АВК — антагонисты витамина К

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

МНО — международное нормализованное отношение

НМГ — низкомолекулярный гепарин

СТ — стандартная терапия

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ЭЛА — эмболия легочной артерии

Эмболия легочной артерии (ЭЛА) относится к частым заболеваниям с рассчитанной ежегодной заболеваемостью 70 случаев на 100 000 человек [1, 2]. Развитие ЭЛА обычно становится основанием для госпитализации, ЭЛА может рецидивировать и приводить к смертельному исходу [3].

Примерно в течение 50 лет стандартная терапия (СТ), применяемая у большинства больных с ЭЛА, включала использование гепарина с одновременным приемом антагонистов витамина К (АВК), применение которых продолжалось после отмены гепарина [4, 5]. Такой режим терапии эффективен, но сложен [5—9]. Применение недавно созданных пероральных антикоагулянтов, которые действуют как прямые ингибиторы Xa фактора или тромбина, позволяет преодолеть некоторые недостатки СТ.

В частности, при использовании новых антикоагулянтов отсутствует необходимость в инъекциях и регулярном подборе доз в зависимости от результатов лабораторных анализов [5, 10, 11].

Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что прием прямого ингибитора Xa фактора ривароксабана эффективен и безопасен для профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после ортопедических операций с большим объемом вмешательства, а также для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий и лечения больных с острым коронарным синдромом [12—14]. В ходе выполнения программы EINSTEIN оценивалась концепция изолированного применения ривароксабана в качестве антикоагулянтной терапии для больных с остро развившимся тромбозом глубоких вен (ТГВ) и ЭЛА вместо использования гепарина и АВК [15, 16]. Тактика лечения, основанная на применении антикоагулянта в виде монотерапии и включающая начальное использование более высоких доз в течение 3 нед, представляется эффективной при лечении ТГВ. Далее представлены данные о результатах применении такой тактики лечения больных с ЭЛА.

Оценить эффективность и безопасность приема ривароксабана по сравнению с СТ, включающей эноксапарин и АВК, у больных с клиническими проявлениями ЭЛА как в сочетании с ТГВ, так и в его отсутствие.

Международное многоцентровое открытое рандомизированное исследование, которое выполнялось для проверки гипотезы об отсутствии различий по эффективности и безопасности между приемом ривароксабана и применением СТ. Исследование продолжалось до развития заранее определенного числа неблагоприятных клинических исходов; средняя продолжительность наблюдения 9 мес.

В исследование включали больных, достигших полного совершеннолетия, у которых остро развилась подтвержденная ЭЛА с клиническими проявлениями как в сочетании с ТГВ, так и в его отсутствие. Критерии исключения: применение низкомолекулярного гепарина (НМГ), фондапаринукса или нефракционированного гепарина в терапевтических дозах в течение более 48 ч или в случае приема более одной дозы АВК до рандомизации; выполнение тромбэктомии; имплантация фильтра в нижнюю полую вену или применение фибринолитического средства по поводу данного эпизода ЭЛА; наличие любых противопоказаний к применению эноксапарина, варфарина или аценокумарола, которые указаны в инструкции по применению препарата. Кроме того, больных не включали в исследование при наличии других показаний к применению АВК, а также при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин; при клинически значимом заболевании печени (например, при остром гепатите; хроническом активном гепатите или циррозе печени) или при повышении уровня аминотрансфераз в крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы; при наличии инфекционного эндокардита; в случае активного кровотечения или высокого риска развития кровотечения, при котором противопоказано применение антикоагулянтов; при систолическом или диастолическом артериальном давлении более 180 и 100 мм рт.ст. соотв. Не включали также женщин детородного возраста в отсутствие эффективной контрацепции, беременных и кормящих грудью, а также больных, у которых в схему сопутствующей терапии входили мощные ингибиторы цитохрома P-450 3A4 — CYP3A4 (например, ингибиторы протеаз, которые применяются для лечения инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека, а также кетоконазол при его системном применении) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина или фенитоина); больных, участвовавших в других клинических испытаниях лекарственных средств в течение предшествующих 30 дней, или больных, у которых предполагаемая продолжительность жизни составляла менее 3 мес. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Применялась стратификационная рандомизация с учетом страны, в которой располагался исследовательский центр, и предполагаемой продолжительности лечения (3, 6 или 12 мес), которая определялась лечащим врачом до рандомизации. Больных распределяли в группы приема ривароксабана по 15 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 нед с последующим приемом по 20 мг 1 раз в сутки. У больных, распределенных в группу СТ, применяли эноксапарин в дозе 1,0 мг на 1 кг массы тела 2 раза в сутки и либо варфарин, либо аценокумарол, прием которых начинался в течение 48 ч после рандомизации. Применение эноксапарина прекращали при достижении уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,0 или более по данным анализов, выполненных в течение 2 последовательных дней, если продолжительность применения эноксапарина составляла не менее 5 дней. Дозу АВК подбирали с целью достижения МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0. МНО оценивали не реже 1 раза в месяц. Не рекомендовалось сопутствующее применение нестероидных противовоспалительных средств и антиагрегантов. Допускался прием аспирина в дозе, не превышающей 100 мг/сут, клопидогрела по 75 мг/сут, а также их сочетанное применение.

