ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

Выбор оптимальной лекарственной терапии у больных с перикардитом нередко представляет собой клиническую проблему, особенно в тех случаях, когда необходимо добиться профилактики рецидива перикардита. Рецидив перикардита, в целом развивающийся у 25—50% больных [1, 2], относится к наиболее распространенным и трудным для лечения осложнениям перикардита [3]. Развитие повторного перикардита нередко становится причиной повторной госпитализации и обусловливает необходимость повторного выполнения диагностических тестов. В связи с этим профилактика перикардита рассматривается как цель лечения, достижение которой может улучшить качество жизни больного и снизить затраты на лечение.

К сожалению, механизмы развития рецидива перикардита изучены недостаточно, несмотря на то что недавно опубликованные данные о наличии в крови больных рецидивирующим перикардитом антикардиальных антител и антител к вставочным дискам подтверждают гипотезу об аутоиммунном механизме развития рецидивирующего перикардита [4]. Таким образом, в клинической практике при использовании стандартных подходов к диагностике в большинстве случаев острый или рецидивирующий перикардит рассматривается как «идиопатический». При идиопатическом, вирусном, послеоперационном перикардите, развивающемся после хирургических вмешательств на сердце, а также в случаях неосложненного перикардита, связанного с системными воспалительными заболеваниями, применяется сходная эмпирическая противовоспалительная терапия, считающаяся базовой [3, 5]. В целом отсутствуют данные о том, что препараты, применяемые для лечения перикардита, эффективны и для профилактики рецидива перикардита, за исключением данных об использовании колхицина [6, 7]. В связи с этим была предпринята попытка обобщить имеющиеся данные об эффективности применения колхицина с целью первичной и вторичной профилактики перикардита, а также определить, насколько прием колхицина был эффективен и безопасен в ходе выполнения клинических испытаний. Следует отметить, что ранее не предпринимались попытки выполнения систематического обзора, посвященного результатам применения колхицина у больных с перикардитом.

Обобщить имеющиеся данные об эффективности применения колхицина с целью первичной и вторичной профилактики перикардита, а также определить, насколько прием колхицина был эффективен и безопасен в ходе выполнения клинических испытаний.

В анализ включали любые РКИ, в ходе которых оценивалась эффективность применения лекарственной терапии для профилактики перикардита. Для выявления исследований, которые возможно могли быть включены в анализ, поиск статей, опубликованных до декабря 2011 г., осуществляли в базах данных BioMedCentral, Cochrane Collaboration Database of Randomised Trials (CENTRAL), ClinicalTrials.gov, EMBASE, Google Scholar, MEDLINE/PubMed и Scopus. Поиск в базе данных PubMed выполняли по ключевым терминам «pericarditis» и «colchicine». Кроме того, осуществляли поиск публикаций в трудах относительно недавно (не позднее 2005 г.) проводившихся конференций Американской ассоциации кардиологов, Американской коллегии кардиологов и Европейского общества кардиологов, как с помощью электронного поиска, так и вручную. Поиск не ограничивали статьями о результатах исследований, которые были опубликованы на определенных языках или включали больных определенного пола или возраста. Кроме того, осуществляли обзор ссылок во всех найденных для выявления дополнительных исследованиях, результаты которых не были опубликованы.

Первоначально проверяли название и краткое содержание найденных статей в целях оценки их приемлемости для включения в анализ. После этого для окончательного решения вопроса о включении приемлемых публикаций в анализ изучали полные тексты статей с использованием следующих определенных критериев: 1) контролируемое клиническое исследование; 2) прямое сравнение исследуемого препарата и плацебо; 3) первичная или вторичная профилактика перикардита. Окончательное решение о включении РКИ в анализ принималось двумя независимыми исследователями, при несовпадении мнения которых решение о включении решали путем согласования.

Для каждого РКИ оценивали общее методологическое качество, включая использование генератора последовательности чисел; использование слепого метода; выполнение анализа исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение; полноту наблюдения и использование маскировки [8, 9].

Данные об исходных характеристиках и неблагоприятных клинических исходах получали из публикаций о результатах соответствующих исследований. При этом обращали внимание на лекарственную терапию (дозы препарата, время его приема и продолжительность применения); на неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной и дополнительные показатели, а также на побочные эффекты. В ходе выполнения анализа оценивали частоту развития перикардитов и их рецидива. Получали данные о таких побочных эффектах, как непереносимость препарата из-за нарушений функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), увеличение концентрации аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, креатинфосфокиназы, а также токсическое действие на мышцы, алопеция или развитие любого возможного побочного эффекта, связанного с приемом колхицина. Данные о частоте прекращения приема исследуемых препаратов включали в мета-анализ. Полученные в ходе анализа исследований данные и их обоснованность, а также возможные систематические ошибки при извлечении таких данных оценивались двумя исследователями с помощью заранее созданной электронной формы. В случае несовпадения данных, занесенных в такую форму, имеющиеся несоответствия разрешали в ходе обсуждения.

Для сравнения обоснованности включения статей в анализ между исследователями использовали критерий Фишера, который позволяет оценивать согласованность мнений разных экспертов независимо от действия случайных факторов.

Статистическую гетерогенность и устойчивость результатов оценивали с помощью критериев 2 и I2. На основании числа исходов, развившихся в ходе выполнения анализируемых исследований, частоту развития которых анализировали исходя из допущения, что все больные принимали назначенное лечение, рассчитывали ОР и 95% ДИ для неблагоприятных клинических исходов, побочных эффектов и случаев стойкого прекращения приема исследуемых препаратов. Расчеты выполняли с помощью компьютерной программы RevMan V.5.0 (Nordic Cochrane Centre, Копенгаген, Дания) и программ SPSS версия 13.0.

Из 127 первоначально найденных ссылок для более подробного анализа полных текстов было отобрано 14 статей, а в окончательный анализ было включено 5 РКИ, которые удовлетворяли соответствующим критериям. В ходе этих исследований сравнивали эффективность применения колхицина по сравнению с плацебо для профилактики перикардита (табл. 1)

Подробные характеристики включенных в анализ исследований, представлены в табл. 2.

Средняя продолжительность наблюдения за больными в ходе выполнения исследований достигала 13 мес. Результаты мета-анализа свидетельствовали о том, что прием колхицина в целом сопровождался статистически значимым снижением риска развития перикардита (ОР=0,40 при 95% ДИ от 0,30 до 0,54; для эффекта p<0,001; для гетерогенности p=0,95; I2=0) как при использовании колхицина с целью первичной профилактики (ОР=0,44 при 95% ДИ от 0,27 до 0,70; для эффекта p<0,001; для гетерогенности p=0,80; I2=0), так и с целью вторичной профилактики (ОР=0,39 при 95% ДИ от 0,27 до 0,56; для эффекта p <0,001; для гетерогенности p 0,77; I2=0). Таким образом, прием колхицина был эффективен как для первичной, так и для вторичной профилактики перикардита. Результаты анализа с помощью воронкообразного графика не подтверждали наличие систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследования.

Одно клиническое исследование было исключено из анализа частоты развития побочных эффектов в связи с тем, что из 163 больных у 52 (31,9%) не оценивалась частота развития побочных эффектов и других осложнений [10]. Результаты мета-анализа свидетельствовали о том, что в целом прием колхицина по сравнению с использованием плацебо не сопровождался увеличением риска развития побочных эффектов (ОР=1,22 при 95% ДИ от 0,71 до 2,10; для эффекта p=0,48; для гетерогенности p=0,44; I2=0). Наиболее частым побочным эффектом, о котором сообщалось, были функциональные нарушения ЖКТ, которые почти во всех случаях сопровождались прекращением приема препарата. Применение колхицина по сравнению с плацебо сопровождалось увеличением риска прекращения приема исследуемого препарата (ОР=1,85 при 95% ДИ от 1,04 до 3,29; для эффекта p=0,04; для гетерогенности p=0,42; I2=0). Выраженные побочные эффекты считались тяжелыми, если они были смертельными или угрожающими жизни, а также если при их развитии требовалась госпитализация или отмечалась существенная либо стойкая инвалидность или такие побочные эффекты были существенными с медицинской точки зрения (могли представлять опасность для больного или при них могло требоваться лечение либо хирургическое вмешательство для профилактики неблагоприятного исхода). В ходе выполнения РКИ о развитии тяжелых побочных эффектов не сообщалось.

Колхицин можно считать единственным препаратом, эффективность и безопасность которого для профилактики перикардита доказана в ходе выполнения клинических испытаний при одинаковой эффективности его использования с целью первичной и вторичной профилактики. По мнению авторов систематического обзора, колхицин должен рассматриваться как препарат первого ряда для профилактики перикардита.

