ВМК — внутримозговое кровоизлияние

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

МКД — межквартильный диапазон

СМЗ — сосудисто-мозговое заболевание

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

ХС — холестерин

Применение статинов эффективно с целью как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Результаты обновленного обзора РКИ, который был выполнен Объединением исследователей гипохолестеринемической терапии, свидетельствовали о том, что прием статинов приводит к снижению риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний на 22% (при 95% ДИ от 0,76 до 0,80) [1]. В то же время результаты крупного РКИ, включавшего больных с сосудисто-мозговым заболеванием (СМЗ), позволяли предположить увеличение риска развития геморрагического инсульта, частота которого учитывалась в ходе выполнения этого исследования по сравнительной оценке эффективности приема аторвастатина и плацебо (отношение риска 1,66 при 95% ДИ от 1,08 до 2,25) [2]. Такие данные об увеличении риска развития геморрагического инсульта, которые основывались на результатах ретроспективного анализа, стали причиной некоторой неопределенности мнения о соотношении преимуществ и риска при использовании статинов у больных с СМЗ в анамнезе.

Наличие связи между приемом статинов и развитием внутримозгового кровоизлияния (ВМК) можно объяснить несколькими механизмами. Статины оказывают, по крайней мере, слабовыраженное антитромботическое действие за счет подавления агрегации тромбоцитов, усиления фибринолиза и уменьшения образования тромбов. Результаты относительно недавно выполненного крупного исследования по оценке эффективности применения статина с целью первичной профилактики свидетельствовали о том, что прием розувастатина по сравнению с плацебо приводил к снижению риска развития венозных тромбоэмболий на 43% (отношение риска 0,57 при 95% ДИ от 0,37 до 0,86). При этом снижался риск развития как тромбозов, обусловленных действием определенного фактора, так и тромбозов, развившихся в отсутствие определенной причины [3]. Кроме того, холестерин (ХС) может играть важную роль в сохранении целостности сосудов головного мозга. Считается, что ВМК развиваются вследствие небольшого нарушения целостности стенки перфорантных артерий, которые перпендикулярно отходят от крупных мозговых артерий; внутрипаренхиматозные кровотечения могут развиваться в тех случаях, когда свертывающая система не способна компенсировать последствия таких нарушений целостности сосудов [4].

С учетом актуальности проблемы были выполнены систематический обзор и мета-анализ всех доступных данных, как опубликованных, так и неопубликованных, для оценки связи между приемом статинов и развитием ВМК. Поскольку применение статинов широко распространено в общей популяции, авторы включили в анализ данные, полученные в ходе выполнения как РКИ, так и обсервационных исследований, для того, чтобы оценить соответствующие эффекты приема статинов в различных ситуациях и при использовании разных режимов их дозирования.

Оценить связь между приемом статинов и риском развития ВМК.

Для анализа отбирали РКИ и обсервационные исследования (независимо от того, на каком языке были опубликованы отчеты об их результатах; а также от типа публикации и числа участников исследований), в которых были представлены данные о частоте развития ВМК и особенностях применения статинов. В большинстве исследований ВМК определяли как внутрипаренхиматозное кровоизлияние в мозг, которое подтверждалось методами нейровизуализации или результатами аутопcии. Однако в анализ были включены также исследования, в которых ВМК диагностировалось на основании кодов Международной классификации болезней (ранее были получены данные о том, что использование указанных критериев позволяет достаточно точно оценить развитие такого исхода) [5]. В анализ не включали статьи, в которых приводились объединенные данные о результатах применения статинов и гиполипидемических средств, относящихся к другим классам. В то же время авторам статей делали запрос для того, чтобы уточнить, были ли получены результаты отдельного анализа эффектов от применения статинов. В анализ также не включали исследования, в ходе которых регистрировались только ВМК, развившиеся после внутривенного или внутриартериального введения тромболитических препаратов по поводу ишемического инсульта.

Авторы использовали многоступенчатый подход к поиску исследований. На первом этапе были найдены 17 электронных библиографических баз данных, в которых информация включалась до 1 июня 2011 г.: Cardiosource Clinical Trials, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Health Technology Assessment Database, Database of Abstracts of Reviews of Effects, European Medicines Agency Web site, Excerpta Medica, Healthstar, International Standard Randomized Controlled Trial Number Register, Medline, NIH www.ClinicalTrials.gov, OVID Full Text Journals, PreMedline, Stroke Trials Registry, UpToDate Online, US Food and Drug Administration Web site, Web of Science With Conference Proceedings, and What’s What Online. Поиск по ключевым терминам адаптировали к каждой базе данных. В ходе выполнения анализа обновляли поиск с помощью автоматических сообщений, приходящих на электронную почту. На втором этапе для установления местонахождения соответствующих статей выполняли функции «найти сходное» («find similar») и «найти цитированные статьи» («find citing articles»), которые предоставлялись в базах данных. На третьем этапе вручную просматривали библиографические источники, содержащие сведения о монографиях, в которых обобщены данные о применении определенного статина; результаты применения статинов, а также обзоры литературы, которые были посвящены эффектам использования статинов, и результаты оригинальных исследований по оценке эффектов приема статинов; клинические рекомендации и результаты ранее выполненных мета-анализов. На четвертом этапе авторы делали обзор резюме не индексированных в соответствующих базах данных сообщений, представленных на конференциях кардиологов, неврологов и эндокринологов. Наконец, в ходе выполнения анализа связывались с авторами исследований, в отчетах о которых сообщалось о длительности приема статинов и их дозах, а также о частоте развития ВМК, но не предоставлялась информация о связи между длительностью приема статина и его дозой, с одной стороны, и частотой развития ВМК, с другой. Такие данные были получены более чем в 90% случаев.

Для РКИ учитывали число развившихся неблагоприятных исходов и число больных, у которых был риск развития таких исходов, в каждой группе с помощью анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение; на основании полученных данных рассчитывали ОР для каждого исследования, которые затем объединяли. В ходе анализа обсервационных исследований учитывали стандартизованный эффект и 95% ДИ для связи между приемом статинов и развитием ВМК; ДИ затем переводили в стандартную ошибку с использованием стандартных формул. Методологическое качество статей с отчетом о результатах о РКИ оценивали с помощью шкалы Jadad с оценкой таких показателей, как применяемый метод рандомизации, сохранение слепого метода в ходе выполнения исследования, описание случаев прекращения приема исследуемого препарата или прекращения участия в исследовании. Кроме того, оценивали частоту потери контакта с больным. При необходимости у авторов запрашивали соответствующие данные. Для оценки методологического качества обсервационных исследований использовали шкалу S.H. Downs и N. Black [6]. При оценке при такой шкале оценивали качество представления результатов исследования, внешнюю и внутреннюю обоснованность результатов, а также статистическую мощность исследования. В ходе выполнения мета-регрессионного анализа переводили оценку по шкалам Downs-Black и Jadad в общую невзвешенную фракцию с диапазоном значений от 0 до 1,0.

Для оценки обобщенного эффекта, полученного в ходе выполнения исследований, выполняли мета-анализ случайных эффектов DerSimonian—Laird. Суммарный эффект представляли в виде ОР и 95% ДИ. Гетерогенность между исследованиями оценивали с помощью статистики I². Описательные статистики представляли в виде медианы и межквартильного диапазона (МКД).

Результаты основного анализа представляли раздельно для обобщенных результатов РКИ, когортных исследований и исследований случай—контроль. Результаты единственного исследования случай—самоконтроль^[*] анализировали вместе с когортными исследованиями, учитывая меньшее влияние вмешивающихся факторов на результаты исследований этого нового типа. Оценку систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследования, выполняли с помощью воронкообразного графика и методов ранговой корреляции Бегга и Мазумдара для каждого из трех основных типов исследования.

Предполагалось также выполнение нескольких дополнительных анализов для оценки надежности полученных результатов и поиска возможных источников гетерогенности. Во-первых, оценивали эффект терапии при удалении из анализа одного из исследований в момент расчета обобщенного ОР для каждого из трех основных типов исследований. Цель такого анализа заключалась в проверке гипотезы о том, что результаты отдельных исследований, таких как SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), могут чрезмерно влиять на общие результаты анализа. Во-вторых, повторно был выполнен основной анализ с использованием модели постоянных эффектов. Это было сделано для оценки влияния статистической гетерогенности на полученные результаты в целом; в ходе такого анализа сравнивали полученные данные с результатами анализа, выполненного с помощью более консервативной модели случайных эффектов. В-третьих, проверяли вариабельность установленных эффектов в зависимости от нескольких заранее определенных характеристик исследований, включая продолжительность наблюдения; методологическое качество; период выполнения исследования; частоту развития неблагоприятных исходов в группе контроля; эффективность применения статина, которую оценивали как абсолютное различие между концентрацией ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) между больными в группе активной терапии и группе без лечения, а также достигнутый за счет приема статина уровень ХС ЛПНП в крови; применяемый статин (6 различных статинов); особенности выборки (западная популяция, жители Азии или смешанная популяция), характер профилактики (первичная или вторичная). Достигнутое снижение концентрации ХС ЛПНП в крови и применяемый статин включались в модель только в ходе анализа результатов РКИ, поскольку такие данные были недоступны для любых обсервационных исследований. Такие анализы выполняли с помощью однофакторного мета-регрессионного анализа случайных эффектов с использованием логарифма ОР как переменной исхода. Для проверки устойчивости эффекта оценивали влияние приема статинов на риск развития любого инсульта и ишемического инсульта в ходе выполнения РКИ (n=23). Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Все виды статистического анализа выполняли с помощью пакета программ Comprehensive Meta Analysis версия 2.0 (Энглвуд, штат Нью-Джерси, США).

В целом было найдено 3340 ссылок на статьи, по которым затем находили названия статей, их краткое содержание и ключевые слова. Из них отобраны 237 статей для дальнейшего изучения. После применения критериев включения для анализа были отобраны 42 исследования: 23 РКИ [2, 3, 7—28] и 19 обсервационных исследований [29—47]. В целом в анализ были включены данные о 248 391 больном, из них у 14 784 больных развились ВМК.

В целом в ходе выполнения РКИ общий объем наблюдения достигал 526 518 человеко-лет при медиане продолжительности наблюдения 3,9 года (МКД от 2,8 до 5,0 года). Качество большинства РКИ (n=21; 91% исследований) соответствовало 3 баллам и более по шкале Jadad; качество только двух РКИ соответствовало менее 2 баллам по шкале Jadad [27, 28]. Контакт был потерян с небольшим числом больных (медиана частоты потери контакта 0,09%; МКД от 0,01 до 0,46%). Медиана снижения уровня ХС ЛПНП достигала 1,03 ммоль/л (МКД от 0,93 до 1,36 ммоль/л). Было примерно одинаковое число РКИ статинов с целью первичной и вторичной профилактики (48 и 52% РКИ соотв.). Суммарный ОР по данным анализа с помощью модели случайных эффектов достигал 1,10 (при 95% ДИ от 0,86 до 1,41; I²=30%). Соответствующее увеличение абсолютного риска достигало 0,027% (при 95% ДИ от –0,042 до 0,096). Не отмечено систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований; p=0,67 для критерия ранговой корреляции Бегга и Мазумдара). Результаты анализа свидетельствовали о снижении риска развития любого инсульта (ОР=0,85 при 95% ДИ от 0,78 до 0,93; I²=40%) и ишемического инсульта (ОР=0,83 при 95% ДИ от 0,75 до 0,92; I²=37%).

В анализ были включены 19 обсервационных исследований, в том числе 12 исследований, 6 исследований случай—контроль и 1 случай—самоконтроль (общее число участников в таких исследованиях достигало 117 948). В целом общий объем наблюдения составлял 219 459 человеко-лет (медиана продолжительности наблюдения 3,0 года; МКД от 1,4 до 4,1 года). Медиана оценки по шкале Downs и Black достигала 21 балла (МКД от 18 до 22 баллов). Наиболее часто снижение оценки по такой шкале было обусловлено недостаточно полным описанием побочных эффектов, недостаточно полным маскированием индивидуальных данных об участниках исследований и недостаточной статистической мощностью.

В целом обобщенное ОР для когортных исследований достигало 0,94 (при 95% ДИ от 0,81 до 1,10; I²=0), а для исследований случай—контроль — 0,60 (при 95% ДИ от 0,41 до 0,88; I²=66%). Результаты анализа исследований случай—контроль позволяют предположить существенную гетерогенность данных, полученных в ходе их выполнения. Не отмечено убедительных свидетельств наличия систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов обсервационных исследований (p=0,67 для когортных исследований и p=0,06 для исследований случай—контроль). Не отмечено статистически значимой связи между приемом статинов и риском развития повторного ВМК у больных с ранее перенесенным лобарным кровоизлиянием (нестандартизованное ОР=0,80 при 95% ДИ от 0,2 до 2,5; стандартизованное ОР=0,7 при 95% ДИ от 0,2 до 3,4), несмотря на широкие 95% ДИ.

Результаты анализа чувствительности, в ходе которого исключали по очереди по одному РКИ, позволяли предположить, что ни одно из исследований не оказывало выраженного влияния на обобщенное ОР для РКИ. Сходные результаты были получены и при анализе с использованием модели постоянных эффектов (обобщенное ОР=1,12 при 95% ДИ от 0,93 до 1,34). Примерно такие же результаты были получены и для когортных исследований (по данным анализа с использованием модели постоянных эффектов ОР=0,94 при 95% ДИ от 0,81 до 1,10). Ни одно из исследований не влияло на обобщенные результаты исследований случай—контроль. Данные, полученные с помощью модели постоянных эффектов для исследований случай—контроль, также позволяли предположить профилактический (хотя и не такой выраженный) эффект приема статинов (ОР=0,81 при 95% ДИ от 0,71 до 0,91).

В ходе выполнения мета-регрессионного анализа всех 42 исследований не выявлялось связи между выраженностью эффекта приема статинов и географическим расположением места проживания участников (p=0,23), первичным или вторичным характером профилактики (p=0,36), наличием в анамнезе СМЗ (p=0,09), методологическим качеством исследования и периодом его выполнения (p=0,80). Результаты анализа всех проспективных исследований (когортных и рандомизированных) свидетельствовали об отсутствии влияния на эффекты применения статинов продолжительности исследования (p=0,17) или частоты развития неблагоприятных клинических исходов в группе контроля (p=0,96). Наконец, в ходе выполнения анализа РКИ не было выявлено связи между риском развития ВМК и степенью достигнутого снижения уровня ХС ЛПНП (p=0,90) или использования определенного статина (p=0,53).

В ходе выполнения систематического обзора и мета-анализа не выявлена связь между приемом статинов и риском развития ВМК. Если же риск развития ВМК при применении статинов имеется, то, вероятно, он невелик, а преимущества использования статинов имеют большее значение за счет положительного влияния на риск развития других осложнений ССЗ.

Комментарий

В ходе выполнения расширенного мета-анализа опубликованных и неопубликованных данных не было выявлено статистически значимого увеличения риска развития ВМК при приеме статинов. Отсутствие отрицательного влияния статинов отмечалось как в РКИ, так и в нерандомизированных исследованиях, не зависело от качества исследований и сохранялось независимо от периода выполнения исследования, географического расположения места проживания участников и исходного риска развития осложнений ССЗ. Полученные результаты не позволяют предполагать, что более выраженное снижение концентрации ХС в крови связано с более высоким риском развития ВМК. Обобщенные результаты РКИ свидетельствовали о снижении риска развития как инсультов в целом, так и ишемических инсультов за счет приема статинов.

Несмотря на то что первые опасения по поводу связи между низким уровнем ХС в крови и повышенным риском развития ВМК высказывались несколько десятилетий назад, впервые веские основания для предположения о связи между приемом статинов и риском развития ВМК были получены в ходе выполнения исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [2]. Следует, однако, отметить, что анализ частоты развития геморрагического инсульта в этом исследовании был вторичным. Авторы исследования SPARCL не проводили разграничения между субарахноидальным кровоизлиянием и ВМК; более того, частота развития смертельных геморрагических инсультов в ходе выполнения этого исследования не увеличивалась. Нельзя исключить, что выявленная связь была просто случайной. Результаты

11 исследований, включенных в анализ (в том числе исследования SPARCL), в которых участвовало много больных с СМЗ, свидетельствовали о том, что прием статинов избирательно приводит к увеличению риска развития ВМК (отношение риска 1,03 при 95% ДИ от 0,82 до 1,30). Следует отметить, что результаты анализа 6 исследований случай—контроль позволяют предположить наличие обратной связи между приемом статинов и риском развития ВМК, несмотря на существенную статистическую гетерогенность этих исследований (I²=66%). Такие данные могут быть обусловлены систематической ошибкой, связанной с преимущественным включением более здоровых участников, поскольку в ходе анализа результатов исследований с более строгим протоколом, включая когортные исследования, исследования случай—самоконтроль или РКИ, не подтвердилось профилактическое действие статинов на риск развития геморрагического инсульта. В то же время нельзя исключить систематическую ошибку, связанную с преимущественным опубликованием положительных результатов в исследованиях случай—контроль. Рассчитанный эффект для РКИ (ОШ=1,10 при 95% ДИ от 0,86 до 1,42) был сходным с результатами мета-анализа 20 плацебо-контролируемых РКИ, выполненного объединением исследователей по лечению гиперхолестеринемии (ОР=1,12 при 95% ДИ от 0,93 до 1,35) [1]. Учитывая низкую частоту развития ВМК по сравнению с другими осложнениями ССЗ в большинстве исследований, можно ожидать, что увеличение ОР развития такого осложнения на 10—12% будет менее значимо по сравнению со снижением частоты развития осложнений, связанных с ишемией. Даже несмотря на такую верхнюю границу 95% ДИ для РКИ в представленном мета-анализе РКИ, абсолютное увеличение риска развития ВМК будет очень небольшим, составляя 0,096% в течение примерно 4 лет терапии (это соответствует индексу потенциального вреда 1004, т.е. для развития одного случая ВМК статины должны принимать 1004 больных в течение в 4 лет).

В ходе выполнения анализа РКИ не выявлена связь между выраженностью снижения концентрации ХС и риском развития ВМК. Результаты дополнительного анализа РКИ по сравнительной оценке более и менее интенсивных режимов применения статинов, о которых сообщалось Объединением исследователей гипохолестеринемической терапии, также свидетельствовали об отсутствии статистически значимого различия по частоте развития ВМК в зависимости от дозы статина (ОР=121 при 95% ДИ от 0,85 до 1,71) [1]. При выполнении исследования SPARCL были получены сходные данные, которые указывали на то, что снижение концентрации ХС ЛПНП не более чем на 50% от исходной не приводит к увеличению риска развития ВМК по сравнению с таковым в группе больных, у которых в ходе выполнения исследования уровень ХС ЛПНП в крови увеличивался или не изменялся (отношение риска 1,04 при 95% ДИ от 0,61 до 1,78) [48]. Данные других авторов подтвердили безопасность достижения очень низких концентраций ХС в крови.

Можно выделить три наиболее важных недостатка представленного анализа. Во-первых, у авторов не было доступа к индивидуальным данным больных, следовательно, все виды анализа были выполнены при использовании результатов каждого исследования в целом. Нельзя исключить, что определенные характеристики больных могли избирательно взаимодействовать с применением статинов, за счет чего увеличивался риск развития ВМК. В то же время следует отметить, что опубликованные результаты исследования SPARCL свидетельствовали об отсутствии взаимодействия между применением статина и 16 исходными характеристиками, которое бы приводило к увеличению риска развития такого неблагоприятного исхода [49]. К второму важному ограничению анализа авторы отнесли возможность систематической ошибки, связанной с низкой степенью соблюдения предписанного режима терапии, что могло обусловливать тенденцию к нулевому результату, несмотря на то, что в большинстве включенных в анализ обсервационных исследований приводились данные о дозе применяемого статина и длительности его приема, которые были получены с помощью времязависимой классификации [31, 33—36, 38, 39, 41, 44, 45]. Такая проблема не возникала при анализе РКИ, в большинстве из которых сообщалось о высокой степени соблюдения предписанного режима приема статинов. В-третьих, ВМК представляет собой понятие, которое объединяет разные по природе и выраженности риска развития рецидива осложнения; в большинстве классификаций разграничивают глубокие и лобарные ВМК, при которых существенно различается риск развития рецидива. Как и результаты исследования SPARCL, данные, полученные в ходе выполнения анализа, не содержат достаточно подробной информации для того, чтобы определить, увеличивается ли за счет приема статинов частота развития ВМК определенного типа. Кроме того, следует отметить, что авторы анализа изучали связь между применением статинов и риском развития ВМК, а не геморрагической трансформации острого ишемического инсульта в случаях применения тромболитической терапии. Результаты анализа не позволяют также дать прямой ответ на вопрос о том, влияет ли применение статинов на последствия ВМК.

Таким образом, в ходе выполнения анализа достаточно большого числа разных исследований не удалось выявить связь между применением статинов и развитием ВМК. Отсутствие такой связи отмечалось при использовании статинов в разных клинических ситуациях, при использовании различных доз статинов и в разных клинических исследованиях. Поскольку факторы риска развития нелобарных ВМК сходны с таковыми для инсультов, связанных с атеросклерозом (включая такие факторы, как курение, артериальная гипертония, ожирение и сахарный диабет), по мнению авторов, врачи должны продолжать использование алгоритмов лечения, в которых начало применения статинов определяется индивидуальным общим риском развития осложнений ССЗ.