В период применения исследуемых препаратов состояние больных оценивали через определенные промежутки времени, которые были одинаковыми в обеих группах, с использованием контрольного списка для получения информации о симптомах и клинических признаках рецидива ВТЭ, кровотечения или побочных эффектах терапии. Больных инструктировали о необходимости немедленного сообщения в исследовательский центр о развитии любых из таких симптомов или признаков. В случае предполагаемой ВТЭ в соответствии с протоколом требовалось подтверждение диагноза с помощью объективных методов обследования.

Основной показатель эффективности: частота развития рецидива ВТЭ с клиническими проявлениями, включая как смертельную, так несмертельную ЭЛА или ТГВ, которые диагностировали на основании критериев, описанных ранее [9]. Случаи смерти классифицировали как смерть вследствие ЭЛА, кровотечения или других диагностированных заболеваний. Считалось, что ЭЛА стала причиной смерти, если имелось подтверждение такой причины или если не было других подтвержденных причин смерти, а ЭЛА нельзя было надежно исключить.

Главный показатель безопасности: комбинированный показатель частоты развития клинически значимых кровотечений, включая тяжелые или клинически значимые нетяжелые кровотечения, критерии которых были описаны ранее [9]. Тяжелые кровотечения диагностировали при наличии явных клинических признаков кровотечения и снижении концентрации гемоглобина в крови на 2,0 г/дл или более, если кровотечение обусловило потребность в переливании не менее 2 единиц эритроцитной массы, или в случае внутричерепного либо ретроперитонеального кровотечения, а также угрожающие жизни кровотечения другой локализации или кровотечения, которые повлияли на развитие смертельного исхода. Клинически значимое нетяжелое кровотечение диагностировали при явном кровотечении, которое не удовлетворяло критериям тяжелого кровотечения, но было связано с необходимостью выполнения медицинского вмешательства, незапланированного контакта с врачом, временного или стойкого прекращения приема исследуемого препарата или снижения повседневной активности. Кроме того, оценивали такие заранее определенные дополнительные показатели, как частота развития тяжелого кровотечения, общая смертность, частота развития осложнений сосудистого заболевания (острый коронарный синдром, ишемический инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или эмболия сосудов большого круга кровообращения), а также показатель суммарного клинического эффекта применяемой терапии, который определяли по комбинированному показателю, включающему частоту развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель эффективности, и частоту развития тяжелых кровотечений по данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение.

Исследование выполнялось для проверки гипотезы об отсутствии преимуществ приема ривароксабана по сравнению с применением СТ. Исходя из предположения об одинаковой эффективности исследуемых подходов к лечению, применяемых в каждой из групп, было рассчитано, что при развитии 88 неблагоприятных клинических исходов будет достигнута 90% статистическая мощность для подтверждения отсутствия преимуществ приема ривароксабана по сравнению с применением СТ; при этом верхняя граница 95% ДИ для отмечаемого отношения риска при двустороннем уровне альфа 0,05 должна достигать 2,0. В соответствии с протоколом, члены руководящего комитета должны были прекратить включение больных в исследование, когда по данным расчетов будет возможно развитие 88 неблагоприятных клинических исходов. Такое решение членов комитета принималось в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы определенной тактики лечения. После прекращения включения больных в исследование они должны были продолжать назначенное лечение за исключением тех, кто был распределен в страту продолжительности лечения в течение 12 мес; такие больные прекращали терапию, если ее длительность достигала хотя бы 6 мес. Исходя из допущения, что частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, достигнет 3%, предполагалось включить в исследование не менее 3000 больных. Поскольку режим приема ривароксабана был выбран на основании результатов исследований, включавших больных с ТГВ в отсутствие ЭЛА, в схему исследования была включена фаза подтверждения обоснованности выбранной дозы ривароксабана. В ходе этой фазы у первых 400 больных через 3 нед выполняли повторную визуализацию легких. Члены независимого комитета по подтверждению дозы ривароксабана оценивали частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель частоты развития повторной ВТЭ с клиническими проявлениями, или отрицательной динамики по данным повторной визуализации легких без клинических проявлений. В соответствии с заранее определенным критерием односторонний 95% ДИ для различий между группами по частоте развития таких исходов не должен был превышать 8,0%, члены комитета по подтверждению обоснованности выбранной дозы рекомендовали продолжить исследование в соответствии с первоначальным планом.

Анализ основного показателя эффективности проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, с использованием модели пропорциональных рисков Кокса и стратификации в зависимости от предполагаемой продолжительности лечения, а также с учетом наличия или отсутствия онкологического заболевания при включении в исследование. Кривые Каплана—Мейера строили для графического представления распределения во времени развившихся неблагоприятных исходов.

В анализ безопасности были включены данные обо всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Случаи кровотечений включали в анализ, если они развивались в ходе выполнения исследования или в течение 2 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Кроме того, анализ основного показателя эффективности и главного показателя безопасности выполняли в подгруппах больных с заранее определенными характеристиками. Среднюю продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в пределах терапевтического диапазона, рассчитывали начиная с момента прекращения применения эноксапарина с поправками на перерывы в приеме АВК.

С марта 2007 г. по март 2011 г. в 263 исследовательских центрах, расположенных в 38 странах, в исследование были включены 4832 больных: в группу ривароксабана и группу СТ 2419 и 2413 больных соотв. Исходные характеристики больных обеих групп были сходными (см. таблицу).

В группе СТ медиана продолжительности применения эноксапарина достигала 8 дней (межквартильный диапазон — от 6 до 11 дней), а МНО к моменту прекращения применения эноксапарина у 83% больных составляло 2,0 или более. В группе СТ продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0), достигала 62,7% от общей продолжительности наблюдения, а продолжительность периода, в течение которого МНО составляло более 3,0 и менее 2,0, — 15,5 и 21,8% соотв. Продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, увеличивалась с 57,8% (в течение первого месяца) до 72,7% (в течение 11-го месяца наблюдения).

В группе ривароксабана степень соблюдения предписанного режима терапии более 80% отмечалась у 94,2% больных. В результате прекращения исследования после достижения определенного числа неблагоприятных клинических исходов продолжительность лечения оказалась меньше предполагаемой в группе ривароксабана и группе СТ у 5,2 и 5,5% больных соотв. В группе ривароксабана и группе СТ контакт был потерян с 0,3 и 0,4% больных соотв.

Предполагаемая повторная ВТЭ отмечена в группе ривароксабана и группе СТ у 491 и 453 больных соотв. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель эффективности (частота развития рецидива ВТЭ с клиническими проявлениями, включая как смертельную, так и несмертельную ЭЛА или ТГВ), в группе ривароксабана и группе СТ развивались у 2,1 и 1,8% больных соотв. (отношение риска 1,12 при 95% ДИ от 0,75 до 1,68; p=0,003 для односторонней границы не менее высокой эффективности применения ривароксабана по сравнению со стандартной терапией, равной 2,0, и p=0,57 для анализа, выполненного с целью определения преимуществ применения ривароксабана по сравнению со СТ). К 21-му дню наблюдения, т.е. в конце приема ривароксабана 2 раза в сутки, неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель, в группе ривароксабана и группе СТ развились у 0,7 и 0,9% больных соотв. Результаты анализа, выполненного в зависимости от реально полученного лечения и анализ в зависимости от отклонений от протокола (отношение риска 1,12 при 95% ДИ от 0,73 до 1,72), были сходными с результатами анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение (отношение риска 1,07 при 95% ДИ от 0,70 до 1,63). Частота развития повторных ВТЭ в ходе выполнения исследования у больных с анатомически ограниченной, средней или выраженной распространенностью ЭЛА при включении в исследование в группе ривароксабана достигала 1,6, 2,5 и 1,7% соотв., а в группе СТ — 1,3, 2,2 и 1,4% соотв.

Неблагоприятные исходы, включенные в главный комбинированный показатель безопасности (частоты развития клинически значимых кровотечений, включая тяжелые или клинически значимые нетяжелые кровотечения), в группе ривароксабана и группе СТ развивались у 10,3 и 11,4% больных соотв. (отношение риска 0,90 при 95% ДИ от 0,76 до 1,07; p=0,23). Тяжелые кровотечения в группе ривароксабана и группе СТ развивались у 1,1 и 2,2% больных соотв. (отношение риска 0,49 при 95% ДИ от 0,31 до 0,79; p=0,003).

Частота развития исходов, включенных в показатель суммарного клинического эффекта применяемой терапии (частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель эффективности, и частота развития тяжелых кровотечений по данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение), в группе ривароксабана и группе СТ достигала 3,4 и 4,0% соотв. (отношение риска 0,85 при 95% ДИ от 0,63 до 1,14; p=0,28). Результаты анализа основного показателя эффективности и главного показателя безопасности в подгруппах больных с определенными характеристиками в целом совпадали с эффектами, отмеченными в ходе выполнения анализа данных обо всех участниках исследования.

Среди больных, данные о которых были включены в анализ безопасности, острые осложнения ишемической болезни сердца в группе ривароксабана и группе СТ развились у 0,6 и 0,9% соотв. В течение 30 сут после завершения исследования частота таких осложнений в обеих группах составляла 0,1%.

Сочетанное увеличение концентрации аланинаминотрансферазы в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и более, а также уровня билирубина в крови более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы в обеих группах отмечались у 0,2% больных.

Изолированный прием постоянной дозы ривароксабана не менее эффективен, чем СТ, как в качестве начальной тактики, так и при длительном лечении больных с ЭЛА, и характеризуется более благоприятным соотношением между риском и пользой вмешательства.

Комментарий

Результаты исследования EINSTEIN—Pulmonary Embolism свидетельствуют о том, что изолированный прием ривароксабана у больных с ЭЛА оказался не менее эффективен, чем СТ, для профилактики повторных ВТЭ при сходной частоте развития кровотечений. В ходе выполнения исследования в среднем в течение 9 мес рецидивы ВТЭ в группе ривароксабана и группе СТ развились у 2,1 и 1,8% больных соотв. Неблагоприятные исходы, включенные в главный комбинированный показатель безопасности частоты развития тяжелых или клинически значимых нетяжелых кровотечений в группе ривароксабана и группе СТ, отмечались у 10,3 и 11,4% больных соотв., а тяжелые кровотечения — у 1,1 и 2,2% больных соотв. Полученные в ходе выполнения исследования данные в целом совпадают с результатами других клинических испытаний, в ходе которых частота развития повторных тромбоэмболий в группе СТ достигает 1,6—2,7%, а соответствующая частота тяжелых кровотечений 1,4—2,4% [8, 9].

В исследованиях, включавших больных с ЭЛА, которые выполнялись до начала использования новых лекарственных средств (идрабиотапаринукса или дабигатрана этексилата), в качестве начальной терапии применялся НМГ [8, 17]. В ходе выполнения данного исследования проверяли гипотезу об эффективности приема антикоагулянта в виде монотерапии в большой группе больных с ЭЛА.

Следует обсудить несколько аспектов данного исследования. Его авторы считают, что включенные в исследование больные отражают достаточно широких круг больных с ЭЛА, сопровождающейся клиническими проявлениями, за исключением больных, у которых предполагается применение фибринолитической терапии. В целом у 1173 (почти 25%) больных, включенных в исследование, заболевание соответствовало критериям распространенной ЭЛА, а у 608 (13%) — критериям ограниченной ЭЛА. Более того, примерно у 25% больных имелся сопутствующий ТГВ с клиническими проявлениями. Исходные характеристики больных, включая наличие факторов риска, были сходными с таковыми в ранее выполненных клинических испытаниях терапии у больных с ЭЛА [7—9]. В соответствии с существующей практикой продолжительность лечения больных достигала 3, 6 или 12 мес; причем у большинства больных терапия применялась в течение 6 мес или более.

Авторы исследования проанализировали факторы, которые могли повлиять на полученные результаты.

В частности, качество СТ было приемлемым с точки зрения существующей клинической практики с продолжительностью периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, достигавшем 62,7% от общей продолжительности наблюдения, и продолжительностью периода, в течение которого МНО превышало 3,0, составлявшим лишь 15,5% от общей продолжительности наблюдения. Такие результаты в лучшую сторону отличаются от данных, полученных в ходе выполнения других современных исследований, включавших больных с ВТЭ [8, 15, 17]. Степень соблюдения предписанного режима приема ривароксабана была высокой у 94% больных. Число больных, контакт с которыми был потерян, было незначительным.

Может вызывать возражения предложение применять одинаковую дозу ривароксабана у всех больных с ЭЛА без оценки лабораторных показателей. В связи с этим был выполнен анализ в нескольких подгруппах больных для оценки как эффективности, так и безопасности исследуемой терапии. Частота развития повторных ВТЭ и кровотечений была сходной при использовании ривароксабана и СТ независимо от возраста, пола, наличия или отсутствия ожирения, сохранности функции почек или распространенности ЭЛА.

Решение о проведении начальной терапии с использованием интенсивного режима приема ривароксабана (15 мг 2 раза в сутки) в течение первых 3 нед было обусловлено двумя причинами. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о том, что отсутствие достаточно интенсивной начальной терапии приводило к неприемлемо высокой частоте развития рецидивов ВТЭ [4, 9, 18, 19]. Кроме того, в ходе выполнения исследования II фазы применение ривароксабана 2 раза в сутки сопровождалось более ранним достижением равновесной концентрации, а также более высокой концентрацией в крови в конце действия препарата и более выраженным обратным развитием тромба через 3 нед терапии по сравнению с приемом ривароксабана 1 раз в сутки [20, 21]. Следует отметить, что кривые Каплана—Мейера в данном исследовании в группе ривароксабана и группе СТ были сходными при использовании такого режима терапии. Одним из опасений при использовании более высокой интенсивности начальной терапии ривароксабаном было возможное увеличение риска развития кровотечения. Однако в начальный период частота развития кровотечений оказалась сходной в обеих группах, а частота развития тяжелых кровотечений была ниже в группе ривароксабана. Более того, в ходе всего периода наблюдения в группе ривароксабана по сравнению с группой СТ была меньше частота развития внутричерепных кровоизлияний или опасных для жизни кровоизлияний в других областях. Для объяснения таких данных необходимо выполнение дополнительных исследований.

До рандомизации у большинства больных применялся НМГ, использование которого практически неизбежно во всех клинических исследованиях, включающих больных с тромбоэмболиями, поскольку такая терапия соответствует современной тактике ведения больных вплоть до подтверждения диагноза. Примерно у 60% больных, включенных в исследование EINSTEIN—Pulmonary Embolism, продолжительность применения НМГ ограничивалась 1 днем, и менее чем у 2% больных НМГ до включения в исследование применялся более 2 дней. Маловероятно, чтобы такое кратковременное применение НМГ повлияло на частоту развития изучаемых клинических исходов.

Поскольку исследование было открытым, нельзя исключить систематическую ошибку, связанную с более частым предположением о диагнозе ЭЛА. Действительно, число больных с предполагаемой повторной ЭЛА в группе ривароксабана было больше, а число больных с подтвержденным диагнозом такой ЭЛА — сходным в группе ривароксабана и группе СТ (10,2 и 9,7% больных соотв.). Такие данные позволяют предположить, что открытая схема исследования могла привести к небольшой систематической ошибке, которая могла обусловливать занижение выраженности положительных эффектов приема ривароксабана. Результаты тщательного наблюдения за больными свидетельствовали об одинаково низкой частоте развития осложнений ишемической болезни сердца и изменений биохимических показателей функции печени в обеих группах.

Результаты исследования EINSTEIN—Pulmonary Embolism, включавшего больных с ЭЛА, а также данные, полученные в ходе ранее выполненного исследования, включавшего больных с ТГВ [15], подтверждают обоснованность тактики монотерапии ривароксабаном у больных с ВТЭ.