Комментарий

Рецидивирующий перикардит относится к наиболее трудным для лечения осложнениям перикардита. Несмотря на то что для лечения рецидивирующего перикардита применяют различные противовоспалительные препараты (такие как ацетилсалициловая кислота, индометацин, кортикостероиды и колхицин), для профилактики перикардита была подтверждена только эффективность приема колхицина. В ходе подготовки данного систематического обзора был выполнен поиск во многих базах данных без ограничения поиска статьями, опубликованными на определенных языках. В результате такого поиска было отобрано 5 контролируемых клинических исследований по оценке эффективности применения колхицина с целью профилактики перикардита. Результаты всех РКИ, включавших взрослых больных, свидетельствовали о безопасности и эффективности применения колхицина по сравнению с плацебо с целью первичной и вторичной профилактики перикардита в отсутствие статистически значимого увеличения частоты развития побочных эффектов, но с увеличением частоты прекращения приема препарата. Известно, что колхицин концентрируется в лейкоцитах, особенно нейтрофилах, подавляя полимеризацию тубулина, и за счет этого влияет на миграцию и фагоцитоз, что, в свою очередь, приводит к уменьшению воспаления [3, 6, 7]. Несмотря на то что частота ответной реакции на применение колхицина была неизвестна, препарат успешно использовался для лечения и профилактики рецидива воспаления, а также с целью уменьшения дозы кортикостероидных препаратов у больных, которые применяли сочетанную терапию кортикостероидными препаратами и нестероидными противовоспалительными средствами [7]. Следует, однако, отметить, что в ходе лечения необходимо тщательное наблюдение за возможными противопоказаниями к терапии, лекарственными взаимодействиями и побочными эффектами [5, 13, 14]. Установлено, что у колхицина очень большая межиндивидуальная вариабельность биодоступности. Более того, могут отмечаться клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратами, в метаболизме которых участвует изофермент CYP3A4, а также взаимодействия, связанные с белком-траспортером P-гликопротеином. Колхицин имеет узкий терапевтический диапазон, а его взаимодействие с другими лекарственными средствами может приводить к тяжелым последствиям (например, при сочетанном применении с кларитромицином и циклоспорином). Однако имеющаяся информация о возможности такого взаимодействия позволяет предотвратить его последствия. У больных с существенным нарушением функции печени и/или почек, а также у больных пожилого возраста доза колхицина должна быть уменьшена. Следует, однако, отметить, что при использовании колхицина по показаниям и с учетом имеющихся противопоказаний прием препарата в дозе 0,5—1,0 мг может считаться безопасным [1, 2, 10—12].

Тем не менее для безопасного использования колхицина требуется тщательный учет возможных противопоказаний к его применению. Колхицин можно принимать только при исключении бактериальной или опухолевой природы перикардита. Этот препарат нельзя использовать у больных с тяжелым заболеванием печени или повышенным уровнем трансаминаз в крови более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, при повышении концентрации креатинина в крови более 221 мкмоль/л, в случае наличия в анамнезе указаний на миопатию или превышения верхней границы нормы концентрации креатинфосфокиназы в крови, патологических изменениях периферической крови или заболеваниях ЖКТ, при беременности и кормлении грудью или у женщин детородного возраста в отсутствие эффективной контрацепции, а также при наличии указаний на развитие реакций гиперчувствительности в случае применении колхицина [1, 2, 11, 12].

Подбор дозы препарата в зависимости от массы тела (у больных с массой тела <70 кг максимальная доза колхицина составляет 0,5 мг), а также отказ от использования суточной дозы, превышающей 1,0 мг, может оказаться полезным для уменьшения выраженности нарушений функции ЖКТ [5]. В ходе выполнения исследования Y. Finkel-stein и соавт. [10] сообщалось о более высокой частоте нарушений функции ЖКТ при использовании суточной дозы, превышающей 1,0 мг.

Данные, приводимые в ранее выполненных обзорах, которые были основаны на мнении экспертов и результатах ранее выполненных обсервационных исследований, включая ретроспективные, позволяли предположить, что прием колхицина у больных с перикардитом безопасен и эффективен. Кроме того, результаты ранее выполненных мета-анализов, посвященных оценке эффективности лечения больных с перикардитом, свидетельствовали о том, что прием колхицина приводил к уменьшению частоты неэффективного лечения (ОР=0,23 при 95% ДИ от 0,11 до 0,49) и снижению риска рецидива перикардита (ОР=0,39 при 95% ДИ от 0,20 до 0,77), но также сопровождался тенденцией к увеличению частоты развития побочных эффектов (ОР=5,27 при 95% ДИ от 0,86 до 32,16) [15]. Тем не менее следует отметить, в этот мета-анализ не были включены клинические испытания, результаты которых были опубликованы относительно недавно [11, 12]. Результаты другого мета-анализа, посвященного оценке эффективности приема колхицина с целью профилактики постперикардиотомного синдрома, свидетельствовали о том, что прием колхицина сопровождается снижением риска развития такого синдрома (ОР=0,38 при 95% ДИ от 0,22 до 0,65) [16]. Однако в этот мета-анализ не включали клинические исследования по оценке эффективности приема колхицина с целью вторичной профилактики перикардита, не связанного с постперикардиотомным синдромом.

В представленный мета-анализ, посвященный оценке эффективности приема колхицина с целью профилактики перикардита, включены все клинические исследования, результаты которых были опубликованы. Полученные в ходе выполнения такого мета-анализа данные расширяют современные представления об эффективности и безопасности использования колхицина в низких дозах и при учете соответствующих показаний и противопоказаний. Следует отметить, что прием колхицина сопровождался увеличением частоты прекращения его приема из-за непереносимости, связанной с развитием нарушений функции ЖКТ. В связи с этим результаты мета-анализа усиливают обоснованность применения колхицина для лечения больных с перикардитом в соответствии с рекомендациями 2004 г. Европейского общества кардиологов по ведению больных с заболеваниями перикарда, которые основывались на согласованном мнении экспертов, поскольку в то время еще не были получены результаты РКИ [17]. В настоящее время отсутствуют обновления европейских рекомендаций 2004 г. по ведению больных с перикардитом, а также соответствующие клинические рекомендации экспертов Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов. В связи с этим полученные в ходе мета-анализа данные будут полезными для обобщения результатов опубликованных клинических исследований по оценке эффективности применения колхицина для профилактики перикардита.

Таким образом, результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что прием колхицина по 0,5—1,0 мг в день безопасен и эффективен для первичной и вторичной профилактики перикардита, а колхицин может считаться препаратом первого ряда для профилактики перикардита.

Несмотря на то что данный мета-анализ может считаться наиболее современным источником доказательной информации о подходах к профилактике перикардита, поскольку в него были включены исследования, результаты которых опубликованы до декабря 2011 г., мета-анализ не лишен определенных недостатков. Два РКИ, включенных в анализ, были открытыми исследованиями без использования плацебо в контрольной группе [12], что могло обусловливать допущение систематической ошибки. Следует, однако, отметить, что результаты оказались сходными в открытых исследованиях без использования плацебо и плацебо-контролируемых исследованиях. В любом случае в ходе выполнения всех исследований применялся слепой метод при оценке неблагоприятных клинических исходов, а частота прекращения наблюдения за больными в исследованиях была низкой либо все больные наблюдались до конца исследования, что свидетельствовало о высоком качестве исследования. Несмотря на очевидно неоднородную популяцию больных, данные о которых были включены в систематический обзор (больные с идиопатическим, вирусным, послеоперационным перикардитом, а также с перикардитом, связанным с системными воспалительными заболеваниями), следует отметить, что у таких больных приняты сходные тактики лечения и профилактики, так что несмотря на неоднородность по этиологическому фактору, изучаемая популяция была однородной по тактике применения базовой терапии перикардита. В анализ не включали только данные о больных с бактериальными и опухолевыми перикардитами, поскольку в таких случаях требуется специфическое лечение. Кроме того, еще одним ограничением данного мета-анализа следует считать включение в него исследований, в ходе которых оценивалась эффективность применения колхицина с целью первичной и вторичной профилактики перикардита. Однако цель мета-анализа состояла в выполнении современного обзора эффективности и безопасности применения колхицина в целом для первичной и вторичной профилактики, так что такие эффекты приема колхицина уравнивались и суммировались. Тем не менее, по мнению авторов систематического обзора, полученные в ходе его выполнения данные могут стать более доказательной основой будущих клинических рекомендаций, а также использоваться при проведении дальнейших клинических исследований в этой области.