, при наличии соответствующих клинических показаний предлагалось выполнение дополнительной аблации по поводу ФП.

В ходе наблюдения планировалось обследование больных с оценкой клинических показателей и выполнение ХМ ЭКГ в течение 7 сут через 3, 6, 12, 18 и 24 мес после рандомизации. Все записи ХМ ЭКГ анализировались в госпитале университета г. Орхус (Дания) одним и тем же опытным лаборантом; анализ записей ХМ ЭКГ анализировали с использованием слепого метода в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы вмешательства и примененного лечения. Кроме того, больным рекомендовали связываться с исследовательским центром в случае развития сердцебиений или других клинических симптомов в период между запланированными посещениями центра. Больным выдавался журнал, в который они должны были заносить данные о развитии клинических проявлений аритмии, а также о контактах с другими работниками здравоохранения.

Критерии оценки/клинические исходы

Основные: 1) продолжительность периода, в течение которого регистрировалась ФП при каждой записи ЭКГ в течение 7 сут, в процентах от общей продолжительности каждой 7-суточной записи ЭКГ; 2) продолжительность периода, в течение которого регистрировалась ФП по данным всех записей ЭКГ, в процентах от суммарной продолжительности всех 7-суточных записей ЭКГ. При оценке основных показателей учитывались только эпизоды ФП, продолжительность которых превышала 1 мин.

Дополнительные: число больных в процентах, у которых через 24 мес наблюдения полностью отсутствовали эпизоды ФП, а также эпизоды ФП с клиническими проявлениями; кумулятивная продолжительность эпизодов ФП с клиническими проявлениями в процентах от общей продолжительности записей ЭКГ как в целом в ходе всего периода наблюдения, так и на каждом визите; время до развития первого рецидива ФП, развившегося через 3 мес после катетерной аблации и более; число эпизодов ФП, продолжительность которых превышала 1 мин. Кроме того, оценивались показатели качества жизни (КЖ) с помощью анкеты SF-36 (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey), которую заполняли исходно, а также через 12 и 24 мес наблюдения с оценкой суммарной шкалы физических и психических компонентов КЖ (при оценке по обеим шкалам диапазон значений составлял от 0 до 100 баллов; причем более высокому баллу соответствовал более высокий уровень благополучия больного).

Методы статистического анализа

В период планирования исследования отсутствовали данные о распространенности показателей, оцениваемых в ходе исследования MANTRA-PAF, у больных с пароксизмальной формой ФП. В связи с этим статистическую мощность исследования рассчитывали на основании предположения о том, что через 24 мес после рандомизации ФП не будет регистрироваться в группе аблации и группе ЛТ у 75 и 60% больных соответственно. Для выявления таких различий между двумя группами при 80% статистической мощности и двустороннем уровне альфа 0,05 требовалось включение в каждую группу 150 больных.

Эффективность лечения между группами сравнивали с помощью анализа, выполненного исходя из допущения, что у всех больных применялась выбранная в соответствии с результатами рандомизации тактика лечения. До выполнения анализа отсутствующие данные ХМ ЭКГ заменяли данными наиболее близкой по времени регистрации ЭКГ в течение 7 сут в соответствии с заранее принятым алгоритмом подстановки данных. Исходные характеристики сравнивали с помощью критерия χ2 и критериев Манна—Уитни, Крускала—Уоллиса и Вилкоксона. Отсутствие ФП и другие качественные данные сравнивали с помощью критерия χ2. Продолжительность периода до развития ФП сравнивали с помощью однофакторного регрессионного анализа Кокса. Результаты оценки КЖ анализировали с помощью дисперсионного анализа повторных измерений.

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS, версия 19 (IBM), а также пакета программ BMDP, версия 8.1 (Statistical Solutions) и Stata, версия 11 (StataCorp). Статистически значимыми считали различия при p<0,05 для двустороннего теста.

Результаты

С июня 2005 г. по март 2009 г. в целом в исследование были включены 294 больных, которых рандомизированно распределяли в группу аблации (n=146) или группу ЛТ (n=148). Средний возраст больных достигал 55±10 лет. В исследование были включены 206 мужчин и 88 женщин. Исходные характеристики больных существенно не различались между группами (см. таблицу).

