Эффективность применения никотиновой кислоты у больных с низкой концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности на фоне интенсивного режима терапии статинами: результаты рандомизированного исследования AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in M

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2012;(1): 22-28

Просмотров : 146

Загрузок : 2

Как цитировать

Эффективность применения никотиновой кислоты у больных с низкой концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности на фоне интенсивного режима терапии статинами: результаты рандомизированного исследования AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in M. Доказательная кардиология (электронная версия). 2012;(1):22-28.

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

НК — никотиновая кислота

НК-МВДВ — никотиновая кислота с медленным высвобождением действующего вещества

НК-НВДВ — никотиновая кислота с немедленным высвобождением действующего вещества

ОКС — острый коронарный синдром

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

ТГ — триглицериды

ХС — холестерин

Предпосылки к проведению исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностирована более чем у 18 млн жителей Северной Америки. Несмотря на существенный прогресс как в лекарственной терапии, так и инвазивных вмешательствах, частота развития осложнений и смертность при этом заболевании остаются достаточно высокими [1, 2]. Повышенная концентрация холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) относится к известным факторам риска развития ИБС. В ходе выполнения многих исследований по оценке эффективности применения статинов с целью первичной и вторичной профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) выявлено статистически значимое снижение риска развития таких осложнений на 25—35% [3], но, несмотря на достижение желаемого уровня ХС ЛПНП, отмечался остаточный риск развития таких осложнений.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствовали о том, что кроме повышенной концентрации ХС ЛПНП, низкий уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови становится независимым прогностическим фактором риска развития ИБС [4, 5]; причем имеется сильная обратная связь между концентрацией ХС ЛПВП и частотой развития осложнений ИБС. В ходе ранее выполненных исследований, включенных в программу Coronary Drug Project, констатировано, что частота развития осложнений ССЗ снижалась у больных с подтвержденной ИБС, которые были рандомизированы в группу никотиновой кислоты с немедленным высвобождением действующего вещества (НК-НВДВ), по сравнению с больными, которые были распределены в группу плацебо [6, 7]. При этом результаты исследования VA-HIT (Veterans Affairs HDL Intervention Trial) [8] позволяли предположить, что увеличение концентрации ХС ЛПВП при применении гемфиброзила у мужчин с ИБС и нормальным уровнем ХС ЛПНП сопровождается снижением частоты развития осложнений ССЗ. Позднее в ходе выполнения исследования HATS (HDL-Atherosclerosis Treatment Study) [9] были получены данные, которые свидетельствовали о том, что сочетанное применение симвастатина и никотиновой кислоты (НК) приводило к статистически значимому обратному развитию атеросклероза коронарных артерий по данным ангиографии, а также к снижению частоты развития неблагоприятных клинических исходов.

По крайней мере 2 РКИ [10, 11] были посвящены оценке эффективности применения интенсивных режимов гиполипидемической терапии с использованием высоких доз статинов для достижения желаемого уровня ХС ЛПНП в крови менее 1,81 ммоль/л у больных с очень высоким риском развития осложнений ССЗ. Полученные результаты свидетельствовали о существенном снижении частоты развития неблагоприятных клинических исходов. По данным вторичного анализа исследования TNT (Treating to New Targets) [11], в подгруппе больных с достигнутым уровнем ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л, у которых концентрация ХС ЛПВП относилась к верхнему квартилю, частота развития осложнений ССЗ в течение 5 лет была на 25% ниже, чем в подгруппе больных с таким же уровнем ХС ЛПНП, но уровнем ХС ЛПВП в диапазоне нижнего квартиля. Эти данные позволяют предположить, что концентрация ХС ЛПВП имеет прогностическое значение у больных, принимающих статины, независимо от уровня ХС ЛПНП. Больные с таким уровнем липидов в крови составляют довольно большую группу повышенного риска развития осложнений ССЗ [12, 13], в которой требуется применение эффективной терапии.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что применение НК-МВДВ в дополнение к интенсивному режиму терапии статином по сравнению с изолированным его приемом у больных с установленным диагнозом атеросклеротического ССЗ и атерогенной дислипидемией (низкая концентрация ХС ЛПВП, повышенный уровень триглицеридов (ТГ), а также наличие мелких плотных частиц ХС ЛПНП) приведут к снижению частоты развития осложнений ССЗ.

Структура исследования

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, выполненное в США и Канаде; средняя продолжительность наблюдения 36 мес.

Больные

В исследование включали больных в возрасте 45 лет и старше с ССЗ, которое диагностировали при наличии подтвержденной ИБС, сосудисто-мозгового заболевания, а также заболевания сонных или периферических артерий. Для включения в исследование у больных должны были быть низкий уровень ХС ЛПВП (менее 1,03 и 1,30 ммоль/л для мужчин и женщин соотв.) и повышенная концентрация ТГ (в диапазоне от 1,69 до 4,52 ммоль/л), а уровень ХС ЛПНП менее 4,65 ммоль/л, если больные не принимали статины при включении в исследование. После предварительного обследования больные должны были прекратить прием препаратов, влияющих на уровень липидов в крови, за исключением статинов и эзетимиба, не менее чем за 4 нед до включения в исследование. Исходно определяли уровень липидов в крови натощак с последующим выполнением анализа в центральной лаборатории. Больных не включали в исследование, если в течение 4 нед до включения они госпитализировались по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) или у них выполняли запланированное вмешательство с целью реваскуляризации, а также в случае перенесенного в течение предшествующих 8 нед инсульта. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Вмешательство

В группе применения НК (группа НК) больные принимали НК по 1500—2000 мг/сут в сочетании с симвастатином, в группе плацебо — симвастатин в сочетании с плацебо, которое содержало небольшие дозы НК-НВДВ (50 мг) в каждой таблетке, имитировавшей применение НК по 500 или 1000 мг с целью обеспечения принципа двойного слепого метода в ходе выполнения исследования. В обеих группах дозу симвастатина подбирали в соответствии с алгоритмом, содержащимся в протоколе, с целью достижения и поддержания в ходе выполнения исследования концентрации ХС ЛПНП от 1,03 до 2,07 ммоль/л. Кроме того, в обеих группах с целью достижения желаемого уровня ХС ЛПНП в крови допускался прием эзетимиба по 10 мг/сут. Для соблюдения принципа двойного слепого метода в исследовательские центры сообщались только результаты анализа концентрации ХС ЛПНП в крови. Степень соблюдения предписанного режима приема НК или плацебо оценивали с помощью подсчета таблеток при каждом посещении больным исследовательского центра.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель частоты развития первого из таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ИБС, несмертельный инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт, госпитализация по поводу ОКС (при продолжительности пребывания в стационаре в течение более 23 ч), а также реваскуляризация миокарда или головного мозга, которая была обусловлена клиническими проявлениями. Дополнительные: комбинированный показатель смертности от ИБС, частоты развития несмертельного ИМ, ишемического инсульта или госпитализации по поводу ОКС с высоким риском развития неблагоприятного исхода (такой риск констатировали при усилении клинических проявлений ишемии или при наличии затяжных приступов болей в грудной клетке, которые сопровождались признаками ишемии на электрокардиограмме или повышением концентрации биомаркеров повреждения миокарда более верхней границы нормы, но менее чем в 2 раза по сравнению с ней); комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС и частоты развития несмертельного ИМ или ишемического инсульта; смертность от осложнений ССЗ. Кроме того, оценивали такие показатели, как общая смертность, отдельные компоненты основного показателя, а также частоту развития неблагоприятных исходов в подгруппах, сформированных в зависимости от пола, наличия или отсутствия сахарного диабета (СД) в анамнезе, наличия или отсутствия метаболического синдрома.

Методы статистического анализа

Исходно основной комбинированный показатель включал такие неблагоприятные клинические исходы, как смерть от осложнений ИБС, несмертельный ИМ, ишемический инсульт и ОКС с высоким риском развития осложнений. Поскольку в ходе выполнения исследования частота неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, была ниже предполагаемой, были приняты поправки к протоколу для замены частоты развития ОКС с высоким риском развития осложнений показателем частоты госпитализаций по поводу ОКС и реваскуляризации миокарда и головного мозга с помощью вмешательства на артерии, нарушение кровотока в которой обусловило развитие клинических симптомов. Такой анализ частоты развития неблагоприятных исходов выполняли члены исполнительного комитета исследования с сохранением слепого метода. Назначенные Национальным институтом сердца, легких и крови США члены независимого комитета по обзору данных не имели информации о результатах применения определенной тактики лечения и после выполнения их обзора рекомендовали принятие соответствующей поправки к протоколу в марте 2010 г. Рассчитывали, что в ходе выполнения этого исследования, которое предполагалось проводить до достижения определенного числа неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, в течение 4,6 года должно было развиться 800 таких подтвержденных исходов. На основании рассчитанного числа исходов было установлено, что статистическая мощность исследования для выявления снижения пересмотренного основного показателя, включающего 5 компонентов, должна достигать 85% при одностороннем уровне альфа 0,025. Предполагалось выполнение формального промежуточного анализа с определенными асимметричными границами, результаты которого должны были быть основанием для досрочного прекращения исследования как в случае достижения эффекта терапии, так и при ее неэффективности. Для соответствия границе неэффективности требовалось, чтобы отношение риска достигало 1,02 или более при значении p для бесполезности лечения менее 0,001 в случае, если будет сообщено о развитии 50% от предполагаемого числа неблагоприятных исходов. Предполагали, что исследование будет продолжаться до декабря 2012 г. На совещании, проведенном 25 апреля 2011 г., члены комитета по наблюдению за данными и безопасностью рекомендовали прекратить вмешательство с использованием слепого метода, поскольку границы для неэффективности были пересечены, а также была отмечена не предполагавшаяся ранее высокая частота развития ишемического инсульта у больных, принимавших НК; такие рекомендации были приняты Институтом сердца, легких и крови США.

Исходные характеристики больных, данные о степени соблюдения предписанного режима терапии, а также различия в изменении концентрации липидов в крови в процентах сравнивали между группами с помощью критерия c2 или двухвыборочного критерия t. Статистическую значимость изменений концентрации липидов в крови в группе НК оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Данные, представленные в виде порядковых числительных, например дозу статинов, сравнивали с помощью критерия ранговой корреляции Спирмена. Все виды анализа основного показателя проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Анализ показателей эффективности выполняли с использованием методов, в которых учитывалось время развития неблагоприятного клинического исхода. Для сравнения результатов лечения между группами использовали нестандартизованный лог-ранговый критерий, для расчета отношения рисков и доверительных интервалов применяли модель пропорциональных рисков Кокса, а для анализа различных исходов — стандартизованный критерий Валда. Модели были стандартизованы в зависимости от наличия СД и пола. Результаты анализа в подгруппах больных с заранее определенными характеристиками представляли без учета множественных сравнений. Проверку статистической значимости взаимодействия между влиянием лечения на основной показатель и определенной характеристикой больных, включенных в определенные подгруппы, выполняли с помощью модели Кокса.

Результаты

Из 8162 больных, подписавших информированное согласие, 4273 (52,4%) начали открыто принимать НК в течение вводного периода; из них 3414 (79,9%) были рандомизированно распределены в группу НК (n=1718) и группу плацебо (n=1696). Средний возраст больных достигал 64±9 года; всего было 85,2% мужчин; 92,2% больных принадлежали к европеоидной расе. СД (1-го или 2-го типа), артериальная гипертония и метаболический синдром отмечался у 33,9, 71,4 и 81,0% больных соотв. Группы больных существенно не различались по всем исходным характеристикам (см. таблицу).

Из 3196 (93,6%) больных, которые принимали статины при включении в исследование, медиана исходных концентраций ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ достигала 1,84, 0,91 и 1,82 ммоль/л соотв. До включения в исследование принимали статины в течение не менее 1 года и в течение 5 лет или более 76,2 и 39,5% больных соотв. Из 218 больных, которые не принимали статины при включении в исследование, медиана исходных концентраций ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ достигала 3,21, 0,85 и 2,43 ммоль/л соотв.

Через 2 года в группе НК концентрация ХС ЛПВП увеличилась на 25,0% до 1,09 ммоль/л, а в группе плацебо — на 9,8% до 0,98 ммоль/л (p<0,001 для сравнения между группами). Уровень ТГ в группе НК и группе плацебо снижался на 28,6 и 8,1% соотв. Концентрация ХС ЛПНП снижалась дополнительно в группе НК и группе плацебо на 12,0 и 5,5% соотв. Такие изменения уровня липидов в крови сохранялись в течение 3 лет наблюдения.

Развитие неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, невозможно было оценить у 52 больных. В ходе выполнения исследования доза исследуемого препарата в группе НК и группе плацебо была уменьшена у 6,3 и 3,4% больных соотв. (p<0,001), а полностью прекратили прием исследуемого препарата 25,4 и 20,1% больных соотв. (p<0,001). Ежегодная частота прекращения приема НК-МВДВ достигала 8,4% человеко-лет, но в целом степень соблюдения предписанного режима приема препарата при продолжении его применения составляла не менее 75%. Более 86% больных продолжили прием симвастатина, и почти у 50% из них доза симвастатина достигала 40 мг/сут. В группе плацебо по сравнению с группой НК статистически значимо больше больных принимали симвастатин по 80 мг/сут, т.е. максимальную дозу этого статина[*] (24,7 и 17,5% больных соотв.; p=0,02), а также больше больных принимали эзетимиб (21,5 и 9,5% больных соотв.; p<0,001). Частота применения препаратов, снижающих риск развития осложнений заболевания сердца (например, аспирин, другие антиагреганты, b-блокаторы и средства, подавляющие активность ренин-ангиотензиновой системы), была высокой и сходной в обеих группах в ходе выполнения исследования.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС, а также частоты развития несмертельного ИМ, ишемического инсульта, госпитализации по поводу ОКС (в случае пребывания в стационаре в течение более 23 ч), а также реваскуляризации миокарда или головного мозга, которая была обусловлена клиническими проявлениями, в группе НК и группе плацебо развились у 16,4 и 16,2% больных соотв. (отношение риска 1,02 при 95% ДИ от 0,87 до 1,21; p=0,80 для анализа, выполненного с помощью модели пропорциональных рисков с целью оценки преимуществ применения НК-МВДВ по сравнению с плацебо, и p=0,79 для анализа, выполненного с помощью лог-рангового критерия). Результаты анализа отдельных компонентов основного показателя свидетельствовали о не предполагавшемся ранее увеличении риска развития ишемического инсульта как первого неблагоприятного клинического исхода в группе НК по сравнению с группой плацебо: такой исход развился у 1,6 и 0,9% больных соотв. Следует отметить, что у 8 больных, включенных в группу НК, ишемический инсульт развился в период между 2 мес и 4 годами после полного прекращения приема исследуемого препарата. Результаты анализа, включавшего данные обо всех больных, у которых в ходе исследования развился инсульт, а не только о больных, у которых инсульт был первым неблагоприятным клиническим исходом, также свидетельствовали о тенденции к увеличению риска развития ишемического инсульта при использовании НК-МВДВ по сравнению с плацебо (отношение риска 1,61 при 95% ДИ от 0,89 до 2,90; p=0,11).

Следует также отметить, что в ходе выполнения повторного поискового анализа всех возможных неврологических осложнений, который был выполнен членами комитета по оценке клинических исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения, 3 случая преходящего нарушения мозгового кровообращения были реклассифицированы как ишемический инсульт, но результаты этого ретроспективного анализа не были включены в основной анализ. Применение НК-МВДВ по сравнению с плацебо также не влияло на дополнительный комбинированный показатель смертности от ИБС, частоты развития несмертельного ИМ, ишемического инсульта или госпитализации по поводу ОКС с высоким риском развития неблагоприятного исхода (отношение риска 1,08 при 95% ДИ от 0,87 до 1,34; p=0,49) и на дополнительный комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС, а также частоты развития несмертельного ИМ или ишемического инсульта (отношение риска 1,13 при 95% ДИ от 0,90 до 1,42; p=0,30). Число больных, которые умерли от осложнений ССЗ, было небольшим как в группе НК, так и группе плацебо: от таких причин умерли 2,6 и 2,2% больных соотв. (p=0,47).

Не отмечено статистически значимого взаимодействия между влиянием лечения на основной показатель и определенной характеристикой больных, включенных в отдельные подгруппы, в частности таких характеристик, как возраст (моложе 65 лет или 65 лет и старше), пол, наличие или отсутствие СД, метаболического синдрома, ранее перенесенного ИМ и использование статинов при включении в исследование.

Побочные эффекты отмечались редко и включали патологические изменения биохимических показателей функции печени (в группе плацебо и группе НК у 0,5 и 0,8% больных соотв.), симптомы поражения мышц или миопатию (в целом у 0,3% больных) и рабдомиолиз (в группе плацебо и группе НК у 1 и 4 больных соотв.).

Выводы

У больных с ССЗ атеросклеротической природы и концентрацией ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л добавление НК к терапии статином в течение 36 мес наблюдения не приводит к дополнительным преимуществам, несмотря на статистически значимое увеличение уровня ХС ЛПВП и снижение концентрации ТГ в крови.

Комментарий

Результаты исследования AMI-HIGH свидетельствуют о том, что у больных с не остро развившимся ССЗ и низким исходным уровнем ХС ЛПНП, у которых была достигнута и поддерживалась концентрация ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л на фоне применения интенсивного режима терапии статином, сочетанный прием НК-МВДВ в сочетании с симвастатином по сравнению с изолированным приемом симвастатина сопровождается статистически значимым увеличением концентрации ХС ЛПВП и снижением уровня ТГ в крови. Однако это не приводит к статистически значимому снижению основного комбинированного показателя частоты развития осложнений ССЗ при наблюдении в среднем в течение 36 мес. Следует отметить, что 94% больных в момент включения в исследование принимали статины, а многие из них принимали препараты, относящиеся к этому классу, длительно. Кроме того, 20% больных ранее применяли НК. Через 2 года наблюдения в группе НК отмечалось дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП на 12% (медиана достигнутой концентрации ХС ЛПНП 1,55 ммоль/л) и увеличение концентрации ХС ЛПВП на 25% (медиана достигнутой концентрации ХС ЛПВП 1,09 ммоль/л), в то время как в группе плацебо отмечалось лишь минимальное снижение концентрации ХС ЛПНП (медиана достигнутой концентрации ХС ЛПНП 1,76 ммоль/л), а концентрация ХС ЛПВП увеличивалась на 9,8% (медиана достигнутой концентрации ХС ЛПВП 0,98 ммоль/л).

В отличие от результатов ранее выполненных клинических испытаний НК [6, 14—16], которые свидетельствовали об отчетливых преимуществах приема НК как по данным оценки с помощью косвенных показателей (толщина комплекса интима—медия сонных артерий [17] и степень уменьшения стенозирования коронарных артерий по данным ангиографии [14]), так и частоты развития неблагоприятных клинических исходов, данные, полученные в ходе исследования AIM-HIGH, не подтвердили гипотезу о клинических преимуществах применения НК-МВДВ у больных с подтвержденным диагнозом ИБС и низким исходным уровнем ХС ЛПНП в крови.

Следует напомнить, что по данным первого плацебо-контролируемого испытания НК Coronary Drug Project [6], применение высокой дозы НК-НВДВ (3000 мг/сут) приводит к статистически значимому снижению на 14% смертности от осложнений ИБС и частоты развития ИМ, а также к снижению на 26% частоты развития инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения, т.е. сопровождается снижением риска развития неблагоприятных клинических исходов, которое сходно с выявляемым в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний статинов. Данные, полученные в ходе выполнения исследования Veterans Affairs HDL Intervention Trial [8], включавшего больных мужчин (n=2531) с низким исходным уровнем ХС ЛПВП в крови, свидетельствовали о том, что применение гемфиброзила приводит к снижению на 22% основного показателя (смертность от осложнений ИБС и частота развития несмертельного ИМ) и к снижению на 27% частоты развития инсульта, несмотря на то что концентрация ХС ЛПВП увеличивалась только на 6% (c 0,83 до 0,88 ммоль/л). Однако исходный уровень ХС ЛПНП в этом исследовании, которое выполнялось до начала практики широкого применения статинов, достигал 2,87 ммоль/л по сравнению с 1,84 ммоль/л у больных, включенных в исследование AIM-HIGH, которые принимали статины в момент включения в исследование. Исходная концентрация ХС ЛПНП в этих исследованиях различалась на 1,04 ммоль/л. Известно, что такое уменьшение концентрации ХС ЛПНП обусловливает существенное снижение частоты развития осложнений ССЗ. Кроме важной роли приема статинов для вторичной профилактики ССЗ, полученные в ходе выполнения исследования AIM-HIGH данные еще раз подчеркивают выраженное и продолжающееся усовершенствование лекарственной терапии за последние десятилетия. К таким усовершенствованиям относят в том числе разработку и внедрение других вмешательств, влияющих на течение заболевания, включая использование антиагрегантов, b-блокаторов (у больных, перенесших ИМ), а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, каждое из которых приводит к улучшению прогноза. Такие препараты широко использовались у больных, включенных в исследование AIM-HIGH. Следует отметить, что сочетанное использование современной лекарственной терапии, особенно если такая терапия включала интенсивный режим применения статинов, которая в обеих группах сопровождалась снижением концентрации ХС ЛПНП примерно до 1,55 ммоль/л, могло еще в большей степени снижать частоту развития осложнений ССЗ в ходе выполнения исследования. В целом это может затруднять выявление дополнительного клинического преимущества, связанного с применением еще одного препарата, который влияет на уровень липидов в крови, например НК, фибратов или ингибиторов белка — переносчика эфиров холестерина. Тем не менее продолжаются клинические исследования по оценке эффективности таких препаратов у больных со стабильным течением ССЗ: в частности НК, в ходе выполнения исследования HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2: Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) и ингибиторов белка — переносчика эфиров холестерина в ходе выполнения исследования dal-OUTCOMES (A Study of the Effect of Dalcetrapib on Atherosclerotic Disease in Patients with Coronary Artery Disease) и исследования REVEAL (Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification). Так, закончено включение больных в крупное международное исследование HPS2-THRIVE по сравнительной оценке эффективности применения НК в сочетании с ларопипрантом и изолированного приема симвастатина у больных с ИБС. В отличие от исследования AIM-HIGH, в исследовании HPS2-THRIVE не проводился предварительный отбор больных с учетом определенного уровня липидов в крови, например низкого уровня ХС ЛПВП.

Нуждается в обсуждении и не предполагавшаяся ранее высокая частота развития ишемического инсульта в группе НК. Несмотря на то что общее число ишемических инсультов было больше в группе НК, общая частота развития была низкой, поэтому нельзя точно ответить на вопрос, было ли увеличение частоты развития таких инсультов связано с применением НК или оказалось случайным. Следует отметить, что результаты ранее выполненных исследований или мета-анализов не свидетельствовали об увеличении частоты развития инсульта при использовании НК в любой терапевтической форме, дозе и режиме ее применения. Несмотря на то что при тщательном анализе случаев развития инсульта и возможных предрасполагающих к нему факторов причинно-следственная связь между приемом НК-МВДВ и развитием ишемического инсульта не выявлена, полученные результаты должны быть тщательно изучены в ходе выполнения дальнейших анализов данных, исследования AIM-HIGH, а также других РКИ НК, в которые включались больные с ССЗ.

Следует отметить несколько ограничений данного исследования. Во-первых, полученные результаты не могут быть распространены на всех больных ИБС или всех больных с низкой концентрацией ХС ЛПНП. Несмотря на то что результаты исследования AIM-HIGH могут ставить под сомнение клиническую эффективность терапевтических вмешательств, направленных на повышение низкой концентрации ХС ЛПВП и снижение повышенного уровня ТГ в крови (по крайней мере с помощью применения НК у больных с ССЗ и дислипидемией, которые находятся в стабильном состоянии), остается неясным, будет ли полезно такое вмешательство в других популяциях больных. В исследование не включали больных, недавно госпитализировавшихся по поводу острого коронарного синдрома или острого ИМ, у которых риск развития осложнений ССЗ выше, чем у больных, включенных в исследование AIM-HIGH. Только 6% больных при включении в исследование не принимали статины, и у них исходная концентрация ХС ЛПНП была намного выше, а исходный уровень ХС ЛПВП ниже, чем у больных, принимавших статины. Таким образом, остается неясным, был ли риск развития осложнений ССЗ у 94% больных, которые принимали статины при включении в исследование и имели очень низкую исходную концентрацию ХС ЛПНП, менее высоким, чем предполагалось. Кроме того, неизвестно, приводило ли применение интенсивного режима приема статинов в течение 1 года или более к «делипидированию» некротического ядра, содержащего большое количество липидов, и переводу атеросклеротических бляшек из нестабильного состояния, которое сопровождается высоким риском их разрыва, в стабильное состояние. Возможность такой стабилизации атеросклеротических бляшек не так давно была подтверждена в ходе выполнения клинического исследования [18]. Кроме того, распространение полученных результатов ограничено также небольшим числом женщин, включенных в исследование (15%), и очень небольшим числом больных, относящихся к этническим меньшинствам (8%).

Во-вторых, больные в группе плацебо принимали небольшую дозу НК-НВДВ (50 мг) с целью обеспечения двойного слепого метода. Тем не менее представляется маловероятным, что умеренное увеличение концентрации ХС ЛПВП, отмечаемое в группе плацебо, могло быть обусловлено применением очень небольшой дозы НК-НВДВ, которая содержалась в каждой таблетке плацебо, имитировавшей прием 500 или 1000 мг НК-МВДВ (таким образом, суммарная доза НК-НВДВ, которую принимали больные в группе плацебо, составляла от 100 до 200 мг/сут). Следует отметить, что результаты исследований, в ходе которых участники принимали НК-НВДВ по 100, 200 и даже 500 мг 1 раз в сутки в течение 5 нед, свидетельствовали об отсутствии каких-либо изменений концентрации липидов в крови, которые бы сохранялись более 4 ч после применения однократно принятой суточной дозы препарата [19]. Для того чтобы выявить изменения концентрации липидов или липопротеинов в крови за счет приема НК-НВДВ, ее необходимо применять несколько раз в день.

Наконец, нельзя исключить, что продолжительность наблюдения за больными в ходе выполнения исследования (в среднем 36 мес) могла быть недостаточной для выявления клинических эффектов, обусловленных приемом НК. Следует, однако, отметить, что кривые Каплана—Мейера для основного показателя были практически одинаковыми в момент окончания исследования.

Таким образом, в ходе выполнения исследования AIM-HIGH не подтвердилась гипотеза о том, что у больных с хроническим течением атеросклеротического ССЗ и концентрацией ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л добавление НК к терапии статином по сравнению с приемом статина (как в сочетании с эзетимибом, так и в его отсутствие) в течение 36 мес наблюдения приводит к дополнительным преимуществам, несмотря на статистически значимое увеличение уровня ХС ЛПВП и снижение концентрации ТГ в крови. Для проверки гипотезы об эффективности применения НК у больных с более высоким, чем у участников исследования AIM-HIGH, риском развития осложнений ССЗ или с менее выраженным снижением концентрации ХС ЛПНП в крови, в дальнейшем необходимо выполнение новых проспективных клинических испытаний.

[*]В настоящее время эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов считают применение такой дозы симвастатина необоснованной, поскольку в ходе выполнении РКИ SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) частота развития побочных эффектов при использовании симвастатина в дозе 80 мг/сут по сравнению с приемом симвастатина в дозе 20 мг/сут сопровождалась статистически значимым увеличением частоты развития побочных эффектов. (Примеч. ред.)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail