ИМ — инфаркт миокарда

КШ — коронарное шунтирование

ОИМ-ST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ОКС — острый коронарный синдром

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

ФП — фибрилляция предсердий

У больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), сохраняется риск развития рецидива осложнения сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), несмотря на применение стандартной лекарственной терапии, включающей длительный прием таких антиагрегантов, как аспирин и ингибиторы рецепторов аденозиндифосфата. Такой риск может быть отчасти обусловлен повышенным образованием тромбина, которое сохраняется и после купирования острых проявлений заболевания [1]. В связи с этим представляет интерес оценка эффективности приема антикоагулянтов после перенесенного ОКС. Ранее были получены данные о снижении риска развития осложнений ССЗ у больных, которые в дополнение к аспирину принимали антикоагулянт варфарин [2]. Однако широкое длительное использование варфарина у таких больных ограничено в связи с проблемами, возникающими при его применении, а также увеличением риска развития кровотечений. Точно так же прием ингибитора фактора IIа ксимелагатрана после инфаркта миокарда (ИМ) приводил к снижению риска развития осложнений ССЗ, но использование препарата сопровождалось токсическим влиянием на печень [3].

Ривароксабан представляет собой пероральный антикоагулянт, который непосредственно и селективно ингибирует фактор Ха. Известно, что фактор Ха инициирует заключительный этап процесса свертывания крови и приводит к образованию тромбина, который катализирует дополнительные реакции, влияющие на свертываемость, и способствует активации тромбоцитов. В исследование II фазы ATLAS ACS—TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome — Thrombolysis in Myocardial Infarction 46) были включены больные, недавно перенесшие ОКС (n=3491) [4]. В ходе выполнения этого исследования оценивали эффективность применения ривароксабана в дозах от 5 до 20 мг/сут по сравнению с плацебо. Полученные результаты свидетельствовали о снижении комбинированного показателя общей смертности, частоты развития ИМ или инсульта; причем наименьшие отношения риска отмечались при использовании ривароксабана в наименьшей дозе 2 раза в сутки [4].

В то же время было отмечено зависимое от дозы увеличение риска развития кровотечения.

В ходе выполнения РКИ III фазы оценить эффективность добавления ривароксабана по сравнению с плацебо к стандартной терапии у больных, недавно перенесших ОКС.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 13 мес.

В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше, которые госпитализировались с симптомами, указывающими на возможное развитие ОКС, и у которых в ходе обследования был диагностирован острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМ-ST), ИМ без подъема сегмента ST или нестабильная стенокардия. Для включения в исследование больных моложе 55 лет требовалось также наличие у них сахарного диабета или ранее перенесенного ИМ. Основные критерии исключения: число тромбоцитов в крови менее 90·10⁹/л, уровень гемоглобина в крови менее 100 г/л или клиренс креатинина менее 30 мл/мин по данным первого обследования; клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 12 мес до рандомизации; ранее перенесенное внутричерепное кровоизлияние; ранее перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения у больных, которые применяют сочетанную терапию аспирином и тиенопиридиновыми производными. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Больных включали в исследование в течение 7 дней после госпитализации по поводу ОКС. Для включения в исследование требовалось, чтобы состояние больных было стабилизировано, а также выполнены соответствующие вмешательства, которые предполагались в соответствии с начальной тактикой лечения (например, реваскуляризация). Больных рандомизированно в соотношении 1:1:1 распределяли в группы приема ривароксабана по 2,5 или 5,0 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение не более 31 мес. У всех больных применялась стандартная лекарственная терапия, включавшая прием низких доз аспирина. Кроме того, больные должны были принимать тиенопиридиновые антиагреганты (клопидогрел или тиклопидин) в соответствии с национальными или локальными рекомендациями. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом предполагаемого применения тиенопиридиновых антиагрегантов. Больные должны были посещать исследовательский центр через 4 и 12 нед после рандомизации, а затем каждые 12 нед.

Основной показатель эффективности: комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта (ишемического, геморрагического или неуточненной природы). Дополнительный показатель эффективности: общая смертность, частота развития ИМ, частота развития инсульта. Тромбоз стента диагностировали в соответствии с определением Консорциума академических исследователей [5]. Основной показатель безопасности: частота развития тяжелых кровотечений по классификации TIMI, которые не были связаны с выполнением коронарного шунтирования (КШ). Все неблагоприятные клинические исходы, включенные в основные показатели эффективности и безопасности, подтверждались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Анализ основных показателей эффективности предполагалось выполнять с использованием модифицированного анализа исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, в который включали данные о всех рандомизированных больных, а также обо всех неблагоприятных клинических исходах, которые развились после рандомизации, но не позднее завершения лечебной фазы исследования (т.е. не позднее единой даты завершения применения исследуемых препаратов), а также в течение 30 дней после раннего полного прекращения приема исследуемых препаратов или в течение 30 дней после рандомизации для больных, у которых исследуемые препараты не применялись. Анализ чувствительности выполняли исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение; в него включали данные о всех рандомизированных больных и обо всех неблагоприятных клинических исходах, развившихся после рандомизации и до единой даты прекращения приема исследуемых препаратов. В анализ основных показателей безопасности включали данные обо всех больных, которые были рандомизированы и приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата; соответствующие неблагоприятные клинические исходы оценивали в течение периода между приемом первой дозы исследуемого препарата и 2 днями после прекращения его применения. Для сравнения между группами рассчитывали отношения рисков и двусторонние 95% ДИ. Частоту развития неблагоприятных клинических исходов в течение 24 ч представляли в виде кривых Каплана—Мейера. Оценку различий между двумя группами применения разных доз ривароксабана в целом и группой плацебо выполняли при уровне статистической значимости 0,05 с помощью лог-рангового критерия, используя стратификацию с учетом предполагаемого приема тиенопиридиновых антиагрегантов. В случае, если результаты такового свидетельствовали о преимуществах приема ривароксабана по сравнению с плацебо, предполагалось выполнить дополнительный анализ для сравнения эффективности приема ривароксабана в каждой из доз по сравнению с плацебо с использованием сходного стратифицированного лог-рангового критерия при уровне статистической значимости 0,05 на основе выполнения закрытого теста (процедура множественной проверки статистических гипотез). Полученные результаты проверяли в подгруппах больных с определенными характеристиками для оценки общей устойчивости эффекта терапии, а также выполняли анализ для оценки взаимодействия такого эффекта с определенными характеристиками больных. Было рассчитано, что в целом развитие 983 неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, обеспечит примерно 96% статистическую мощность для выявления относительного снижения на 22,5% такого показателя у больных, принимающих ривароксабан в любой дозе, по сравнению с больными, включенными в группу плацебо, при 5% уровне ошибки I типа и использовании двустороннего критерия. Статистическая мощность анализа для сравнения эффектов применения каждой из доз ривароксабана с приемом плацебо с целью выявления СОР 22,5% составляла примерно 90%.

Исследование было выполнено в период с ноября 2008 г. по сентябрь 2011 г. В целом в 766 исследовательских центрах, расположенных в 44 странах, в исследование были включены 15 526 больных. Исходные характеристики больных существенно не различались между группами (см. таблицу). Проявлением ОКС, который становился критерием включения в исследование, были ОИМ-ST, ИМ без подъема сегмента ST и нестабильная стенокардия у 50,3, 25,6 и 24,0% больных соотв. Медиана продолжительности периода между развитием такого ОКС и рандомизацией достигала 4,7 дня (межквартильный диапазон от 3,2 до 6,0 дня). Базовая терапия (предполагаемая в соответствии с протоколом) включала прием тиенопиридиновых антиагрегантов у 93%, а средняя продолжительность периода применения препаратов, относящихся к такому классу, достигала 13,3 мес.

Средняя продолжительность применения исследуемых препаратов составляла 13,1 мес. Среди тех, кто приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата, досрочно прекратили его прием в группе ривароксабана по 2,5 мг, группе ривароксабана по 5,0 мг и группе плацебо 26,9, 29,4 и 26,4% больных соотв. Наиболее частой причиной прекращения приема ривароксабана были развитие побочных эффектов и решение больного. Доля больных, у которых степень соблюдения предписанного режима приема исследуемых препаратов была не менее 85%, в группе ривароксабана по 2,5 мг, группе ривароксабана по 5,0 мг и группе плацебо достигала 93,9, 94,0 и 94,6% соотв.; частота отказа от продолжения участия в исследовании в этих группах составляла 8,7, 8,5 и 7,8% соотв.; контакт был потерян с 0,2, 0,3 и 0,3% больных соотв.

Прием ривароксабана в целом по сравнению с применением плацебо приводил к статистически значимому снижению основного комбинированного показателя эффективности, включавшего такие неблагоприятные клинические исходы, как смерть от осложнений ССЗ, ИМ или инсульт: частота развития таких исходов достигала 8,9 и 10,7% соотв. (отношение риска 0,84 при 95% ДИ от 0,74 до 0,96; p=0,008). Сходные данные были получены и в ходе выполнения анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение (p=0,002). Результаты отдельного анализа каждого компонента основного показателя эффективности свидетельствовали о том, что прием ривароксабана по сравнению с плацебо сопровождался статистически значимым снижением риска смерти от осложнений ССЗ, включая смерть от причин, связанных с кровотечением (отношение риска 0,80; p=0,04); риска развития ИМ (отношение риска 0,85; p=0,047), а также тенденцией к увеличению риска развития инсульта, включая ишемический и геморрагический инсульт, а также инсульт неуточненной природы (отношение риска 1,24; p=0,25).

Кроме того, прием ривароксабана по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению дополнительного комбинированного показателя эффективности (общая смертность, частота развития ИМ и инсульта): исходы, включенные в такой показатель, развились у 9,2 и 11,0% больных соотв. (отношение риска 0,84 при 95% ДИ от 0,74 до 0,95; p=0,006). Применение ривароксабана по сравнению с плацебо приводило также к снижению риска тромбоза стента (определенного, вероятного или возможного), который отмечался у 2,3 и 2,9% больных соотв. (отношение риска 0,69 при 95% ДИ от 0,51 до 0,93; p=0,02). Снижение основного показателя эффективности при приеме ривароксабана по сравнению с плацебо было устойчивым в подгруппах больных с разными характеристиками, за исключением больных с указанием в анамнезе на перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Результаты анализа эффективности применения каждой из двух доз ривароксабана по сравнению с плацебо свидетельствовали о статистически значимом снижении основного показателя эффективности (смертность от осложнений ССЗ, частота развития ИМ и инсульта) за счет применения ривароксабана. Основной показатель в группе ривароксабана по 2,5 мг и группе ривароксабана по 5,0 мг достигал 9,1 и 8,8% соотв., а в группе плацебо — 10,7% (отношение риска для сравнения группы ривароксабана по 2,5 мг и группы плацебо достигал 0,84 при 95% ДИ от 0,72 до 0,97; p=0,02; отношение риска для сравнения группы ривароксабана по 5,0 мг и группы плацебо 0,85 при 95% ДИ от 0,73 до 0,98; p=0,03). Прием ривароксабана по 2,5 мг по сравнению с плацебо приводил к снижению риска смерти от осложнений ССЗ (такой исход развивался у 2,7 и 4,1% больных соотв.; отношение риска 0,66 при 95% ДИ от 0,51 до 0,86; p=0,002), а также к снижению риска смерти от любой причины (такой исход развивался у 2,9 и 4,5% больных соотв.; отношение риска 0,68 при 95% ДИ от 0,53 до 0,87; p=0,002). Применение ривароксабана по 5,0 мг по сравнению с плацебо не приводило к статистически значимому снижению риска смерти как от осложнений ССЗ (отношение риска 0,94; p=0,63), так и от любой причины (отношение риска 0,95; p=0,66), и по этим показателям статистически значимо отличалось от приема ривароксабана по 2,5 мг (p=0,009 для обоих сравнений).

В целом прием ривароксабана по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому увеличению частоты развития тяжелых кровотечений по классификации TIMI, которые не были связаны с выполнением КШ (частота таких кровотечений достигала 2,1 и 0,6% соотв.; отношение риска 3,96 при 95% ДИ от 2,46 до 6,38; p<0,001); причем статистически значимое увеличение риска развития кровотечений отмечалось при применении ривароксабана как по 2,5 мг, так и по 5 мг (p<0,001 для обоих сравнений). Для тяжелых кровотечений по классификации TIMI, которые не были связаны с КШ, не отмечено статистически значимого взаимодействия между определенными характеристиками больных и применением определенной тактики лечения. Кроме того, в целом в группах применения ривароксабана по сравнению с группой плацебо была более высокая частота развития незначительных кровотечений по классификации TIMI (у 1,3 и 0,5% больных соотв.; p=0,003), а также кровотечений, при которых требовалось медицинское вмешательство (такие кровотечения отмечались у 14,5 и 7,5% больных соотв.; p<0,001) и внутричерепных кровоизлияний (у 0,6 и 0,2% больных соотв.; p=0,009). Применение ривароксабана по сравнению с плацебо не отличалось по частоте развития смертельных кровотечений (у 0,3 и 0,2% больных соотв.; p=0,66).

Результаты сравнения эффектов применения двух доз ривароксабана свидетельствовали о тенденции к менее высокой частоте развития тяжелых кровотечений, не связанных с КШ, при использовании ривароксабана по 2,5 мг по сравнению с приемом ривароксабана по 5,0 мг (такие кровотечения развивались у 1,8 и 2,4% больных соотв.; p=0,12); кроме того, применение ривароксабана в менее высокой дозе сопровождалось статистически значимо меньшей частотой развития незначительных кровотечений по классификации TIMI (у 0,9 и 1,6% больных соотв.; p=0,046), а также кровотечений, при которых требовалось медицинское вмешательство (у 12,9 и 16,2% больных соотв.; p<0,001) и смертельных кровотечений (у 0,1 и 0,4% больных соотв.; p=0,04).

Частота развития побочных эффектов, не связанных с развитием кровотечений, была сходной в группах приема ривароксабана и группе плацебо. Следует отметить, что частота выявления клинических признаков и лабораторных показателей нарушения функции печени была сходной при применении ривароксабана и плацебо; увеличение концентрации в крови аланинаминотрансферазы в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и более, а также билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы в каждой из групп составляла 0,2%.

У больных, недавно перенесших ОКС, прием ривароксабана по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению комбинированного показателя, включающего такие неблагоприятные клинические исходы, как смерть от осложнений ССЗ, ИМ и инсульт. Применение ривароксабана сопровождалось увеличением риска развития тяжелых кровотечений и внутричерепных кровоизлияний, но не влияло на риск развития смертельных кровотечений.

Комментарий

У больных, перенесших ОКС, имеется достаточно высокий риск повторного развития осложнений ССЗ. В ходе выполнения исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51 прием ривароксабана по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению основного показателя эффективности (смертность от осложнений ССЗ, частота развития ИМ и инсульта) у больных, недавно перенесших ОКС. Результаты анализа компонентов основного показателя свидетельствовали об однонаправленном изменении смертности от осложнений ССЗ и частоты развития ИМ, но не инсульта. Преимущества добавления ривароксабана к стандартной терапии отмечались независимо от того, был ли ОКС проявлением ОИМ-ST, ИМ без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардии, и в разных географических регионах. Следует отметить, что применение ривароксабана в целом приводило к статистически значимому снижению основного показателя эффективности, а использование ривароксабана в дозе 2,5 мг сопровождалось также повышением выживаемости. Применение ривароксабана в обеих дозах по сравнению с плацебо приводило к увеличению частоты развития тяжелых кровотечений и внутричерепных кровоизлияний в отсутствие статистически значимого увеличения частоты развития смертельных кровотечений. Прием ривароксабана в дозе 2,5 мг по сравнению с его применением в дозе 5,0 мг сопровождался менее высокой частотой развития кровотечений.

Известно, что в период начального лечения больных с ОКС используют введение антикоагулянтов в сочетании с применением антиагрегантов [6, 7]. Однако после выписки из стационара в качестве поддерживающей антитромботической терапии применяются только антиагреганты. Несмотря на то что вторичная профилактика с помощью пероральных антикоагулянтов приводит к снижению частоты развития осложнений ССЗ, использование этих препаратов ограничено рядом факторов [2, 3]. В ходе выполнения исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51 проверяли гипотезу об эффективности применения антикоагулянта ривароксабана у больных, недавно перенесших ОКС, которая была подтверждена, поскольку за счет приема ривароксабана было достигнуто статистически значимое снижение основного показателя. Ингибитор фактора Ха ривароксабан имеет прогнозируемые фармакокинетические характеристики, а его применение не сопровождается токсическим влиянием на печень. Ранее оценивалась эффективность использования ривароксабана по разным показаниям, включая профилактику и лечение венозных тромбозов и эмболий, а также профилактику инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) [8—13].

Исследование ATLAS ACS 2—TIMI 51 было специально разработано для оценки эффективности и безопасности применения ривароксабана в одной из двух низких дозах у больных, недавно перенесших ОКС. Прием ривароксабана по 2,5 мг по сравнению с плацебо приводил к снижению основного показателя, а также к снижению смертности от осложнений ССЗ (СОР 34%; САР 1,4%) и общей смертности (СОР 32%; САР 1,6%). Использование ривароксабана по 2,5 мг приводило к статистически незначимому, но достаточно устойчивому снижению риска развития ИМ, а также к статистически значимому снижению риска развития тромбоза стента, что позволяет предположить роль повышенной активности тромбина в развитии такого осложнения. Таким образом, при рассмотрении длительной терапии у больных, перенесших ОКС, следует учитывать доказанную эффективность добавления очень небольших доз ривароксабана.

В ходе ранее выполненных исследований сравнивали эффективность применения ривароксабана и другого активного препарата (например, варфарина или эноксапарина) и в целом отмечали сходную частоту развития кровотечений в обеих группах. Результаты исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51, в котором в качестве препарата сравнения применяли плацебо, частота развития кровотечений, как и предполагалось, была статистически значимо выше при использовании ривароксабана. Такое увеличение частоты развития кровотечений отмечалось при применении каждой из двух доз ривароксабана по сравнению с плацебо, хотя прием ривароксабана в дозе 2,5 мг сопровождался менее высокой частотой развития кровотечений по сравнению с его применением в дозе 5,0 мг. Частота развития побочных эффектов, исключая кровотечения, была сходной в группах приема ривароксабана в целом и группе плацебо.

Эффекты применения ривароксабана и других новых ингибиторов факторов Ха и IIа изучались у больных, перенесших ОКС. Результаты всех клинических испытаний ривароксабана, апиксабана, дабигатрана и дарексабана II фазы свидетельствовали о зависимом от дозы увеличении риска развития кровотечений [14, 15]. В ходе выполнения исследования ATLAS ACS—TIMI 46 и APPRAISE-1 (Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 1) прием ривароксабана и апиксабана также сопровождался тенденцией к снижению частоты развития осложнений ССЗ [4, 16]. Позднее результаты исследования III фазы APPRAISE-2 свидетельствовали о том, что у больных, перенесших ОКС, добавление к антиагрегантной терапии апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо приводит к увеличению частоты развития тяжелых кровотечений в отсутствие статистически значимого снижения частоты развития повторных осложнений, связанных с ишемией [17]. Некоторые различия результатов исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51 и APPRAISE-2 могут быть отчасти обусловлены различиями в характеристиках больных, включенных в эти исследования. В частности, в исследование ATLAS ACS 2—TIMI 51 не включали больных с перенесенным инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения, которые принимали аспирин и тиенопиридиновые антиагреганты, т.е. больных, у которых не отмечено дополнительных преимуществ применения более интенсивных режимов применения антитромботической терапии [18, 19].

Эффективность применения апиксабана в дозе 5,0 мг 2 раза в сутки изучалась как у больных с ФП в ходе выполнения исследования ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), так и у больных с ОКС в ходе выполнения исследования APPRAISE-2 [17, 20]. В исследованиях по оценке эффективности применения ривароксабана с целью профилактики инсульта у больных с ФП или для лечения венозных тромбоэмболий у большинства больных доза достигала не менее 20 мг/сут [12, 13]. В ходе выполнения исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51 исследовали эффекты приема ривароксабана в дозах, которые составляли 25 или 50% от дозы 20 мг. Согласно полученным результатам исследования, только использование менее высокой дозы приводило к улучшению выживаемости, что, по крайней мере отчасти, можно объяснить увеличением числа смертельных кровотечений, связанных с применением более высокой дозы ривароксабана. Однако и последствия несмертельных кровотечений также могли обусловливать полученные результаты [21]. В ходе выполнения исследований ATLAS ACS—TIMI 46 [4] и исследования RUBY-1 (исследования II фазы по оценке эффектов применения дрексабана по сравнению с плацебо у больных с ОКС) [5] была выявлена обратная связь между дозой препарата и частотой развития осложнений ССЗ. Следовательно, результаты исследований ATLAS ACS 2—TIMI 51, а также исследований APPRAISE-2, ATLAS ACS-TIMI 46 и RUBY-1 позволяют предположить, что у больных, недавно перенесших ОКС, наиболее эффективно применение очень небольших доз пероральных антикоагулянтов.

Таким образом, применение ривароксабана приводит к снижению риска смерти от осложнений ССЗ, ИМ и инсульта у широкого круга больных, перенесших ОКС. Такой положительный эффект сопровождается увеличением частоты развития кровотечений. Следует, однако, отметить отсутствие статистически значимого увеличения частоты развития смертельных кровотечений на фоне применения ривароксабана, а также снижения как общей смертности, так и смертности от осложнений ССЗ при применении ривароксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки. Как бы там ни было, добавление очень низкой дозы антикоагулянта ривароксабана к стандартной терапии может рассматриваться как новая тактика лечения больных, которые недавно перенесли ОКС.