Сравнительная эффективность приема апиксабана и варфарина у больных с фибрилляцией предсердий: результаты рандомизированного клинического исследования ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2011;(4): 4-10

Просмотров : 198

Загрузок : 5

Как цитировать

Сравнительная эффективность приема апиксабана и варфарина у больных с фибрилляцией предсердий: результаты рандомизированного клинического исследования ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation). Доказательная кардиология (электронная версия). 2011;(4):4-10.

ИМ — инфаркт миокарда

МНО — международное нормализованное отношение

ПНМК — преходящее нарушение мозгового кровообращения

ФП — фибрилляция предсердий

ЭСБКК — эмболия сосудов большого круга кровообращения

Предпосылки к проведению исследования

У больных с фибрилляцией предсердий (ФП) повышен риск развития инсульта. Применение варфарина и других антагонистов витамина К высокоэффективно для снижения риска развития инсульта примерно на 70%, но их использование ограничено узким терапевтическим окном, взаимодействием с другими лекарственными средствами и пищевыми продуктами, необходимостью наблюдения за терапией и увеличением риска развития кровотечений [1]. Результаты РКИ подтвердили эффективность применения варфарина в настоящее время [2]. Не так давно были получены данные о том, что прием двух новых антикоагулянтов не менее или более эффективен по сравнению с использованием варфарина для профилактики инсульта или эмболии сосудов большого круга кровообращения (ЭСБКК) [3, 4]. Апиксабан — прямой ингибитор фактора Xa, характеризуется быстрой абсорбцией, период полувыведения достигает 12 ч, 25% препарата выводится почками [5]. В случаях, если у больных ФП не предполагается использование антагонистов витамина К, прием апиксабана по сравнению с аспирином приводил к снижению частоты развития инсульта или ЭСБКК на 55%, но не сопровождался увеличением риска развития тяжелых кровотечений [6].

Цель исследования

Сравнить эффективность приема апиксабана и варфарина для профилактики инсульта или ЭСБКК у больных с ФП и наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска развития инсульта.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое двойное плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 1,8 года.

Больные

В исследование включали больных с ФП или трепетанием предсердий в момент включения либо при наличии в анамнезе двух пароксизмов ФП или трепетания предсердий, подтвержденных данными электрокардиографии с интервалом не менее 2 нед в течение предшествующих 12 мес. Кроме того, для включения в исследование больные должны были иметь хотя бы один дополнительный фактор риска развития инсульта: возраст 75 лет и старше; ранее перенесенный инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или ЭСБКК; сердечная недостаточность с клиническими проявлениями в течение предшествующих 3 мес либо снижение фракции выброса левого желудочка до 40% или менее; сахарный диабет или артериальная гипертония, при которой требуется лекарственная терапия. Критерии исключения: ФП, обусловленная обратимыми причинами; умеренно выраженный или тяжелый митральный стеноз; необходимость в применении антикогаулянтов по показаниям, не связанным с ФП (например, при наличии имплантированных клапанных протезов); инсульт в течение предшествующих 7 дней; необходимость в приеме аспирина в дозе, превышающей 165 мг/сут или в сочетанном приеме аспирина и клопидогрела; тяжелая почечная недостаточность (концентрация креатинина в крови более 221 мкмоль/л или рассчитанный клиренс креатинина менее 25 мл/мин).

Считалось, что больные ранее не принимали варфарин, если продолжительность непрерывного приема варфарина или других антагонистов витамина К не превышала 30 дней. Во всех исследовательских центрах рекомендовали включать достаточно большое число (40% и более) больных, которые ранее не принимали варфарин. Исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра и предшествующего применения варфарина. Больные принимали апиксабан или соответствующее плацебо. У большинства больных доза исследуемого препарата составляла 5 мг 2 раза в сутки; дозу препарата 2,5 мг 2 раза в сутки применяли в подгруппе больных, у которых имелись 2 и более из следующих характеристик: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее либо концентрация креатинина в крови 133 мкмоль/л и более. Варфарин (или соответствующее плацебо) предоставлялся в виде таблеток по 2 мг, а доза его подбиралась с целью достижения уровня международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0. Больные, применявшие антагонисты витамина К до рандомизации, должны были прекратить прием соответствующего антикоагулянта за 3 дня до рандомизации, а прием исследуемого препарата начинали при достижении МНО менее 2,0. Наблюдение за МНО выполняли с использованием слепого метода с помощью шифрующего результаты анализов портативного устройства для измерения МНО. Исследователям предоставляли алгоритм подбора дозы варфарина. Продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, рассчитывали с помощью метода Розендааля [7]. Для улучшения качества контроля за МНО применяли специальную обучающую программу, а также использовали обратную связь, как в каждом исследовательском центре, так и в целом в исследовательских центрах, расположенных в определенной стране.

