АД — артериальное давление

ВУМПЛЖ — вспомогательное устройство для механической поддержки левого желудочка

КА — коронарная артерия

КШ — кардиогенный шок

ЛЖ — левый желудочек

ОИМ — острый инфаркт миокарда

СРБ — С-реактивный белок

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

ЧСС — частота сердечных сокращений

Смертность больных, у которых острый инфаркт миокарда (ОИМ) осложнился кардиогенным шоком (КШ), остается высокой даже в случаях раннего выполнения реваскуляризации с помощью чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА) или коронарного шунтирования [1—4]. Внутриаортальная баллонная контрпульсация (ВАБК) относится к наиболее часто применяемым методам механической поддержки гемодинамики, который используется в такой клинической ситуации [5]. В американских и европейских клинических рекомендациях использование ВАБК при лечении больных с КШ относится к рекомендации I класса с уровнем доказательности В и С соответственно [6—8]. Однако такая тактика основана преимущественно на данных регистров, а не на результатах РКИ, которые бы обладали достаточной статистической мощностью. Результаты мета-анализа, включавшего только данные, полученные в ходе выполнения когортных исследований, позволяли предположить, что применение ВАБК приводит к снижению риска смерти на 11% [9]. В ходе выполнения относительно недавно законченного небольшого РКИ IABP-SHOCK (Intraaortic Balloon Pump in Cardiogenic Shock), включавшего всего 45 больных, не было отмечено статистически значимых различий по шкале APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) между группой больных с кардиогенным шоком, которых распределяли в группу ВАБК и группу контроля [10]. Использование ВАБК при лечении лишь 25—45% больных с КШ, несмотря на клинические рекомендации, вероятно, можно было объяснить отсутствием определенных доказательств эффективности такого вмешательства [5].

Проверить гипотезу о том, что использование ВАБК по сравнению с изолированным применением оптимальной лекарственной терапии приведет к снижению смертности больных с ОИМ, осложнившимся КШ, у которых предполагается раннее выполнение реваскуляризации миокарда.

Многоцентровое рандомизированное проспективное открытое исследование, выполненное в Германии; продолжительность 30 дней.

В исследование включали больных, которые госпитализировались в связи с развитием ОИМ (как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие), осложнившегося КШ, в случае предполагаемого выполнения ранней реваскуляризации миокарда (с помощью ЧВКА или коронарного шунтирования). КШ диагностировали в случае, если систолическое артериальное давление (АД) было менее 90 мм рт.ст. в течение более 30 мин или для поддержания систолического АД на уровне более 90 мм рт.ст. требовалась инфузия катехоламинов, а также при наличии клинических признаков застоя в легких и нарушения перфузии в органах-мишенях. Нарушение перфузии устанавливали при наличии хотя бы одного из следующих критериев: нарушение сознания, холодные и влажные кожные покровы, олигурия со снижением скорости выделения мочи менее 30 мл/час; или увеличение концентрации лактата в крови более 2,0 ммоль/л.

Критерии исключения: успешные реанимационные мероприятия, которые выполнялись в течение более 30 мин; отсутствие спонтанной работы сердца; кома со стойким расширением зрачков, которое не обусловлено применением лекарственных препаратов; механическая причина КШ (например, формирование дефекта межжелудочковой перегородки или разрыв папиллярной мышцы); развитие шока более чем за 12 ч до первого обследования; массивная тромбоэмболия легочной артерии; тяжелое заболевание периферических артерий до решения вопроса о возможности имплантации устройства для ВАБК; тяжелая аортальная недостаточность более II степени (по шкале оценки выраженности аортальной регургитации от I до IV степени); возраст старше 90 лет; развитие шока, обусловленного другими заболеваниями; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, при которых предполагаемая продолжительность жизни составляет менее 6 мес. Данные о больных, которые не соответствовали критериям включения в исследование, вносили в регистр. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Больных распределяли в соотношении 1:1 в группу применения ВАБК (группа ВАБК) или группу контроля, в которой ВАБК не выполнялась. Применяли стратификационную рандомизацию в зависимости от исследовательского центра. Внутриаортальный баллонный насос имплантировали либо до начала ЧВКА, либо непосредственно после него, а момент имплантации выбирался по усмотрению исследователя. Вначале устройство ВАБК программировали таким образом, чтобы раздувание баллона инициировалось зубцом R каждого желудочкового комплекса на электрокардиограмме (т.е. работа устройства для ВАБК выполнялась в соотношении 1:1). Такой режим продолжался до тех пор, пока не достигалась стойкая стабилизация гемодинамики, которую определяли как сохранение систолического АД более 90 мм рт.ст. в течение более 30 мин в отсутствие необходимости введения катехоламинов [11]. Отключение от ВАБК достигалось за счет уменьшения частоты реакции устройства на зубец R желудочкового комплекса на электрокардиограмме. Применение ВАБК в группе контроля допускалось только в случае развития после рандомизации механических осложнений (формирование дефекта межжелудочковой перегородки или разрыв папиллярной мышцы). У всех больных предполагались раннее выполнение реваскуляризации миокарда и применение оптимальной лекарственной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями [6—8, 12]. Решение о типе вмешательства на коронарных артериях — КА (первичное ЧВКА только в участке КА, кровоснабжающей зону инфаркта; или выполнение ЧВКА в участке КА, кровоснабжающей зону инфаркта, в сочетании с дополнительным немедленным и отсроченным ЧВКА в других пораженных участка КА; или выполнение коронарного шунтирования) принимал врач, выполняющий вмешательство. Интенсивная терапия стандартизировалась в соответствии с германскими и австрийскими клиническими рекомендациями, которые применялись во всех исследовательских центрах [12].

Основной: смертность в течение 30 дней. Дополнительные: результаты таких показателей, как концентрация лактата в крови, скорость клубочковой фильтрации (рассчитанная по формуле Кокрофта—Гаулта), уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови, а также тяжесть заболевания по шкале SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II), в которой оценивается 17 показателей (диапазон оценок по шкале соответствует от 0 до 163 баллов; причем большему числу баллов соответствует более тяжелое состояние больного [13]). Кроме того, оценивали такие показатели, как уровень АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) до и после реваскуляризации, продолжительность периода до стабилизации гемодинамики, дозы применяемых катехоламинов и продолжительность их использования, потребность в применении гемодиализа, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, продолжительность искусственной вентиляции легких и ее выполнения, а также потребность в имплантации (хирургической или чрескожной) активных устройств поддержки левого желудочка (ЛЖ) или в трансплантации сердца. Показатели безопасности включали частоту развития тяжелых или угрожающих жизни кровотечений, а также умеренно выраженных кровотечений во время пребывания в стационаре по критериям GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) [14]; сосудистых осложнений, приводящих к ишемии в областях, кровоснабжаемых периферическими артериями, при которых требовалось хирургическое или другое инвазивное вмешательство; сепсиса с клиническими проявлениями или повышенным уровнем прокальцитонина в крови (до 2 нг/мл или более) и инсульта, который диагностировали при развитии неврологических симптомов в сочетании с признаками ишемии или кровотечения по данным компьютерной томографии.

Статистическая мощность исследования была достаточной для выявления 12% различий в выживаемости в течение 30 дней, что основывалось на предположении о 56% смертности в контрольной группе. После включения в исследование 33 и 66% больных члены независимого комитета по наблюдению за данными и безопасностью выполняли промежуточные анализы с учетом данных о распределении больных в группы и с использованием границ O’Brien—Fleming [11]. Допустимый уровень общей ошибки составлял 0,05. Исследование следовало прекратить в том случае, если бы нулевая гипотеза об одинаковой выживаемости больных была отвергнута при уровне статистической значимости 0,0005 и 0,014 в ходе выполнения первого и второго промежуточного анализа соответственно. Окончательный анализ выполнялся при уровне альфа 0,044. Следовательно, для проверки нулевой гипотезы с достаточной статистической мощностью необходимо было, чтобы в каждую группу было включено не менее 282 больных. При определении размера выборки учитывали предполагаемое влияние исследовательского центра на результаты, которое допускалось на уровне ±5% для большинства (95%) центров. Внутриклассовый коэффициент корреляции составлял 0,0013, что указывало на необходимость получения данных о 588 больных. Допуская, что 2% больных откажутся от участия в исследовании, первоначально включили 600 больных. Анализ всех данных выполняли исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение. Кроме того, для оценки надежности полученных результатов анализ основного показателя выполняли также с учетом реально применявшегося лечения. В такой анализ включали данные обо всех больных, у которых был подтвержден диагноз ОИМ, кроме больных, у которых в ходе выполнения исследования применялась тактика лечения, не соответствующая результатам рандомизации. Для сравнения групп по основному показателю смертности использовали критерий 2. Кумулятивную смертность в течение 30 дней после рандомизации представляли с помощью кривых Каплана—Мейера, а сравнение между группами выполняли с помощью логрангового критерия. Дополнительный показатель оценивали с помощью точного критерия Фишера или критерия χ² для бинарных показателей и с помощью критерия U Манна—Уитни для количественных показателей.

Предполагалось также выполнение анализа в подгруппах больных в зависимости от пола, возраста (моложе 50 лет, от 50 до 75 лет и старше 75 лет), наличия или отсутствия сахарного диабета, наличия или отсутствия артериальной гипертонии, ОИМ с подъемом или без подъема сегмента ST, передней или иной локализации инфаркта, наличия или отсутствия в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда. Кроме того, выполняли вторичный анализ данных в подгруппах больных в зависимости от применения слабовыраженной гипотермии или ее отсутствия, а также уровня систолического АД менее 80 мм рт.ст. и 80 мм рт.ст. или более в момент рандомизации.

В период между 16 июня 2009 г. и 3 марта 2012 г. в 37 исследовательских центрах Германии были обследованы 790 больных с КШ, из которых в исследование были включены 600 (75,9%). Этих больных распределяли в группу ВАБК (n=301) или группу контроля (n=301). В группе контроля у 30 (10%) больных в ходе выполнения исследования применялась ВАБК, в большинстве случаев в течение первых 24 ч после рандомизации. В 26 случаях применение ВАБК в группе контроля считалось отклонением от протокола. Кроме того, у 13 (4,3%) больных, которые были рандомизированы в группу ВАБК, устройство для ВАБК не имплантировали, что в большинстве случаев было обусловлено смертью больного до начала имплантации. В обеих группах исходные характеристики больных были сходными (см. таблицу).

Наиболее часто выполняемым в ранние сроки после рандомизации вмешательством было ЧВКА (у 95,8% больных). Только у 3,5% больных было выполнено неотложное коронарное шунтирование либо в качестве единственного вмешательства, либо после первичного ЧВКА. Реваскуляризация не выполнялась у 3,2% больных. Медиана продолжительности периода применения ВАБК достигала 3,0 дня (межквартильный диапазон от 2,0 до 4,0 дня; диапазон от 1 до 16 дней).

Наблюдение за одним больным в группе ВАБК стало недоступным ранее 30-го дня после рандомизации; один больной в группе контроле досрочно отказался от продолжения участия в исследовании. Таким образом, в анализ основного показателя были включены данные о 300 и 298 больных группы ВАБК и группы контроля соотв.

В течение 30 дней смертность оказалась сходной в группе ВАБК и группе контроля (39,7 и 41,3% соотв.; ОР=0,96 при 95% ДИ от 0,79 до 1,17; p=0,69). По сравнению с результатами анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, результаты анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения свидетельствовали лишь о небольших различиях по ОР (смертность достигала в группе ВАБК и группе контроля 37,5 и 41,4% соотв.; ОР=0,91 при 95% ДИ от 0,74 до 1,11; p=0,35); небольшие различия по сравнению результатами основного анализа выявлялись и в ходе выполнения анализа с использованием многофакторного моделирования с учетом таких показателей, как ОИМ без подъема сегмента ST, передняя локализация инфаркта, успешная реанимация до рандомизации и географическое расположение исследовательского центра (ОР=0,95 при 95% ДИ от 0,68 до 1,32; p=0,75). Результаты запланированного анализа основного показателя в подгруппах больных с определенными характеристиками, а также результаты вторичного анализа в подгруппах свидетельствовали о сходной эффективности применения ВАБК. Из 277 больных, у которых было установлено устройство для ВАБК и выполнена реваскуляризация, отсутствовали статистически значимые различия по смертности между подгруппой больных, у которых устройство было установлено до реваскуляризации (n=37, 13,4% больных), и подгруппой больных, у которых устройство было имплантировано после реваскуляризация (n=240; 86,6% больных): смертность в таких подгруппах достигала 36,4 и 36,8% соотв. (p=0,96).

Статистически значимые различия между группами отсутствовали и по косвенным показателям. В группе контроля по сравнению с группой ВАБК отмечена тенденция к увеличению частоты имплантации вспомогательного устройства для механической поддержки левого желудочка (ВУМПЛЖ). В целом такие устройства были установлены у 33 (5,5%) больных, а смертность у них оказалась статистически значимо выше, чем у больных, которым не имплантировали ВУМПЛЖ (69,7 и 38,8%; p<0,001).

Концентрация лактата в крови была сходной в обеих группах. Не отмечено также различий между группами по функции почек, как исходной, так и оцениваемой ежедневно. Исходная концентрация СРБ в контрольной группе была статистически значимо ниже, чем в группе ВАБК, но в последующем оказалась сходной по данным ежедневной оценки. Тяжесть заболевания, оцененная по шкале SAPS II, в группе ВАБК по сравнению с группой контроля была статистически значимо ниже (т.е. тяжесть состояния больных была выражена в меньшей степени) в день 2 и день 3, но не исходно и в день 4.

Результаты анализа безопасности вмешательства свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группой ВАБК и группой контроля по частоте развития инсульта, кровотечений, сепсиса и сосудистых осложнений, приводящих к ишемии в областях, кровоснабжаемых периферическими артериями, при которых требовалось вмешательство во время пребывания в стационаре. Не отмечено статистически значимых различий между группами по частоте развития повторного инфаркта миокарда или тромбоза стента.

Выполнение ВАБК у больных с ОИМ, осложнившимся кардиогенным шоком, у которых предполагается раннее выполнение реваскулязизации миокарда, не приводит к статистически значимому снижению смертности в течение 30 дней наблюдения.

Комментарий

В ходе выполнения крупного РКИ IABP-SHOCK II, включавшего больных с осложнившимся кардиогенным шоком ОИМ, у которых в ранние сроки предполагалось выполнение реваскуляризация миокарда, было установлено, что применение ВАБК не приводит к снижению смертности в течение 30 дней наблюдения. Такое заключение подтверждалось также полученными данными об отсутствии статистически значимых различий между группами по различным дополнительным показателям, включая косвенные.

Смерть больных с КШ обусловлена одним или несколькими из следующих 3 факторов: нарушением гемодинамики, развитием дисфункции многих органов, а также системной ответной воспалительной реакциией [10, 15]. Данные, полученные в ходе выполнения исследования IABP-SHOCK II, предоставили определенную информацию о влиянии ВАБК на эти факторы. Применение ВАБК по сравнению с его отсутствием не приводило к немедленному положительному влиянию на уровень АД или ЧСС. Несмотря на положительное влияние ВАБК на выраженность нарушения функции многих органов в день 2 и день 3 по данным оценки с помощью шкалы SAPS II, такой эффект не отмечался в день 4. Не отменено также статистически значимого влияния ВАБК на концентрацию СРБ или лактата в крови, которые использовались как показатели воспаления и степени насыщения тканей кислородом.

Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствовали о том, что применение ВАБК приводит к улучшению гемодинамики за счет снижения посленагрузки и повышения давления в аорте в диастолу, которое сопровождается улучшением перфузии КА [16]. Однако отмечено лишь умеренное влияние ВАБК на минутный объем сердца, которое может быть недостаточным для снижения смертности [16]. Результаты относительно недавно выполненного небольшого РКИ позволяли предположить отсутствие статистически значимых различий между группой ВАБК и группой контроля по таким показателям, как мощность механической работы сердца, индекс ударного объема ЛЖ или системное сосудистое сопротивление [17].

Имеются данные о том, что использование ВАБК до начала реваскуляризации может повысить безопасность вмешательства за счет разгрузки ЛЖ [18]. Однако в ходе выполнения исследования IABP-SHOCK II не было отмечено преимуществ применения ВАБК в подгруппе больных, у которых устройство для ВАБК было установлено до начала реваскуляризации, по сравнению с больными, у которых оно было установлено после реваскуляризации. Результаты другого относительно недавно выполненного исследования, включавшего больных с крупноочаговым ОИМ передней локализации в отсутствие КШ, свидетельствовали о том, что применение ВАБК по сравнению с отсутствием такого вмешательства не приводило к уменьшению размера инфаркта [19]. Результаты, включающие больных без КШ, других исследований, некоторые из которых были выполнены до применения коронарного стентирования, также свидетельствовали об отсутствии клинических преимуществ выполнения ВАБК [9].

В ходе выполнения данного исследования авторы старались максимально уменьшить частоту выполнения ВАБК в контрольной группе. С этой целью в качестве исследовательских центров были выбраны стационары, в соответствие с практикой которых не требовалось обязательное применение ВАБК в качестве стандартного метода лечения больных с КШ, а также было рекомендовано использовать ВАБК в контрольной группе только при развитии механических осложнений ОИМ. Несмотря на такие меры, у 30 больных контрольной группы в ходе исследования выполнялась ВАБК; причем у 26 больных применение ВАБК считалось отклонением от протокола, а у 12 из этих 26 больных решение об имплантации ВАБК принималось только исследователем. Исходные характеристики этих 12 больных были сходными с таковыми больных контрольной группы, у которых не применялась ВАБК. Это позволяет предположить отсутствие объективных критериев, допускающих отклонение от протокола исследования. Следует также отметить, что использование ВАБК у больных контрольной группы в основном отмечалось в 5 исследовательских центрах, а это может служить дальнейшим подтверждением субъективных оснований для принятия решения о начале ВАБК.

В соответствии с протоколом исследования по усмотрению исследователя допускалась имплантация ВУМПЛЖ. В настоящее время отсутствуют четкие клинические показания к имплантации ВУМПЛЖ, а научные основания для использования такого вмешательства ограничены. Имеются только результаты 3 РКИ, включавших в целом 100 больных, в ходе которых сравнивались эффекты применения ВУМПЛЖ с использованием ВАБК [20]. Частота использования ВУМПЛЖ в ходе выполнения исследования IABP-SHOCK II была низкой, но отмечалась тенденция к увеличению частоты имплантации ВУМПЛЖ в контрольной группе по сравнению с группой ВАБК. Такие результаты могут быть обусловлены отсутствием четких показаний к имплантации ВУМПЛЖ, а также представлением исследователей о том, что в отсутствие применения ВАБК имеется большая вероятность необходимости в имплантации ВУМПЛЖ [21]. Использование ВУМПЛЖ по сравнению с применением ВАБК приводит к более выраженному улучшению гемодинамики, но сопровождается более высокой частотой развития побочных эффектов; кроме того отсутствуют данные об увеличении выживаемости за счет использования ВУМПЛЖ [5, 20, 22]. С учетом имеющихся в настоящее время данных в современных рекомендациях применение ВУМПЛЖ не относится к вмешательствам первого ряда при лечении больных с ОИМ и КШ [8].

Исследование IABP-SHOCK II имеет ряд ограничений. Во-первых, характер самого вмешательства не позволял применить слепой протокол исследования. С целью уменьшения систематической ошибки использовали централизованную рандомизационную систему, а у членов комитета по утверждению клинических исходов не было информации о результатах распределения больных в группы вмешательства. Во-вторых, в ходе выполнения исследования не получали других данных о состоянии гемодинамики, кроме уровня АД и ЧСС, а также о концентрации других маркеров воспаления в крови, кроме СРБ, несмотря на то что такие показатели оценивались и в ходе ранее выполненных исследований [23—26]. В-третьих, несколько менее высокая смертность больных, включенных в исследование IABP-SHOCK II, которая составляла около 40%, по сравнению с 42—48% по данным других РКИ и регистров, позволяет предположить, что в данное исследование было включено относительно большее число больных с менее тяжелым КШ, и следовательно, что полученные результаты не могут быть распространены на больных с более тяжелым КШ [1—4, 27]. Однако результаты вторичного анализа свидетельствовали об отсутствии положительного влияния применения ВАБК на смертность у больных с уровнем систолического АД менее 80 мм р.ст. В-четвертых, учитывая в целом отрицательные результаты исследования, авторы не могли полностью исключить допущение ошибки II типа. Однако небольшое абсолютное различие по смертности в сочетании с отсутствием преимуществ по влиянию на дополнительные показатели делает маловероятным клинически значимый положительный эффект применения такого вмешательства. Наконец, не было получено информации о частоте развития неблагоприятных исходов в более отдаленный период. Следует, тем не менее, отметить, что поскольку медиана продолжительности применения ВАБК достигала 3 дней, маловероятно, что какой-либо положительный эффект мог проявиться позднее 30 дней наблюдения. Как бы то ни было, предполагается продолжить наблюдение за больными в течение 6 и 12 мес с целью подтверждения результатов, полученных через 30 дней после рандомизации.

Таки образом, было выполнено РКИ применения ВАБК у больных с ОИМ, осложнившимся КШ, у которых предполагалось ранее выполнение реваскуляризации миокарда. Использование ВАБК по сравнению со стандартной тактикой лечения не приводило к снижению смертности больных в течение 30 сут.