Предпосылки к проведению исследования
Тяжелая митральная регургитация (МР) обусловливает развитие прогрессирующей дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и застойной сердечной недостаточности (СН). В отсутствие вмешательства смертность больных с клиническими проявлениями такого клапанного порока достигает 5% в год и более. Применение лекарственной терапии приводит к уменьшению выраженности клинических симптомов, но не влияет на прогрессирование заболевания. В соответствии с современными рекомендациями выполнение хирургического вмешательства на митральном клапане (МК) показано при умеренно выраженной или тяжелой МР (т.е. при регургитации 3-й или 4-й степени соотв.) у больных с клиническими проявлениями порока или признаками дисфункции ЛЖ. Один из подходов к хирургической реконструкции МК включает сближение створок с помощью наложения швов для создания двойного отверстия. Такая операция обычно выполняется при вмешательствах по коррекции митральной недостаточности, обусловленной дегенеративными изменениями створок, и подразумевает использование кольца для аннулопластики. Имеются данные о том, что у отдельных больных применение такого метода в качестве единственного вмешательства сопровождается хорошими результатами, которые могут сохраняться в течение 12 лет. Был разработан метод реконструкции МК с помощью механического устройства, который с использованием чрескожного доступа проводится в левое предсердие через межпредсердную перегородку. Применение устройства (MitraClip, Abbott Vascular) позволяет захватывать и сближать створки митрального клапана. Ранее были получены данные о том, что выполнение вмешательства с использованием такого устройства приводит к статистически значимому снижению выраженности митральной недостаточности.
Цель исследования
Сравнить эффективность и безопасность выполнения чрескожного и стандартного хирургического вмешательства на МК (реконструкции или протезирования митрального клапана) у больных с митральной недостаточностью.
Структура исследования
Многоцентровое рандомизированное открытое исследование, выполненное в США и Канаде; продолжительность наблюдения 12 мес.
Больные
В исследование включали больных с хронической митральной недостаточностью, соответствующей 3-й или 4-й степени. При наличии клинических проявлений для включения в исследование фракция выброса (ФВ) ЛЖ должна была быть более 25%, а конечный систолический размер ЛЖ не превышать 55 мм. В отсутствие клинических проявлений порока требовалось наличие хотя бы одного из следующих факторов: ФВ ЛЖ в диапазоне от 25 до 60%; конечный диастолический размер в диапазоне от 40 до
60 мм; впервые развившаяся фибрилляция предсердий; легочная артериальная гипертония. Кроме того, для включения в исследование имеющаяся МР должна была быть обусловлена недостаточным сближением средних частей гребня передней и задней створок МК.
Вмешательство
Больных рандомизированно в соотношении 2:1 распределяли в группу чрескожной реконструкции митрального клапана (ЧРМК) или группу стандартного хирургического вмешательства (СХВ), в ходе которого выполняли реконструкцию или протезирование МК. Чрескожную пластику МК выполняли с помощью устройства MitraClip, который представляет собой имплантат из кобальт-хромового сплава диаметром 4 мм. Остаточная МР считалась приемлемой, если она соответствовала 2-й степени и менее по данным эхокардиографии. При сохранении МР, соответствующей 3-й или 4-й степени, несмотря на чрескожное вмешательство на МК, больным выполняли плановое хирургическое вмешательство. В ходе выполнения чрескожного вмешательства применяли гепарин с последующим приемом аспирина (по 325 м/сут) в течение 6 мес и клопидогрела (по 75 мг/сут) в течение 30 дней.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной комбинированный показатель эффективности: выживаемость, а также выживаемость без выполнения хирургического вмешательства по поводу дисфункции МК и выживаемость без развития МР, соответствующей 3-й или 4-й степени в течение 12 мес после вмешательства. Основной показатель безопасности: частота развития тяжелых осложнений в течение 30 дней, которые включали такие неблагоприятные исходы, как смерть, развитие инфаркта миокарда, выполнение повторной операции по поводу неэффективности вмешательства на МК, выполнение операции по поводу осложнения (за исключением плановых), развитие инсульта, почечной недостаточности, глубокой инфекции операционной раны, выполнение искусственной вентиляции легких в течение более 48 ч; побочные реакции желудочно-кишечного тракта, при которых требовалось хирургическое вмешательство; впервые развившаяся постоянная форма фибрилляции предсердий; септицемия; переливание не менее двух доз цельной крови. Дополнительные показатели: изменение размеров и объемов ЛЖ; функционального класса СН по классификации NYHA и оценки по шкалам качества жизни Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). Кроме того, предполагалось в течение 5 лет наблюдения выполнять эхокардиографию. Все исходы и показатели оценивались членами независимого комитета по оценке неблагоприятных клинических исходов или специалистами центральной эхокардиографической лаборатории.
Методы статистического анализа
Анализ всех данных проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. В ходе выполнения анализа рассчитывали односторонние ДИ (в соответствии с протоколом, 95% ДИ для показателей эффективности и 97,5% ДИ для показателей безопасности) с поправкой на непрерывность и значения p с помощью критерия Фаррингтона—Маннинга для сравнения различий в эффектах лечения с указанием границ эффективности и безопасности. Для оценки устойчивости результатов применяли одновыборочный критерий z с поправкой на непрерывность. Для сравнения других бинарных показателей использовали точный критерий Фишера и t-критерий Стьюдента для непрерывных показателей. При сравнении таких простых качественных признаков, как степень МР и функциональный класс по классификации NYHA, применяли ридит-анализ. Анализ для формального учета результатов множественной проверки не выполняли, поскольку основная задача такого анализа состоит в оценке устойчивости эффекта в подгруппах больных с разными характеристиками. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS для Windows версия 9.1 или выше.
Результаты
В период с сентября 2005 г. по ноябрь 2008 г. в 37 исследовательских центрах были включены 279 больных: в группу ЧРМК и группу СХВ 184 и 95 больных соотв. В целом 21 больной после рандомизации отказался от выполнения соответствующего вмешательства (в группе ЧРМК и группе СХВ 3 и 16% больных соотв.). Из 258 больных, у которых было выполнено соответствующее вмешательство, 243 (94%) продолжали наблюдение в течение 12 мес в соответствии с протоколом исследования. Исходные характеристики больных были сходными в двух группах, за исключением застойной СН, которая чаще отмечалась в группе ЧРМК.
Из 178 больных, которым выполняли ЧРМК, у 41 (23%) до выписки из стационара отмечалась МР, соответствующая 3-й и 4-й степени, и им было рекомендовано хирургическое лечение; из них у 28 больных было выполнено хирургическое вмешательство на МК (пластика и протезирование МК у 15 и 13 больных соотв.). В группе СХВ у всех 80 больных, которым была выполнена операция, выраженность МР перед выпиской из стационара соответствовала 2-й степени или менее. Из этих 80 больных протезирование МК было выполнено у 11 (14%), пластика МК — у 69 (86%). В том числе у 38 (55%) больных была выполнена резекция створки МК и аннулопластика, у 16 (23%)— изолированная аннулопластика, у 14 (20%)— сложная реконструкция МК или хорд в сочетании с аннулопластикой и у одного (1%) — пластика МК с помощью неуточненного метода. В ходе выполнения анализа исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение, данные о больных, распределенных в группу СХВ, но у которых операция не была выполнена, учитывались как случаи неэффективного лечения.
Результаты анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение, группы статистически значимо не различались по общей смертности и частоте выявления МР, соответствующей 3-й или 4-й степени через 12 мес после вмешательства, но частота выполнения операции по поводу дисфункции МК была выше в группе ЧРМК, достигая 20%, в то время как в группе СХВ частота выполнения повторной операции на МК составляла 2,2% соотв. В целом основной комбинированный показатель эффективности (выживаемость и выживаемость без выполнения операции по поводу дисфункции МК и развития МР, соответствующей 3-й или 4-й степени, через 12 мес после вмешательства) в группе ЧРМК и группе СХВ достигал 55 и 73% соотв. (p=0,007). По данным сравнения тактик лечения, в ходе которого больных с неэффективной ЧРМК, выявляемой до выписки из стационара, учитывали в группе СХВ, основной показатель в группе ЧРМК и группе СХВ достигал 67 и 73% соотв. (p=0,42; p<0,001 для сравнения границ снижения эффективности на 25%).
По данным анализа, выполненного в зависимости от реально полученного лечения, результаты которого считались удовлетворительными в период пребывания в стационаре, основной показатель в группе ЧРМК и группе СХВ достигал 72 и 88% соотв.(p=0,02). Различия между группами при использовании односторонней границы 95% ДИ (–25%) были больше заранее определенной границы –31% (p=0,001). Границы сниженной эффективности и повышенной безопасности были приняты заранее для сравнения реальных результатов исследования, которые предположительно должны были свидетельствовать о более высокой эффективности хирургического лечения и о большей безопасности чрескожного вмешательства.
Частота развития тяжелых нежелательных явлений (по данным анализа, выполненного исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение) в течение 30 дней после вмешательства в группе ЧРМК и группе СХВ достигала 15 и 48% соотв.; при абсолютном различии по этому показателю –33% при односторонней верхней границе 97,5% ДИ –21%, которая была меньше, чем граница повышенной безопасности –2% (p<0,001). За исключением потребности в переливании крови, в целом частота развития тяжелых нежелательных явлений в течение 30 дней в группе ЧРМК была меньше, чем в группе СХВ (5 и 10% соотв.; p=0,23), хотя различия и не достигали статистической значимости.
В подгруппе больных с МР, соответствовавшей 3-й или 4-й степени, после выполнения ЧРМК частота развития неблагоприятных явлений в течение 30 дней после вмешательства достигала 34%, включая неблагоприятные исходы, развившиеся после вмешательства (два смертельных исхода, один из которых был следствием инсульта). Из 178 больных в течение 12 мес наблюдения у 37 (21%) из группы ЧРМК было выполнено хирургическое вмешательство на МК. Причинами выполнения операции на МК были отсутствие имплантации устройства; признаки регургитации 3-й или 4-й степени на МК до выписки из стационара; МР 3-й или 4-й степени после прикрепления устройства к одной створке; МР 3-й или 4-й степени после выписки из стационара, несмотря на прикрепление устройства к обеим створкам МК; а также развитие клинических проявлений клапанного порока (у 17, 5, 9, 3 и 3 больных соотв.). В 7 случаях в ходе выполнения хирургического вмешательства выявляли разрыв хорд. Ни в одном случае не отмечалось эмболии устройства, а также развития гемодинамически значимого митрального стеноза.
В обеих группах отмечалось уменьшение выраженности МР, но в группе СХВ оно было статистически значимо более выраженным (p<0,001). Уменьшение выраженности МР до 1-й степени и менее через 12 мес после вмешательства чаще отмечалось после выполнения протезирования МК (у 8 из 8 больных, т.е. в 100% случаев) по сравнению с хирургической реконструкцией МК (у 43 из 59 больных, т.е. в 73% случаев; p=0,18). Исключение составил лишь один больной, у которого хирургическое вмешательство не выполнялось, и один больной, у которого через 11 дней после хирургической реконструкции МК было выполнено его протезирование.
Результаты анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение, свидетельствовали о статистически значимом уменьшении конечного систолического и конечного диастолического объемов и размеров ЛЖ в обеих группах. Уменьшение конечного диастолического объема ЛЖ в течение 12 мес после вмешательства в группе СХВ было более выраженным, чем в группе ЧРМК (p=0,004), но снижение ФВ ЛЖ было также более выраженным в группе СХВ по сравнению с группой ЧРМК (p=0,005).
По данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение, через 12 мес после вмешательства сердечная недостаточность, соответствующая III или IV функциональному классу по классификации NYHA, в группе ЧРМК и группе СХВ отмечалась у 2 и 13% больных соотв. (p=0,002). Качество жизни больных через 12 мес после вмешательства улучшилось в обеих группах, но в группе ЧРМК отмечалось преходящее ухудшение качества жизни к 30-му дню после вмешательства.
По данным поискового незапланированного анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение, выявлено статистически значимое взаимодействие эффективности и безопасности вмешательств с такими показателями, как возраст 70 лет и старше (p=0,009) и функциональный характер МР (p=0,02) с менее выраженными различиями между результатами ЧРМК и СХВ в подгруппе больных 70 лет и старше и больных с функциональной МР. Не отмечено статистически значимого взаимодействия эффективности и безопасности вмешательств в зависимости от частоты развития тяжелых нежелательных явлений в течение 30 дней после вмешательства.
Выводы
Несмотря на меньшую эффективность ЧРМК по сравнению с СХВ для уменьшения выраженности МР, ЧРМК сопровождалось большей безопасностью при одинаковой частоте развития неблагоприятных клинических исходов.