Исследователям предоставляли алгоритм, определяющий тактику при временном прекращении приема исследуемого препарата в период выполнения инвазивных вмешательств, сохраняя использование слепого метода. В конце исследования, когда больные прекращали прием исследуемых препаратов, были даны рекомендации по переходу на открытый прием варфарина при сохранении слепого метода по поводу результатов распределения больных в группы лечения, но при обеспечении соответствующей антикоагулянтной терапии. В ходе выполнения исследования больные ежемесячно посещали исследовательский центр для определения уровня МНО, кроме того, каждые 3 мес при таком посещении у них оценивали возможное развитие неблагоприятных клинических исходов и нежелательных явлений. Во всех случаях, когда больной не наблюдался до конца исследования или отказался от продолжения участия в нем, были предприняты попытки получения данных о том, живы ли они к моменту окончания исследования.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: частота развития инсульта или ЭСБКК. Инсульт диагностировали при развитии очаговой неврологической симптоматики, которая сохранялась в течение не менее 24 ч, и классифицировали как ишемический (как при наличии геморрагической трансформации инфаркта мозга, так и в ее отсутствие), геморрагический или неуточненного типа инсульт (в случае, если не выполнялась визуализация головного мозга или аутопсия). Главный дополнительный показатель эффективности: общая смертность. Кроме того, в качестве дополнительного показателя оценивали частоту развития инфаркта миокарда (ИМ). Основной показатель безопасности: частота развития тяжелого кровотечения в жизненно важном органе, которое диагностировали по критериям ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) [8] как клинически явное кровотечение, которое сопровождается снижением уровня гемоглобина в крови не менее чем на 2 г/дл или при котором требуется переливание не менее двух доз эритроцитной массы, или которое привело к смерти. Дополнительный комбинированный показатель безопасности: частота развития тяжелого кровотечения и клинически значимого нетяжелого кровотечения, которое диагностировали при развитии клинически явного кровотечения, не соответствующего критериям тяжелого кровотечения и которое обусловливало необходимость госпитализации, а также лекарственной терапии или хирургического вмешательства либо изменения антитромботической терапии. Кроме того, оценивали такие показатели безопасности, как частота развития любого кровотечения, других нежелательных явлений и патологического увеличения биохимических показателей функции печени. Все неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной и дополнительный показатели эффективности и безопасности, подтверждались в соответствии с заранее принятыми критериями членами комитета по подтверждению клинических диагнозов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы вмешательства.

Методы статистического анализа

Для подтверждения основной гипотезы о том, что применение апиксабана не менее эффективно, чем прием варфарина, требовалось, чтобы при использовании апиксабана сохранялось хотя бы 50% СОР развития инсульта или ЭСБКК, которое было достигнуто за счет использования варфарина по сравнению с плацебо по обобщенным данным ранее выполненных 6 крупных РКИ (в целом СОР при приеме варфарина по сравнению с плацебо достигало 62%) [9]. Поскольку нижняя граница 95% ДИ для ОР при использовании плацебо по сравнению с варфарином составляет 1,88, то 50% этого значения соответствует 1,44 (или 1,38 по логарифмической шкале). Было рассчитано, что при развитии включенных в основной показатель неблагоприятных клинических исходов у 448 больных статистическая мощность исследования будет достигать 90% для того, чтобы верхняя граница 99% ДИ для ОР составляла менее 1,44, а верхняя граница 95% ДИ была менее 1,38, исходя из допущения об одинаковой эффективности применения апиксабана и варфарина. На основании предполагаемой частоты развития неблагоприятных клинических исходов в ходе выполнения исследования предполагалось включить в исследование 18 000 больных для того, чтобы такое число исходов развилось примерно в течение 2 лет наблюдения. Члены независимого комитета по наблюдению за данными и безопасностью анализировали получаемые в ходе исследования данные; при этом предполагалось выполнение одного промежуточного анализа частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в показатели эффективности.

Анализ основного и главного дополнительного показателя выполняли с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с использованием в качестве страт в этой модели предшествующее применение варфарина и регион проживания (Северная Америка, Южная Америка, Европа или Азиатско-Тихоокеанский регион). Анализ основного и дополнительного показателя эффективности проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение; в такой анализ включали данные обо всех неблагоприятных клинических исходах, развившихся в период между рандомизацией и датой прекращения учета развития неблагоприятных исходов (заранее определенная дата 30 января 2011 г.). В анализ частоты развития кровотечений включали всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата, и все случаи кровотечений, развившихся в период между приемом первой дозы исследуемого препарата и вторым днем после приема последней дозы. С помощью модифицированного анализа чувствительности, который выполняли исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, оценивали частоту развития кровотечений, которые развивались у больных, принявших хотя бы одну дозу препарата; в такой анализ включали все случаи кровотечений, развившихся в период между рандомизацией и 30 января 2011 г. В ходе выполнения анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что прием апиксабана не менее эффективен, чем прием варфарина, все критерии p были односторонними, а в ходе выполнения анализа для проверки гипотезы о более высокой эффективности применения апиксабана по сравнению с варфарином все критерии p были двусторонними. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.0 (SAS Institute).

Результаты

В период с 19 декабря 2006 г. по 2 апреля 2010 г. в 1034 исследовательских центрах, расположенных в 39 странах, в исследование был включен 18 201 больной: в группу апиксабана и группу варфарина 9120 и 9081 больной соотв. Группы больных были сопоставимы по основным исходным характеристикам (см. таблицу). Средний возраст больных достигал 70 лет (35,3% женщины), средняя оценка по шкале CHADS2 составила 2,1 балла (шкалу CHADS2 применяют для оценки риска развития инсульта у больных с ФП; диапазон оценки по шкале от 1 до 6 баллов; более высокой оценке по шкале соответствует более высокий риск развития инсульта). Примерно 57% больных ранее применяли антагонисты витамина К и 19% больных ранее переносили инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или ЭСБКК. У 380 (2,1%) больных отсутствовали данные о том, живы ли они к моменту окончания исследования, что было обусловлено отказом от продолжения участия в исследовании в группе апиксабана и группе варфарина у 1,0 и 1,2% больных соотв., а также невозможностью установления контакта у 0,4% больных в каждой группе.

Уменьшенную дозу апиксабана (2,5 мг) или плацебо к апиксабану в группе апиксабана и группе варфарина применяли у 4,7 и 4,4% больных соотв. В группе апиксабана по сравнению с группой варфарина меньшее число больных досрочно прекратили прием исследуемого препарата (25,3 и 27,5% больных соотв.; причем смерть становилась причиной досрочного прекращения приема исследуемого препарата у 3,6 и 3,8% больных соотв.; p=0,001). В группе варфарина медиана продолжительности периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0), достигало 66,0% от общей продолжительности наблюдения, а средняя продолжительность такого периода — 62,2% от общей продолжительности наблюдения (такие данные были получены после исключения из анализа значений МНО, полученных в течение первых 7 дней после рандомизации и в ходе периода прекращения приема исследуемых препаратов).

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития инсульта или ЭСБКК, в группе апиксабана и группе варфарина развились у 212 и 265 больных соотв., а частота развития таких исходов достигала 1,27 и 1,60% в год соотв. (отношение риска 0,79 при 95% ДИ от 0,66 до 0,95; p<0,001 для анализа с целью проверки гипотезы о том, что прием апиксабана не менее эффективен, чем прием варфарина; p=0,01 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о более высокой эффективности применения апиксабана). В группе апиксабана по сравнению с группой варфарина частота развития геморрагического инсульта снижалась на 49% (отношение риска 0,51 при 95% ДИ от 0,35 до 0,75; p<0,001), а также отмечалась тенденция к снижению частоты развития ишемического инсульта или инсульта неуточненного типа на 8% (отношение риска 0,92 при 95% ДИ от 0,74 до 1,13; p=0,42). Смертельный инсульт или инсульт, обусловивший развитие инвалидности, в группе апиксабана и группе варфарина развился у 84 и 117 больных соотв.; частота развития такого инсульта достигала 0,50 и 0,71% в год (отношение риска 0,71 при 95% ДИ от 0,54 до 0,94). В группе апиксабана и группе варфарина ишемический инсульт развился у 149 и 155 больных соотв., а инсульт неуточненного типа — у 14 и 21 больного соотв. Геморрагическая трансформация ишемического инсульта в группе апиксабана и группе варфарина отмечена у 12 и 20 больных соотв. Смертельный инсульт в группе апиксабана и группе варфарина возник у 42 и 67 больных соотв.

В группе апиксабана по сравнению с группой варфарина отмечалось снижение общей смертности (общая смертность достигала 3,52 и 3,94% в год; отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,80 до 0,99; p=0,047). Смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (включая смертность от геморрагического инсульта) в группе апиксабана и группе варфарина достигала 1,80 и 2,02% в год соотв. (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,76 до 1,04), а смертность от причин, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая смертельные кровотечения, кроме случаев смерти от геморрагического инсульта), составляла 1,14 и 1,22% в год соотв. (отношение риска 0,93 при 95% ДИ от 0,77 до 1,13). Кроме того, в группе апиксабана по сравнению с группой варфарина отмечалась тенденция к снижению частоты развития ИМ (отношение риска 0,88 при 95% ДИ от 0,66 до 1,17; p=0,37).

Частота развития тяжелых кровотечений, которые диагностировали в соответствии с критериями ISTH, в группе апиксабана и группе варфарина достигала 2,13 и 3,09% в год соотв. (такие кровотечения развивались у 327 и 462 больных соотв.; отношение риска 0,69 при 95% ДИ от 0,60 до 0,80; p<0,001). При использовании критериев тяжелого кровотечения GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) и TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) снижение частоты развития тяжелых кровотечений при использовании апиксабана по сравнению с приемом варфарина было еще более выраженным. Частота развития внутричерепных кровоизлияний в группе апиксабана и группе варфарина составляла 0,33 и 0,80% в год соотв. (отношение риска 0,42 при 95% ДИ от 0,30 до 0,58; p<0,001), а частота развития любого кровотечения — 18,1 и 25,8% в год соотв. (абсолютное снижение риска развития любого кровотечения при использовании апиксабана по сравнению с группой варфарина достигало 7,7%; p<0,001). Результаты модифицированного анализа чувствительности, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение, которые включали данные, полученные в ходе всего периода наблюдения, подтвердили данные о снижении ОР развития тяжелых кровотечений при использовании апиксабана по сравнению с варфарином на 27% (p<0,001). Смертельные кровотечения (включая смертельные геморрагические инсульты), по данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, в группе апиксабана и группе варфарина развивались у 34 и 55 больных соотв.

Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о снижении основного показателя во всех основных подгруппах, а тесты на взаимодействие были статистически незначимыми (p>0,10) для всех больных (n=21) подгруппы с заранее определенными характеристиками. По данным анализа частоты развития тяжелых кровотечений, из исходных характеристик только для сахарного диабета и нарушения функции почек выявлено статистически значимое взаимодействие; причем более выраженное снижение риска развития тяжелых кровотечений отмечалось у больных без сахарного диабета (p=0,003 для взаимодействия) и у больных с умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек (p=0,03 для взаимодействия).

В целом частота развития нежелательных явлений была почти одинаковой в группе апиксабана и группе варфарина (такие явления в группе апиксабана и группе варфарина отмечены у 81,5 и 83,1% больных соотв.), как и частота развития тяжелых нежелательных явлений, которые отмечены у 35,0 и 36,5% больных соотв. Частота нарушения биохимических показателей функции печени и развития тяжелых нежелательных явлений, связанных с заболеванием печени, была сходной в двух группах.

Вывод

У больных с ФП прием апиксабана более эффективен по сравнению с применением варфарина для профилактики инсульта или ЭСБКК, а также сопровождается менее высокой частотой развития кровотечений и смертностью.

Комментарий

У больных с ФП и наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска развития инсульта прием апиксабана по сравнению с применением варфарина приводил к статистически значимому снижению риска развития инсульта или ЭСБКК, тяжелых кровотечений и смерти на 21, 31 и 11% соотв. Применение апиксабана по сравнению с варфарином у 1000 больных в течение 1,8 года предупреждало развитие инсульта, тяжелых кровотечений и смерти у 6, 15 и 8 больных соотв. Преимущества приема апиксабана по сравнению с варфарином в основном проявлялись в предупреждении развития геморрагического инсульта (у 4 из 1000 леченых больных), а также ишемического инсульта или инсульта неуточненного типа (у 2 из 1000 леченых больных). Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о сходной эффективности применения апиксабана и были сопоставимы в подгруппах больных в зависимости от региона проживания, предшествующего приема варфарина, возраста, пола, выраженности нарушения функции почек, факторов риска развития инсульта, а также в других подгруппах больных с заранее определенными характеристиками. Применение апиксабана сопровождалось приемлемой частотой развития побочных эффектов в отсутствие непредполагаемых побочных эффектов, а частота прекращения приема исследуемого препарата в группе апиксабана была ниже, чем в группе варфарина.

Известно, что прием варфарина очень эффективен для профилактики инсульта у больных с ФП, но его применение характеризуется вариабельностью ответной реакции, взаимодействиями с лекарственными средствами и пищевыми продуктами; это определяет необходимость регулярного наблюдения терапии для подбора дозы, а также высокий риск развития кровотечения (включая внутричерепное кровоизлияние). Такие ограничения использования варфарина отчасти становятся причиной того, что на самом деле принимают препарат лишь около 50% больных, у которых применение варфарина может быть полезным [10]. Было установлено, что применение апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки, при котором не требуется периодическая лабораторная оценка его антикоагулянтного действия, не только намного эффективнее, чем прием варфарина для профилактики инсульта, но также сопровождалось существенно менее высоким риском развития кровотечения и менее высокой частотой прекращения приема препарата. Такие данные подтверждаются результатами исследования AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) [6], в ходе которого такой же режим приема апиксабана сопровождался существенным снижением риска развития инсульта в отсутствие каких-либо различий по частоте развития тяжелых кровотечений и низкой частотой прекращения его приема. Следует, однако, отметить, что несмотря на менее высокую частоту развития тяжелых кровотечений при применении апиксабана (по 5 мг 2 раза в сутки) по сравнению с варфарином у больных с ФП, прием апиксабана в такой же дозе по сравнению с плацебо приводил к увеличению частоты развития кровотечений у больных с острым коронарным синдромом, у которых применялась сочетанная терапия аспирином и клопидогрелом [11]. Данные о статистически значимом снижении смертности, которые были получены в ходе выполнения исследования ARISTOTLE, в целом совпадают с результатами исследования AVERROES о тенденции к снижению смертности при использовании апиксабана по сравнению с аспирином. Результаты двух относительно недавно завершенных РКИ свидетельствовали о том, что прием двух альтернативных антикоагулянтов — прямого ингибитора тромбина дабигатрана [3] и ингибитора фактора Ха ривароксабана [4] — не менее эффективен, чем применение варфарина, для снижения риска развития инсульта. К преимуществам каждого из этих препаратов, как и апиксабана, следует отнести удобство применения, которое обусловлено отсутствием необходимости в наблюдении за антикоагулянтной терапией. В ходе выполнения исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [3] сравнивали эффективность приема двух разных суточных доз ингибитора тромбина дабигатрана и открытый прием варфарина. Применение дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином приводило к снижению частоты развития инсульта, включая ишемический и неуточненного типа инсульты, при сходной в целом частоте развития кровотечений, но увеличении частоты развития желудочно-кишечных кровотечений. Прием дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки сопровождался сходной с таковой при использовании варфарина частотой развития инсульта, но при меньшей частоте развития тяжелых кровотечений. Следует отметить, что частота развития внутричерепных кровоизлияний при приеме дабигатрана в обеих дозах была меньше, чем при применении варфарина. В ходе выполнения исследования ARISTOTLE приема апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (у больных с заранее предполагаемым более сильным действием препарата рекомендовалось использование сниженной дозы) было выявлено сочетание преимуществ, отмеченных ранее при использовании каждой из доз дабигатрана, с более выраженным снижением частоты развития инсульта в целом и частоты развития кровотечений по сравнению с применением варфарина. Кроме того, прием апиксабана по сравнению с варфарином сопровождался менее высокой частотой развития желудочно-кишечных кровотечений и менее высокой частотой развития кровотечений во всех возрастных подгруппах [12], а также в других основных подгруппах больных с определенными характеристиками. При использовании апиксабана по сравнению с приемом варфарина (в ходе выполнения исследования ARISTOTLE) или аспирина (в ходе выполнения исследования AVERROES) у меньшего числа больных развился ИМ.

Результаты исследования ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) свидетельствовали о том, что применение ривароксабана — второго альтернативного антикоагулянта, было не менее эффективно, чем прием варфарина, для профилактики инсульта или ЭСБКК (по данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение) [4]. Частота развития внутричерепных кровоизлияний и смертельных кровотечений была ниже при использовании ривароксабана по сравнению с приемом варфарина, но отсутствовали преимущества в снижении других тяжелых кровотечений. Различия в результатах исследования ARISTOTLE и других клинических исследований по сравнительной оценке эффектов применения новых антикоагулянтов и варфарина могли быть обусловлены различиями в дозах препаратов, их фармакокинетических и фармакодинамических свойствах [13], характеристиках больных или другими факторами, связанными с особенностями протокола исследований. Менее высокий риск развития геморрагического инсульта отмечался при применении каждого из трех новых антикоагулянтов. Такие данные позволяют сделать предположение о специфическом увеличении риска развития такого инсульта при приеме варфарина, которое, возможно, связано с подавлением нескольких факторов свертывания или взаимодействием между варфарином или комплексами тканевого фактора VIIa в головном мозге [14].

Таким образом, у больных с ФП применение апиксабана по сравнению с варфарином более эффективно для профилактики инсульта или ЭБКК, а также сопровождается менее высокой частотой развития кровотечений и смертностью.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail