ВРТФТ — высокая реактивность тромбоцитов на фоне терапии

ЕРТ — единицы реактивности тромбоцитов

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ОКС — острый коронарный синдром

РТ — реактивность тромбоцитов

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

СТА — световая трансмиссионная агрегометрия

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

У больных с острым коронарным синдромом (ОКС), которым выполняют чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), высокая реактивность тромбоцитов на фоне терапии (ВРТФТ) клопидогрелом сопровождается увеличением частоты развития неблагоприятных исходов [1—3]. Прием новых ингибиторов рецепторов P₂Y₁₂ прасугрела и тикагрелора по сравнению с применением клопидогрела сопровождается более выраженным и стойким антиагрегантным действием [4—12]. Вероятно, именно этим обусловлена более высокая клиническая эффективность приема прасугрела и тикагрелора по сравнению с клопидогрелом в ходе выполнения исследования TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel — Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) и исследования PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), несмотря на увеличение риска развития кровотечений [13, 14].

Результаты фармакодинамических исследований, включавших больных, которые перенесли ЧВКА, и больных с хроническим течением ишемической болезни сердца (ИБС), свидетельствовали о том, что в случае ВРТФТ для снижения реактивности тромбоцитов (РТ) применение прасугрела более эффективно, чем увеличение дозы клопидогрела в 2 раза, а у больных со стабильным течением ИБС и ВРТФТ после применения насыщающей дозы клопидогрела 300 мг прием тикагрелора сопровождался более выраженным, чем при применении клопидогрела, подавлением агрегации тромбоцитов [15—17]. В ходе выполнения указанных исследований отмечалась очень низкая частота ВРТФТ при применении как прасугрела, так и тикагрелора. Следовательно, у больных с ОКС, которым выполняют ЧВКА, при наличии ВРТФПК может быть обоснованным применение тикагрелора или прасугрела. Однако до последнего времени не сообщалось о результатах исследований, в ходе которых проводилось прямое сравнение фармакодинамических эффектов приема этих двух препаратов.

Выполнить прямое сравнение фармакодинамических эффектов тикагрелора и прасугрела у больных с ОКС и ВРТФТ, несмотря на прием клопидогрела.

Проспективное одноцентровое простое слепое рандомизированное перекрестное исследование; продолжительность каждого периода лечения 15 дней.

В исследование включали последовательно госпитализированных больных с ОКС, которым выполнялось ЧВКА с имплантацией стента (см. таблицу).

В момент выполнения ЧВКА больные, которые ранее не принимали клопидогрел или принимали его по 75 мг/сут в течение менее 7 дней в отсутствие приема насыщающей дозы, принимали 600 мг клопидогрела. Больные, которые принимали клопидогрел в течение менее 7 дней, но приняли насыщающую дозу 300 мг, или больные, которые принимали клопидогрел в течение более 7 дней, не принимали дополнительную насыщающую дозу. Всем больным внутриартериально вводили гепарин по 70 МЕ/кг. После выполнения ЧВКА все больные начинали принимать аспирин по 100 мг/сут неопределенно долго.

Больные с ВРТФТ в соотношении 1:1 распределялись (день 0) в группу начального приема тикагрелора по 90 мг 2 раза в сутки или группу начального приема прасугрела по 10 мг 1 раз в сутки до 15-го дня после рандомизации. На 15±2-й день измеряли РТ и выполняли оценку безопасности терапии; при этом брали кровь для анализа через 2—4 ч после приема последней дозы исследуемого препарата. Затем больных в отсутствие фазы вымывания сразу переводили на прием другого исследуемого антиагреганта, который они продолжали принимать еще в течение 15 дней. Степень соблюдения предписанного режима терапии оценивали с помощью интервьюирования и подсчета числа таблеток. На 30±2-й день больных обследовали клинически, а также выполняли такие же лабораторные анализы, как и при посещении исследовательского центра через 15 дней после рандомизации. Врачи и персонал, который выполнял оценку функции тромбоцитов, не имели информации о том, какой исследуемый препарат принимал больной. Частоту развития кровотечения и нежелательных эффектов оценивал независимый врач. Выраженность одышки оценивали с помощью 5-балльной шкале Ликерта.

Образцы венозной крови брали натощак с использованием нетугого жгута через короткий венозный катетер, установленный в вену предплечья. Объем взятой крови ограничивали 2—4 мл для того, чтобы избежать спонтанной активации тромбоцитов. Кровь помещали в 3,2% цитрат (вакуумная пробирка емкостью 1,8 мл, Greiner, Монро, Северная Каролина). Функцию тромбоцитов оценивали с помощью аппарата VerifyNow (Accumetrics Inc., Сан Диего, Калифорния) для экспресс-оценки функции тромбоцитарных рецепторов P₂Y₁₂. ВРТФТ констатировали в случае, если реактивность тромбоцитов достигала 235 единиц реактивности тромбоцитов (ЕРТ) или более. Выбор такого уровня РТ основывался на результатах ранее выполненного исследования, в ходе которого определяли связь между точкой разделения для РТ и риском развития осложнений, связанных с ишемией, у больных, которым выполнялось ЧВКА [18].

Основной показатель: РТ по данным оценки в конце каждого из 2 периодов лечения (до начала перекрестного приема другого исследуемого антиагреганта и после завершения его применения). Дополнительный показатель: ВРТФТ в течение тех же периодов. Кроме того, до начала перекрестного приема другого исследуемого антиагреганта и после завершения его применения оценивали частоту развития кровотечений (тяжелых, небольших и незначительных в соответствии с критериями TIMI — Thrombolysis In Myocardial Infarction) и частоту развития таких тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), как смерть от осложнений ССЗ, инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт.

Предполагали, что прием тикагрелора по 90 мг 2 раза в сутки по сравнению с приемом прасугрела по 10 мг 1 раз в сутки приведет к абсолютному различию в РТ, равному 50 ЕРТ (при допущении, что стандартное отклонение РТ у одного больного в результате применения антиагрегантов не будет превышать 60 ЕРТ). При выборе 95% ДИ и двустороннего уровня α=0,05 для достижения статистически значимых различий между применением тикагрелора и прасугрела на основании ранее принятых допущений необходимо было включить в исследование не менее 40 больных.

Качественные признаки представляли в виде частоты и в процентах для группы в целом, а непрерывные данные в виде средней величины ± стандартное отклонение. Для сравнения непрерывных данных и качественных признаков использовали двухвыборочный критерий t и точный критерий Фишера соответственно. В анализ включали только данные о больных, которые успешно завершили лечение хотя бы одним исследуемым препаратом. Основной показатель анализировали с помощью смешанной линейной модели с учетом периода лечения, последовательности применения исследуемых препаратов (перенос эффекта) и эффекта лечения (постоянные факторы) с использованием параметра пациента в качестве случайного эффекта и исходной РТ в качестве ковариаты. Среднее различие в эффектах рассчитывали с помощью метода наименьших квадратов с представлением 95% ДИ и двустороннего p для эффекта лечения. Дополнительный ковариационный анализ выполняли до начала перекрестного приема больными другого исследуемого антиагреганта и после завершения его применения с использованием терапии в качестве постоянного эффекта и исходно РТ в качестве ковариаты. Дополнительный показатель анализировали с помощью критерия Prescott в тех случаях, когда у больных был возможен анализ данных, полученных на 15-й и 30-й день лечения. Все критерии t были двусторонними, а различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS for Windows (версия 16.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Данные о случаях развития кровотечений и тяжелых нежелательных явлений представляли описательно.

Из 139 больных, у которых оценивалась РТ, у 44 (31,7%) отмечена ВРТФТ, несмотря на прием клопидогрела, и они были рандомизированы. До 15-го дня терапии побочные эффекты, которые обусловили прекращение приема исследуемого препарата, отмечались у 1 больного; данные об остальных 43 больных были включены в анализ. Исходные характеристики участников исследования представлены в таблице. Статистически значимых различий между группами по исходным характеристикам не отмечено.

Основной показатель для приема тикагрелора был статистически значимо ниже (32,9 ЕРТ при 95% ДИ от 18,7 до 47,2 ЕРТ), чем для прасугрела (101,3 ЕРТ при 95% ДИ от 86,8 до 115,7 ЕРТ); различие между эффектами приема тикагрелора и прасугрела по средним величинам, определявшимися методом наименьших квадратов, достигало –68,3 ЕРТ (при 95% ДИ от –88,6 до –48,1 ЕРТ; p<0,001). На результаты анализа не влияли порядок применения антиагрегантов и возможный следовой эффект. Дополнительный показатель частоты выявления ВРТФТ составлял 0 для тикагрелора и 2,4% для прасугрела (от 1 до 42%; p=0,05).

Ни у одного больного не развились тяжелые осложнения ССЗ или тяжелые кровотечения. У 2 больных в течение первого периода приема исследуемого препарата на фоне применения тикагрелора развились аллергические реакции, что у 1 больного привело к стойкому прекращению приема препарата. У 4 больных (у 2 на фоне приема тикагрелора и у 2 на фоне приема прасугрела) отмечены незначительные кровотечения; у 2 больных на фоне приема тикагрелопра развивалась диспепсия и 4 также на фоне приема тикагрелора сообщили о слабовыраженной одышке (либо о впервые развившейся, либо об утяжелении имевшейся).

У больных с ОКС и ВРТФТ, несмотря на прием клопидогрела, через 24 ч после выполнения ЧВКА прием тикагрелора по сравнению с приемом прасугрела приводит к статистически значимо более выраженному подавлению функции тромбоцитов.

Комментарий

Результаты первого прямого сравнения фармакодинамического действия тикагрелора и прасугрела у больных с ОКС и ВРТФТ на фоне приема клопидогрела через 24 ч после выполнения ЧВКА свидетельствуют о том, что прием тикагрелора по сравнению с приемом прасугрела приводит к более выраженному подавлению агрегации тромбоцитов. Тем не менее следует отметить, что в ходе выполнения данного исследования применение обоих препаратов было эффективно для устранения ВРТФТ.

Ранее сообщалось о результатах части исследования TRITON-TIMI 38 и исследования PLATO, в которых оценивалась степень подавления агрегации тромбоцитов. У 31 больного средняя максимальная агрегация тромбоцитов при оценке агрегации с помощью световой трансмиссионной агрегометрии — СТА (максимальная агрегация тромбоцитов на фоне 20 мкмоль аденозиндифосфата) при использовании прасугрела и клопидогрела в поддерживающих дозах достигала 39,9 и 55,2% соотв. [19]. У 69 больных, которые применяли поддерживающую дозу клопидогрела 75 мг/сут или тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки, максимальная агрегация тромбоцитов составляла 44 и 28% соотв. При использовании анализатора агрегации тромбоцитов (агрегометра) VerifyNow соответствующие показатели РТ при приеме тикагрелора и клопидогрела достигали 215 и 30 ЕРТ соотв. [12]. Таким образом, результаты отдельных исследований по оценке эффективности применения тикагрелора или прасугрела по сравнению с приемом клопидогрела свидетельствовали примерно об одинаковой мощности антиагрегантного действия тикагрелора и прасугрела (степень подавления агрегации тромбоцитов при использовании этих препаратов достигала 60—70%), в то время как прием клопидогрела приводил к подавлению агрегации тромбоцитов примерно на 40—45%. Ранее сообщалось о том, что при использовании прасугрела после ЧВКА у больных с ВРТФТ, несмотря на прием клопидогрела, РТ снижалась на 160 ЕРТ по данным оценки с помощью аппарата VerifyNow, в то время как применение тикагрелора у больных без ответной реакции на прием 300 мг клопидогрела приводило к снижению РТ на 260 ЕРТ [15, 17]. Результаты представленного исследования оказались сходными.

Производное тиенопиридина прасугрел после метаболического превращения в печени необратимо подавляет рецепторы P₂Y₁₂. Напротив, такагрелор — производное циклопентилтриазолопиримидин, действует на тот же самый рецептор непосредственно и необратимо. В ходе выполнения данного исследования применение тикагрелора приводило к подавлению РТ до очень низкого уровня независимо от исходной РТ до начала лечения. В то же время снижение РТ за счет приема прасугрела было менее выраженным, особенно у больных, исходная РТ которых соотвествовала верхнему квартилю. Предположительно такие факты можно объяснить более сильным антиагрегантным действием тикагрелора, несмотря на то что фармакодинамическое действие прасугрела, по имеющимся данным, не зависит от полиморфизма генов CYP2C19 и CYP2C9. Однако нельзя исключить, что полиморфизм других генов или патологические изменения печени могут влиять на образование активных метаболитов прасугрела у больных с ВРТФТ. В то же время такие факторы не влияют на эффективность приема тикагрелора, действие которого не зависит от функции печени [20, 21].

Применение тикагрелора и прасугрела было очень эффективным для устранения ВРТФТ, отмечаемого на фоне применения клопидогрела. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о плохой ответной реакции на прием прасугрела при наличии ВРТФТ на фоне приема клопидогрела у больных с ОКС, сочетанием сахарного диабета и ИБС, а также после выполнения ЧВКА; частота ответной реакции составляла 0, 2,9 и 7,5% соотв. [7, 15, 22]. О высокой частоте устойчивости к действию прасугрела сообщали L. Bonello и соавт. [23], которые для оценки эффективности применения прасугрела применяли фосфопротеиновый индекс с использованием вазодилатации для стимуляции функции тромбоцитов. Следует, однако, отметить, что такие результаты (помимо метода оценки) могли быть обусловлены определением РТ в очень ранние сроки после применения прасугрела, в частности, в период между 6 и 12 ч после приема насыщающей дозы препарата [23]. В то же время у 100 больных со стабильным течением ИБС более чем через 24 ч после приема насыщающей дозы тикагрелора распространенность ВРТФТ, по данным оценки с помощью агрегометра VerifyNow, составляла 0 [24], как и у 36 больных, включенных в исследование PLATO PLATELET, которое было частью исследования PLATO, через 2—4 ч после приема поддерживающей дозы препарата (т.е. в период достижения максимального эффекта тикагрелора). Такие результаты были подтверждены и в ходе выполнения данного исследования.

Результаты исследования TRITON-TIMI 38 свидетельствовали о том, что применение прасугрела по сравнению с клопидогрелом приводит к улучшению клинических исходов у больных с предполагаемым ЧВКА. На фоне приема клопидогрела и приема прасугрела основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта достигал 12,1 и 9,9% соотв. (отношение риска 0,81 при 95% ДИ от 0,73 до 0,90; p<0,001) Однако на фоне приема прасугрела отмечалось увеличение частоты развития тяжелых кровотечений по классификации TIMI [13]. В ходе выполнения исследования PLATO применение тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС приводило к снижению основного комбинированного показателя смертности от осложнений сосудистых заболеваний, частоты развития ИМ или инсульта с 11,7 до 9,8% (отношение риска 0,84 при 95% ДИ от 0,77 до 0,92; p<0,001). Частота развития тяжелых кровотечений в целом была сходной в группе тикагрелора и группе клопидогрела, но частота развития тяжелых кровотечений, не связанных с выполнением коронарного шунтирования, была выше в группе тикагрелора [14]. До сих пор в ходе выполнения клинических исследований не проводилось прямое сравнение эффектов применения тикагрелора и прасугрела. Результаты непрямого сравнения эффективности применения этих препаратов с учетом ряда дополнительных факторов в ходе выполнения мета-анализа исследований TRITON-TIMI 38 и PLATO свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между применением тикагрелора и прасугрела по комбинированному показателю общей смертности, частоте развития ИМ или инсульта [25]. Прием прасугрела в большей степени предотвращал развитие тромбоза стента, но сопровождался более частым развитием кровотечений.

В ходе выполнения данного непродолжительного и небольшого фармакодинамического исследования ни у одного больного не развилось тяжелое осложнение ССЗ или тяжелое кровотечение. На фоне приема тикагрелора чаще отмечалось развитие таких слабовыраженных побочных эффектов, как аллергические реакции, диспепсия и впервые развившаяся или усилившаяся одышка.

На основании результатов данного исследования можно лишь делать предположение о клинических последствиях более выраженного антиагрегантного действия тикагрелора по сравнению с прасугрелом. Такое действие может стать основанием для того, чтобы считать тикагрелор препаратом первого ряда у больных с ОКС и ВРТФТ, несмотря на применение клопидогрела, особенно в подгруппе больных с высоким риском развития осложнений, например, у больных с почечной недостаточностью [26]. Кроме того, в случаях высокого риска развития тромботических осложнений, например, у больных с ИМ с подъемом сегмента ST или развития тромбоза стента представляется предпочтительным использование более мощного антиагреганта. Свидетельством эффективности применения обоих антиагрегантов для лечения больных с ВРТФТ, несмотря на прием клопидогрела, могут служить данные о сходной частоте развития осложнений, связанных с ишемией, в ходе выполнения исследований TRITON-TIMI 38 и PLATO. Результаты вторичного анализа данных исследований GRAVITAS (Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 Assay: Impact on Thrombosis and Safety) указывали на связь между РТ, соответствующей уровню менее 208 ЕРТ, и снижением смертности, частоты развития ИМ и тромбоза стента, что подтверждает обоснованность принципа «чем ниже РТ, тем лучше» [27]. Однако остается неизвестным, правомочно ли такое утверждение для очень низкого уровня РТ, который достигался в представленном исследовании. Сведения, полученные в ходе недавно выполненных исследований с использованием агрегометра VerifyNow у принимавших клопидогрел больных свидетельствуют о том, что пороговые уровни РТ, которые могут служить прогностическими факторами развития кровотечения в течение 30 дней и 1 года после начала терапии, достигают 189 и 85 ЕРТ или менее до начала ЧВКА и через 1 мес после его выполнения соотв. [28, 29]. В представленном исследовании достигнутые уровни РТ были сходными с таковыми в ранее выполненных клинических испытаниях прасугрела и тикагрелора [11, 12, 15, 17] и намного ниже ранее установленных пороговых уровней, но при этом не отмечалось увеличения риска развития кровотечений. Вероятно, указанные ранее пороговые уровни РТ для прасугрела и особенно тикагрелора имеют ограниченное значение для прогнозирования риска развития кровотечений, так что для этих препаратов необходимо установление новых пороговых уровней РТ. Наконец, согласно полученным в ходе данного исследования результатам больные, которые принимают прасугрел, могут непосредственно переводиться на прием тикагрелора и наоборот, что ранее не изучалось.

Данное исследование не лишено ряда недостатков. В ходе его выполнения использовался только один метод оценки функции тромбоцитов. Следует, однако, отметить, что результаты, полученные с помощью агрегометра VerifyNow, тесно коррелируют с результатами, полученными с помощью СТА, т.е. метода, который считается эталонным. В ходе выполнения исследования ONSET/OFFSET по оценке антиагрегантного действия тикагрелора и клопидогрела коэффициенты корреляции для подавления активации тромбоцитов по данным СТА с определением показателя степени подавления в процентах и значениями ЕРТ, полученными с помощью агрегометра VerifyNow, были высоко статистически значимыми (0,8483; p<0,0001 и –0,8631; p<0,0001 соотв.) [11]. Следует отметить, что в ходе выполнения этого исследования не брали одновременно кровь для анализа функции тромбоцитов и фармакокинетического исследования, что позволило бы оценить связь между фармакодинамическими и фармакокинетическими показателями. Точка разделения для ВРТФТ оценивалась только в период терапии производными тиенопиридинов, но она может отличаться при использовании прямых ингибиторов тромбоцитарных рецепторов P₂Y₁₂. Данное исследование не обладало статистической мощностью, достаточной для оценки взаимосвязи между фармакокинетическими показателями и частотой развития неблагоприятных клинических исходов.

Таким образом, у больных с ОКС и ВРТФТ, несмотря на прием клопидогрела, через 24 ч после выполнения ЧВКА прием тикагрелора по сравнению с приемом прасугрела приводит к статистически значимо более выраженному подавлению функции тромбоцитов. Применение обоих препаратов эффективно для лечения больных с ВРТФТ. Необходимы дальнейшие исследования для ответа на вопрос о том, приводит ли различие по фармакодинамическим показателям тикагрелора и прасугрела и к различиям в клинической эффективности и безопасности их применения.