ИМ — инфаркт миокарда

КА — коронарные артерии

КТ — компьютерная томография

КТК — компьютерная томографическая коронарография

ОКС — острый коронарный синдром

СТ — стандартная тактика

ЧСС — частота сердечных сокращений

Определенные трудности диагностики возникают у больных, обращающихся в отделения неотложной помощи с жалобами и клиническими симптомами, которые могут указывать на развитие острого коронарного синдрома (ОКС) [1—6]. Несмотря на внедрение правил клинического решения [6—15] и повышения чувствительности кардиоспецифических биомеркеров [15—17], большинство больных госпитализируются в стационар, несмотря на возможность исключения ОКС в большинстве случаев, а также на то, что имеющиеся симптомы в результате обследования признаются не связанными с заболеванием сердца.

Установлено, что отсутствие признаков поражения коронарных артерий (КА) по данным инвазивной коронарографии сопровождается низким риском развития осложнений заболевания сердца [18, 19]. Компьютерная томографическая коронарография (КТК) относится к неинвазивным тестам с высокой прогностической ценностью отрицательного результата, которая для выявления заболевания КА приближается к 100% [20].

Результаты ранее выполненных исследований [21—30] свидетельствовали об очень низкой частоте развития осложнений заболевания сердца при наличии минимального атеросклеротического поражения КА или в его отсутствие. Однако результаты таких исследований не были достаточно крупными для того, чтобы проверить гипотезу о том, что применение тактики, основанной на выполнении КТК, по сравнению со стандартной тактикой (СТ), позволит в случае отрицательного результата теста выписывать больных без нежелательных последствий.

Оценить безопасность и эффективность тактики обследования больных с помощью КТК для решения вопроса о выписке больного с предполагаемым диагнозом ОКС. В ходе выполнения исследования предполагалось проверить основную гипотезу о том, что в отсутствие клинически значимого атеросклеротического поражения КА по данным КТК (т.е. в отсутствие сужения КА на 50% и более) смертность больных от осложнений заболевания сердца или инфаркта миокарда (ИМ) будет менее 1%. Кроме того, в ходе исследования предполагалось сравнить две группы по частоте выписки из отделения неотложной помощи, продолжительности пребывания в таком отделении в период первого обращения за медицинской помощью, а также смертности, частоты развития ИМ, выполнения реваскуляризации и расходов на лечение и обследование в течение 30 дней наблюдения.

Многоцентровое рандомизированное открытое контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 30 сут.

В 5 исследовательских центрах включали больных, находившихся в отделении неотложной помощи, а в 3 центрах также больных, доставленных в отделения наблюдения. В исследование включали больных 30 лет и старше с субъективными и объективными клиническими проявлениями, которые могли соответствовать диагнозу ОКС, если, по мнению лечащего врача, больному требовалась госпитализация или применение объективных методов обследования для исключения ОКС в отсутствие признаков ишемии миокарда на исходной электрокардиограмме, а также исходном риске развития неблагоприятных исходов, которые соответствовали от 0 до 2 баллов по шкале Thrombolysis in Myocardial Infarction. Все больные подписывали информированное согласие. Больных не включали в исследование, если у них имелись симптомы, которые определенно указывали на некардиальную природу заболевания, в случае сопутствующих заболеваний, при которых требовалась госпитализация независимо от наличия или отсутствия ОКС, а также при наличии указаний на нормальные результаты КТК или инвазивной коронарографии, которые выполнялись в течение предшествующего года, или в случае наличия противопоказаний к выполнению КТК. Такие критерии включения и исключения соответствовали принятым в 2010 г. критериям отбора больных для выполнения компьютерной томографии (КТ) сердца [31]. Подробно характеристики больных представлены в таблице.

После подписания информированного согласия больных рандомизированно распределяли в соотношении 2:1 в группу выполнения КТК (группа КТК) или группу СТ. Рандомизацию выполняли после регистрации исходной электрокардиограммы, но не обязательно после получения результатов анализа концентрации креатинина или кардиоспецифичного тропонина в крови. Из исследования исключали больных, у которых после рандомизации выявляли снижение клиренса креатинина менее 60 мл/мин, а также больных, у которых КТ выполнялась в первую очередь для исключения эмболии легочной артерии, а не КТК.

В группе КТК вначале оценивали результаты КТК, а в группе СТ решение о выборе определенного теста (в случае его применения) принимали поставщики медицинских услуг. В обеих группах решение о госпитализации или выписке, а также выполнении дополнительных диагностических вмешательств и терапии принималось членами клинической команды.

Сбор данных проводили проспективно в соответствии с рекомендациями по стандартизованным отчетам для исследований, в которых оценивается риск развития неблагоприятных исходов у больных, госпитализированных в отделения неотложной помощи с предполагаемым диагнозом ОКС [32], и в соответствии с основными определениями Американской коллегии кардиологов для оценки качества лечения и клинических исходов больных с ОКС [33].

КТК выполняли с помощью компьютерного томографического сканера с многоканальным детектором, позволяющим делать 64 среза или более, который допускает возможность выполнения исследования, синхронизированного с электрокардиограммой. Обследование включало оценку кальцификации КА с помощью неконтрастной синхронизированной с КТ, а также получение изображения области, ограниченной кариной трахеи и основанием сердца, которое получали после введения контрастного вещества. Для достижения оптимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС) применяли β-блокаторы, а для дилатации КА — нитроглицерин в соответствии с протоколом, принятом в каждом медицинском учреждении, где лечились больные. По возможности применяли методы, направленные на уменьшение лучевой нагрузки. Результаты КТ представляли в соответствии с рекомендациями Общества по КТ сердечно-сосудистой системы и с использованием модели коронарных сегментов Американской ассоциации кардиологов, включая представление как результатов оценки по шкале кальцификации КА, так и других данных об изменении структуры сердца или других тканей [34]. Эксперты, анализировавшие изображения, должны были соответствовать критериям обучения КТ сердца 3-го уровня [35]. Несмотря на то, что анализ изображения непосредственно в исследовательском центре использовали для принятия клинического решения, для выполнения задач исследования поражения КА на основании количественных критериев оценивали как отсутствие стенозов, сужение менее чем на 50%, сужение на 50—69% или сужение на 70% или более.

В ходе выполнения исследования получали данные о госпитализации, выписке из отделения неотложной помощи, выполнении диагностического теста, а также о применении определенной терапии и окончательном диагнозе. Для предупреждения необоснованной выписки больных, у которых развился ИМ, несмотря на минимальные изменения КА или их отсутствие, в группе КТК через 90—180 мин после доставки в отделение неотложной помощи повторно оценивали концентрацию тропонина в крови. Нагрузочные пробы выполняли с помощью ступенчатой пробы с физической нагрузкой в соответствии с протоколом, принятым в каждом учреждении.

При включении всех больных просили предоставить несколько телефонных номеров. С больными связывались, по крайней мере, в течение 30 дней после обращения [32] и задавали вопрос о перенесенном ИМ, госпитализациях по поводу осложнения сердечно-сосудистого заболевания, выполнении реваскуляризации или диагностических тестов для выявления заболевания сердца, а также о посещении кардиолога и приеме определенных лекарственных препаратов. Если больной сообщал о госпитализации, которая могла быть обусловлена заболеванием сердца, анализировали соответствующую медицинскую документацию. Неблагоприятные исходы подтверждали с помощью изучения медицинской документации. Если контакт с больным или знающими его лицами («вторичный» контакт) был невозможен, изучали записи в данном и соседних лечебных учреждениях для проверки повторного обращения больного в эти учреждения. В случаях, когда с помощью такого подхода не удалось получить информацию о том, живы ли больные, выполняли поиск в базе данных Social Security Death Master File (www.ssdmf.com) для получения соответствующей информации (25 января 2012 г. была датой последней оценки для всех больных).

Основной показатель безопасности: частота развития тяжелых осложнений заболеваний сердца (смерть от осложнения заболевания сердца или ИМ) в течение 30 дней после обращения больных, у которых по данным КТК не выявлялись клинически значимые поражения КА. Во всех случаях развития ИМ диагноз подтверждался членами комитета по оценке неблагоприятных клинических исходов. Поражение КА считалось клинически значимым при сужении на 50% или более ствола левой КА, а также левой передней нисходящей артерии, огибающей артерии и правой КА и ветвей первого порядка таких КА. Результаты КТК считали неопределенными в случае получения изображения любого сегмента КА недостаточного качества, если клинически значимые поражения КА не выявлялись ранее. Принимая меры предосторожности, выбирали консервативное определение отсутствия клинически значимого поражения КА, поскольку в случае одобрения изучения подхода результаты исследования будут использоваться в реальной клинической практике. Результаты нагрузочного теста считали положительными, если в ходе его выполнения отмечалось отклонение сегмента ST от изоэлектрической линии на 1 мм или регистрировались признаки обратимой ишемии миокарда при использовании методов визуализации.

ОКС диагностировали в случае развития ИМ или при наличии объективных признаков нестабильной стенокардии (признаки обратимой ишемии миокарда по данным нагрузочных тестов или сужение КА на 70% или более по данным коронарографии [32]. Решение о выписке больных принимали в отсутствие показаний к госпитализации в стационар, а также на основании результатов формальной оценки состояния больного. Продолжительность пребывания больного в стационаре оценивали как продолжительность периода между госпитализацией и выпиской.

Статистическая мощность исследования была достаточной для проверки нулевой гипотезы о том, что частота развития тяжелых осложнений заболевания сердца у больных, не имеющих клинически значимого поражения КА по данным КТК, будет превышать 1%. Предполагалось, что примерно у 10% больных будут выявлены клинически значимые поражения КА, а что истинная частота развития тяжелых осложнений заболевания сердца составит 2 случая или менее на 1000 больных, не имеющих поражения КА [23—25]. Исходя из такого допущения считали, что при объеме выборки 600 больных в группе КТК, у которых могли быть полученные данные, обеспечивалась не менее чем 90% статистическая мощность исследования для отклонения нулевой гипотезы при использовании точного одностороннего критерия при уровне статистической значимости 0,05. Допуская возможность выбывания 5% больных, рассчитали, что в группу КТК и группу СТ необходимо включить 910 и 455 больных, т.е. в целом 1365 больных. Предварительно установили предполагаемую частоту развития тяжелых осложнений заболевания сердца в группе КТК у больных, не имеющих клинически значимого поражения КА.

Сравнения осуществляли с помощью анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Использовали точные ДИ и проверку гипотезы для оценки частоты развития заболеваний сердца и для выполнения сравнений как с заранее рассчитанным порогом для нулевой гипотезы, так и между группами. Для сравнения между группами по продолжительности пребывания в стационаре использовали непараметрический критерий. Для сравнения между группами по частоте выявления клинически значимых поражений КА, а также степени использования ресурсов в течение 30 дней наблюдения применяли точные процедуры. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.2 (SAS Institute).

В период с 7 июля 2009 г. по 3 ноября 2011 г. в исследование первоначально были включены 1392 больных.

В целом 22 больных были исключены из исследования на основании заранее определенных критериев исключения; наиболее частой причиной исключения была почечная недостаточность, которую диагностировали после рандомизации. Таким образом, окончательно в исследование были включены 1370 больных. Во время их пребывания в отделении неотложной помощи были рандомизированы 1231 (90%) больных. Остальные были рандомизированы после поступления в отделения наблюдения. В целом в группу КТК и группу СТ были рандомизированно распределены 908 и 462 больных соотв. Исходные характеристики больных обеих групп были сходными (см. таблицу).

КТК была выполнена у 767 (84%) их 908 больных, которых рандомизированно распределяли в группу КТК. Вероятность выполнения КТК зависела от лечебного учреждения, а частота выполнения КТК варьировала от 67 до 93%. Наиболее частой причиной отказа от выполнения КТК было устойчивое увеличение ЧСС (у 27% больных). В подгруппе больных, которым было выполнено КТК, у 640 (83%) максимальное сужение КА было менее 50%. Из общего числа больных группы КТК нагрузочные пробы выполняли у 124 (14%); из них у 15 (12%) была выявлена обратимая ишемия. В целом катетеризация сердца была выполнена у 37 (4%) больных; из них сужение КА на 50% или более — у 28 (76%). В группе КТК у 80 (9%) больных не была выполнена ни визуализация КА, ни нагрузочная проба. В группе СТ нагрузочная проба (в большинстве случав стресс-тест) была выполнена у 295 (64%) больных как в сочетании с применением метода визуализации (у 258 больных), так и в его отсутствие (у 9 больных); из 267 больных, у которых была выполнена нагрузочная проба, обратимая ишемия миокарда выявлялась у 16(6%). Из 18 больных этой группы, у которых выполнялась инвазивная ангиография, у 8 (44%) выявлялось сужение КА на 50% или более. В целом у 167 (36%) больных этой группы не выполнялась объективная оценка наличия ишемии миокарда или поражения КА.

Результаты анализа основного показателя свидетельствовали о том, что в течение 30 дней после обращения такие неблагоприятные клинические исходы, как смерть или ИМ, не развились ни у одного из 640 больных, у которых при КТК не выявлялись клинически значимые поражения КА (0 при 95% ДИ от 0 до 0,57%); таким образом, полученные результаты удовлетворяли заранее определенному порогу безопасности (верхняя граница ДИ менее 1%). Результаты анализа дополнительных показателей свидетельствовали об отсутствии смертельных исходов, обусловленных осложнением заболевания сердца, в группе КТК; из 908 больных этой группы ИМ в течение 30 дней после обращения развился у 10 (1%). В группе СТ также не было случаев смерти, обусловленных развитием осложнений заболевания сердца; из 462 больных этой группы ИМ развился у 5 (1%; различие между группой КТК и группой СТ по этому показателю составляло 0,02% при 95% ДИ от –5,6 до 5,7%). В каждой группе было зарегистрировано только по одному тяжелому нежелательному явлению; в обоих случаях отмечались брадиаритмии, которые, по мнению исследователей, могли быть связаны с применением лекарственных препаратов с целью замедления ритма сердца.

В группе КТК по сравнению с группой СТ была более высокой вероятность выписки из отделения неотложной помощи: в этих группах были выписаны 49,6 и 22,7% больных соотв.; различие между группами по такому показателю достигало 26,8% при 95% ДИ от 21,4 до 32,2%. Кроме того, в группе КТК, особенно при отрицательном результате теста, была меньше продолжительность пребывания в отделении неотложной помощи или отделении наблюдения. В группе КТК по сравнению с группой СТ была более высокая вероятность установления диагноза ишемической болезни сердца (такой диагноз устанавливали у 9,0 и 3,5% больных соотв.; различие между группами по этому показателю достигало 5,6% при 95% ДИ от 0 до 11,2%). В течение 30 дней наблюдения не отмечено статистически значимых различий между группой КТК и группой СТ по частоте выполнения инвазивной ангиографии (такое вмешательство выполнялось у 5,1 и 42% больных соотв.; различие между группами по этому показателю составляло 0,9% при 95% ДИ от –4,8 до 6,6%) или по частоте выполнения реваскуляризации миокарда (такое вмешательство было выполнено у 2,7 и 1,3% больных соотв.; различие между группами по этому показателю составило 1,4% при 95% ДИ от –4,3 до 7,0%). В группе КТК по сравнению с группой СТ отмечалась тенденция к менее частому получению отрицательных результатов инвазивной ангиографии (такие результаты получали у 29 и 53% больных соотв.; различие между группами по этому показателю достигали 23,7% при 95% ДИ от –48,8 до 3,3%). Не отмечено статистически значимых различий между группами по вероятности повторного обращения в отделение неотложной помощи, госпитализации и посещения кардиолога.

Тактика, основанная на выполнении КТК, у больных с низким или средним риском развития неблагоприятных исходов и вероятным ОКС представляется безопасной, а также допускает более быструю выписку многих больных из отделения неотложной помощи, которые при использовании другой тактики были бы госпитализированы.

Комментарий

В ходе выполнения этого крупного РКИ, которое проводилось в условиях реальной клинической практики, было установлено, что верхняя граница ДИ для таких показателей, как смертность и частота развития ИМ, в течение 30 дней после обращения за медицинской помощью по поводу предполагаемого ОКС у больных с отрицательными результатами КТК составляет менее 1%. По сравнению со СТ, тактика, основанная на выполнении КТК, сопровождалась более высокой частотой выписки из отделения неотложной помощи и уменьшением общей продолжительности пребывания в отделении неотложной помощи или отделении наблюдения. Кроме того, при использовании тактики с выполнением КТК у меньшего числа больных отмечались отрицательные результаты инвазивной ангиографии и у большего числа больных выявлялись клинически значимые поражения КА.

Результаты исследования подтверждают данные, полученные ранее в ходе выполнения менее крупных исследований, которые также указывали на преимущества использования тактики, основанной на выполнении КТК для обследования больных с предполагаемым диагнозом ОКС и низким или средним риском развития неблагоприятных исходов при наличии симптомов, обусловливающих необходимость в госпитализации или дальнейшем обследовании. Данные, полученные в ходе выполнения обсервационных исследований, позволяли предположить сходные безопасность и эффективность применения такой тактики, но недостатком ранее таких исследований было отсутствие групп сравнения [23—25] или отсутствие информирования врачей о результатах тестов [25]. Статистическая мощность РКИ [29, 30], выполненных ранее для подтверждения безопасности использования тактики, основанной на КТК, у больных с низким и средним риском развития неблагоприятных исходов (т.е. для подтверждения надежности КТК как теста, на основании результатов которого можно принимать клинические решения), была недостаточной для широкого внедрения такой тактики в практику. Напротив, данное исследование имело достаточную статистическую мощность для проверки гипотезы о безопасности использования тактики, основанной на КТК, которая соответствует приемлемому пороговому уровню для большинства врачей отделений неотложной помощи (т.е. верхняя граница ДИ составляет менее 1% для частоты развития таких неблагоприятных исходов, как смерть и развитие ИМ в течение 30 дней после получения отрицательного результата теста) [1, 3, 4, 6, 8, 10, 11, 15, 23, 24]. Кроме того, в ходе выполнения данного исследования лечащие врачи сами оценивали состояние больного и принимали решение о госпитализации или выписке после получения результатов теста; следовательно, условия выполнения исследования отражали реальную клиническую практику.

Безопасность и эффективность правил принятия клинического решения или применения диагностического теста у больных с предполагаемым ОКС особенно необходимы. Остро развившиеся боли в грудной клетке становятся второй по частоте причиной обращения в отделения неотложной помощи: в течение года только в США отмечается более 6 млн подобных обращений [36]. Несмотря на то, что ОКС диагностируется лишь у 10—15% больных, обратившихся в связи с развитием болей в грудной клетке, большинство таких больных госпитализируются, а затраты на их обследование достигают 3 млрд долларов в год [37]. Установлено, что 50% больных, которых обследовали с использованием КТК, были выписаны из отделения неотложной помощи. Частота такой выписки более чем в 2 раза превышала аналогичный показатель при использовании СТ и обычную частоту выписки из отделений неотложной помощи в этой группе больных [4, 5, 7—11, 13—15]. Поскольку больные с низким и средним риском развития неблагоприятных исходов составляют от 50 до 70% больных, у которых в момент обращения предполагался ОКС [10, 11], авторы исследования считают, что тактика, основанная на применении КТК, может безопасно и эффективно применяться для выписки домой многих больных, которые при СТ обычно госпитализировались.

Следует отметить, что у представленного исследования имеется ряд ограничений. Так, исследования по оценке диагностических вмешательств, в которых частота развития неблагоприятных исходов очень низкая, не могут иметь достаточную для выявления между группами по показателям безопасности статистическую мощность. Именно поэтому в ходе планирования данного исследования предполагалось использование консервативного подхода к оценке безопасности, который был бы приемлем для врачей при обследовании больных, характеристики которых примерно соответствуют таковым участников этого исследования. Поскольку большинство врачей считают, что у многих больных с низким риском развития неблагоприятных клинических исходов вообще не требуется применение диагностических вмешательств, в ходе выполнения исследования тщательно следили за включением больных, которые поступали в отделение неотложной помощи или у которых предполагалось применение объективных методов обследования. Как иногда бывает при передаче больного другим лечащим врачам, у некоторых больных в ходе обследования не применялись такие тесты. Следует отметить, что медиана возраста и выраженность факторов риска у больных, включенных в исследование, а также распространенность ишемической болезни сердца были сопоставимы с таковыми в исследованиях, включавших больных с низким и средним риском развития неблагоприятных исходов, которые обращались по поводу болей в грудной клетке [10, 11, 23—30]. Полученные в ходе исследования результаты не следует распространять на группы больных с более высокой вероятностью клинически значимого поражения КА до получения результатов диагностического теста.

Необходимо отметить, что выполнение КТК сопровождается определенной лучевой нагрузкой. Современный технологический прогресс позволяет уменьшить выраженность такой нагрузки до среднего уровня, который обычно меньше лучевой нагрузки, получаемой при оценке перфузии миокарда с помощью радиоизотопных методов [38, 39]. Установлено, что у 16% больных, которых рандомизированно распределяли в группу КТК, тест не выполнялся; чаще всего (27% случаев) это было обусловлено повышенной ЧСС. По мере усовершенствования методов КТ изображения высокого качества можно будет получать при меньшей необходимости достаточного снижения ЧСС.

Наконец, необходимо учитывать, что КТК в большей степени является методом для оценки анатомических характеристик КА, а не их функционального состояния. Вследствие этого у некоторых больных выявление поражения КА может быть не связано с развитием симптомов, которые послужили поводом для обращения. В ходе выполнения дополнительных исследований предстоит ответить на вопрос о том, будет ли заболевание, выявленное с помощью КТК, приводить к улучшению профилактических мероприятий или, напротив, станет лишь основанием для выполнения серии других диагностических вмешательств, которые в другой ситуации не были бы показаны.

Таким образом, тактика, основанная на использовании КТК в качестве первого метода визуализации у больных с низкой и средней вероятностью выявления клинически значимого поражения КА, которые обращаются в отделение неотложной помощи в связи с возможным развитием ОКС, представляется безопасным походом к определению показаний к выписке в случае получения отрицательных результатов теста. Увеличение частоты выписки больных домой и уменьшение продолжительности их пребывания в отделении неотложной помощи или отделении наблюдения делает такую тактику более эффективной по сравнению со СТ. Для ответа на вопрос о том, приведет ли более раннее выявление поражения КА к усилению профилактической терапии, обусловливающей улучшение прогноза в отдаленные сроки наблюдения, необходимо выполнение дополнительных исследований.