В группе аблации у 140 (96%) больных было выполнено в среднем 1,6±0,7 вмешательства. В подгруппе больных, у которых выполнялась повторная аблация, общее число аблаций у 58 больных достигало 2, у 8 больных было выполнено 3 аблации, а у 3 больных — 4 аблации. Показаниями к выполнению повторной аблации служили аритмии, субстрат которых располагался в ЛП в 79 случаях (ФП и трепетание предсердий в 74 и 5 случаях соответственно). Показания к выполнению остальных 4 вмешательств включали трепетание предсердий с локализацией субстрата аритмии в правом предсердии (у 2 больных), атриовентрикулярную узловую возвратную тахикардию (у 1 больного) и фокальную предсердную тахикардию (у 1 больного). Через 24 мес в группе аблации 13 больных применяли ААТ.

В группе ЛТ в целом у 146 (99%) больных применяли антиаритмические препараты (IC класса и III класса 131 и 15 больных соответственно). Среднее число антиаритмических препаратов на одного больного достигало 1,26±0,46 (диапазон от 1 до 3). В группе ЛТ в дополнение к приему антиаритмических препаратов у 54 (36%) больных была выполнена РЧА (в среднем число аблаций на одного больного достигало 1,6±0,7); причем аблация выполнялась в среднем через 8,7±6,5 мес после включения в исследование. В этой группе аблация выполнялась в связи с аритмиями, субстрат которых располагался в ЛП, у 81 больного (ФП и трепетание в ЛП в 78 и 3 случаях соответственно). В 6 случаях аблация была выполнена по поводу трепетания предсердий, субстрат которого располагался в правом предсердии. Наблюдение за больными было прекращено в мае 2011 г.

Для анализа были доступны записи ХМ ЭКГ, которые выполнялись во время 96% посещений исследовательских центров. Продолжительность ФП, зарегистрированная при каждом запланированном посещении исследовательского центра, в обеих группах была статистически значимо меньше по сравнению с исходной продолжительностью (p<0,001 для всех сравнений). Не отмечено статистически значимых различий между группой аблации и группой ЛТ по показателю кумулятивной продолжительности ФП (90-й процентиль общей продолжительности периода, в течение которого регистрировалась ФП, достигал 13 и 19% общей продолжительности регистрации ЭКГ соответственно; p=0,10) или по продолжительности такого периода по данным ХМ ЭКГ через 3, 6, 12 или 18 мес после рандомизации. По данным ХМ ЭКГ, через 24 мес после рандомизации продолжительность ФП в группе аблации была статистически значимо меньше, чем в группе ЛТ (90-й процентиль общей продолжительности периода, в течение которого регистрировалась ФП, достигал 9 и 18% общей продолжительности регистрации ЭКГ соответственно; p=0,007).

В группе аблации по сравнению с группой ЛТ по данным обследования через 24 мес у статистически значимо большего числа больных полностью отсутствовали эпизоды ФП (у 85 и 71% больных соответственно; p=0,004) и эпизоды ФП, которые сопровождались клиническими проявлениями (у 93 и 84% больных соответственно; p=0,01). Результаты таких дополнительных показателей анализа оказались сходными и в том случае, когда не подставляли пропущенные данные ХМ ЭКГ. По данным такого анализа, полностью отсутствовали любые эпизоды ФП в группе аблации и группе ЛТ у 88 и 74% больных (p=0,003), отсутствовали эпизоды ФП с клиническими проявлениями у 95 и 84% больных соответственно (p=0,006). Кумулятивная продолжительность ФП, которые сопровождались клиническими проявлениями, статистически значимо не различалась между группой аблации и группой ЛТ (p=0,12). По данным обследования через 24 мес, продолжительность ФП, сопровождавшейся клиническими проявлениями, была меньше в группе аблации по сравнению с группой ЛТ (90-й процентиль общей продолжительности периода, в течение которого регистрировалась такая ФП, достигала 0 и 3% общей продолжительности регистрации ЭКГ соответственно; p=0, 01). Спустя 3 мес после выполнения аблации отсутствовали статистически значимые различия между группами по продолжительности периода до развития первого рецидива ФП: в группе ЛТ и группе аблации медиана продолжительности периода до развития первого рецидива ФП достигала 25 и 27 дней (отношение риска 0,79 при при 95% ДИ от 0,57 до 1,09; p=0, 16).

В течение 2 лет наблюдения трепетание предсердий в группе аблации и группе ЛТ выявлялось у 31 и 40 больных соответственно (p=0,25). В группе ЛТ трепетание предсердий чаще отмечалось в подгруппе больных, которые изолированно применяли ААТ, по сравнению с больными, у которых в дополнение к ЛТ выполняли аблацию (у 43 и 18% больных соотв.; p=0,002).

Исходно КЖ статистически значимо не различалось между группами. Оценка по суммарным шкалам SF-36, которые отражают физические и психические компоненты КЖ, статистически значимо улучшалась в обеих группах. В ходе выполнения исследования оценка по шкалам, отражающим физические компоненты КЖ, в группе аблации улучшалась в большей степени, чем в группе ЛТ.

Общее число побочных эффектов статистически значимо не различалось между группами. Тяжелые побочные эффекты в группе аблации и группе ЛТ развились у 12 и 16 больных соответственно (p=0,45). У 3 больных в группе аблации развилась тампонада сердца, обусловленная вмешательством. В ходе выполнения исследования в группе аблации и группе ЛТ умерли 3 и 4 больных соответственно. В группе аблации один смертельный исход был обусловлен инсультом, связанным с выполнением вмешательства. Другие причины смерти считались не связанными с вмешательствами, применявшимися в ходе выполнения исследования.

Вывод

Выполнение РЧА и изолированное применение ААТ в качестве начальной тактики лечения больных с пароксизмальной формой ФП статистически значимо не различаются по кумулятивной продолжительности ФП в течение 2 лет наблюдения.

Комментарий

ФП остается наиболее распространенной аритмией, а риск ее развития в течение жизни, продолжительность которой составляет 80 лет, достигает 20% [16]. Несмотря на существование связи между наличием ФП и риском развития сердечной недостаточности, инсульта и смерти, в ходе выполнения РКИ применение ААТ с целью сохранения синусового ритма не приводило к улучшению прогноза [6, 17]. Не так давно стали обращать больше внимания эффектам выполнения катетерной аблации. В ходе выполнения небольших РКИ такое вмешательство имело преимущества перед применением ААТ с целью сохранения синусового ритма в случае недостаточной эффективности предшествующей ААТ [5]. Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих преимущества выполнения катетерной аблации по сравнению с применением ААТ по влиянию на выживаемость и частоту развития осложнений, аблация в настоящее время рассматривается как приемлемый метод лечения в случаях, когда больные с ФП и клиническими проявлениями аритмии предпочитают сохранение синусового ритма, но у них отсутствует ответная реакция на применение хотя бы одного антиаритмического препарата [6, 17]. Однако остается вопрос: можно ли считать выполнение аблации достаточно безопасным и эффективным вмешательством в случае, если сохраняется достаточный эффект от использования ЛТ?

В ходе выполнения исследования MANTRA-PAF эффекты выполнения аблации и изолированного применения ААТ сравнивали в качестве начальной тактики лечения больных с пароксизмальной формой ФП, у которых отсутствовали указания на предшествующую неэффективность такой терапии. Результаты анализа, выполненного исходя из допущения, что у всех больных применялась тактика лечения, которая соответствовала первоначальному распределению больных в группы вмешательства, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами по кумулятивной продолжительности эпизодов ФП. В то же время через 2 года наблюдения начинали выявляться преимущества выполнения аблации, так что к этому периоду эпизоды ФП в группе аблации и группе ЛТ полностью отсутствовали у 85 и 71% больных соответственно. Более того, 36% больных в группе ЛТ в ходе выполнения исследования была выполнена аблация, но в группе аблации лишь 9% больных через 3 мес после вмешательства и более принимали антиаритмические препараты. Таким образом, полученные в ходе исследования MANTRA-PAF данные могут стать основанием для выбора оптимальной тактики лечения больных с ФП, у которых имеются клинические проявления аритмии. В связи с этим следует выделить несколько аспектов.

Во-первых, по мнению экспертов [18], очень важен правильней отбор больных, у которых выполняется катетерная аблация. В исследование MANTRA-РAF включали больных не старше 70 лет с пароксизмальной формой ФП и ее клиническими проявлениями, но в отсутствие других клинически значимых заболеваний сердца. Именно такие больные могут считаться кандидатами для выполнения аблации. Следует, однако, отметить, что в реальной клинической практике больные с такими характеристиками составляют лишь около 25% больных с ФП [19]. В связи с этим результаты исследования MANTRA-PAF нельзя экстраполировать на более широкую популяцию больных с ФП, большинство из которых относятся к группе пожилого возраста и имеют сопутствующие заболевания.

Во-вторых, нельзя не отметить, что выполнение катетерной аблации сопровождается существенным риском развития осложнений. Смертность, обусловленная вмешательством, составляется менее 1 случая на 2000 аблаций, но клинически значимые осложнения отмечаются примерно у 4% больных [5, 20, 21]. В ходе выполнения данного исследования из 140 больных из группы аблации, которым была выполнена катетерная аблация, у 3 развилась тампонада сердца, а у одного — смертельный инсульт. В настоящее время подчеркивается, что хотя риск развития клинически распознаваемого инсульта со временем накопления опыта выполнения вмешательств снизился до уровня менее 1% [22, 23], возможность развития такого осложнения продолжает вызывать беспокойство, поскольку в некоторых случаях эмболия может не проявляться клинически [23]. Кроме того, аблация может приводить к стенозированию легочных вен, повреждению диафрагмального нерва и в редких случаях к развитию смертельных предсердно-пищеводных фистул [5, 20, 21].

В-третьих, после аблации рецидивы ФП развиваются часто. В исследовании MANTRA-PAF, как и многих других исследованиях, в течение первых 3 мес после выполнения аблации допускалось применение антиаритмических препаратов, что не учитывалось при анализе частоты развития неблагоприятных исходов. Предсердные аритмии, часто развивающиеся в этот период, могут сопровождаться неприятными клиническими проявлениями, а для купирования таких аритмий может требоваться выполнение кардиоверсии или применение ЛТ. При рецидиве аритмий более чем через 3 мес после выполнения аблации часто необходимо выполнение повторного вмешательства. Так, в ходе выполнения исследования MANTRA-PAF повторное вмешательство в группе аблации потребовалось примерно у 50% больных.

Наконец, следует отметить, что клиническое исследование неполностью отражает условия реальной клинической практики. На самом деле метод катетерной аблации непрерывно развивается, применяемые устройства, а также техника вмешательства и антикоагулянтная терапия постоянно усовершенствуются. Цели самого вмешательства также меняются от уменьшения предсердных электрограмм (такая цель аблации использовалась в данном исследовании) до электрической изоляции соответствующих зон. Вполне возможно, что использование современных целей аблации, состоящих в электрической изоляции, могло привести к улучшению клинических исходов в группе аблации. В то же время нельзя исключить, что такой подход приводил бы к повышению травматичности вмешательства с увеличением риска развития осложнений. Кроме того, результаты аблации, отмечаемые в ходе выполнения клинических испытаний, часто отражают эффект вмешательства, достигаемый экспертом, у которого имеется достаточно большой опыт выполнения аблаций. Следовательно, полученные результаты не всегда могут распространяться на широкую клиническую практику. Известно, что для выполнения аблации у больного с ФП необходимо обеспечение высокой техники вмешательства, а мастерство и опыт хирурга становятся определяющими факторами обеспечения безопасности и эффективности вмешательства.

Помимо этого, остается много нерешенных вопросов. В частности, насколько выполнение аблации экономически эффективно по сравнению с применением ААТ? Приведет ли аблация к снижению частоты развития осложнений ФП и снижению смертности, а если да, то будет ли это распространяться на больных с ФП, у которых отсутствуют клинические проявления аритмии? Можно ли с помощью аблации с целью сохранения синусового ритма отсрочить развитие постоянной формы ФП? Предполагается, что ответы на некоторые из этих принципиальных вопросов будут получены в ходе выполнения более крупного исследования CABANA (Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation), в которое включаются больные как с пароксизмальной, так и устойчивой формой ФП. Кроме того, больные, включенные в исследование CABANA, будут старше и у них будет больше сопутствующих заболеваний по сравнению с относительно здоровыми участниками исследования MANTRA-PAF.

Следует напомнить, что в соответствии с согласованным мнением экспертов выполнение катетерной аблации представляется обоснованной тактикой лечения больных с пароксизмальной формой ФП до начала использования ААТ [20]. Результаты исследования MANTRA-PAF в целом поддерживают такую тактику, но в ходе выполнения данного РКИ не удалось выявить преимущества аблации перед ЛТ. В целом, в случаях, когда сохранение синусового ритма представляется обоснованным, обе тактики лечения можно считать приемлемыми. При выборе оптимального подхода к лечению необходимо добиваться согласованного решения с учетом рисков и преимуществ с точки зрения самого больного.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail