ЖА — желудочковые аритмии

ЖТ — желудочковая тахикардия

ИМ — инфаркт миокарда

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОКС — острый коронарный синдром

ФЖ — фибрилляция желудочков

Устойчивые желудочковые аритмии (ЖА) остаются потенциально смертельными осложнениями острого инфаркта миокарда (ОИМ) [1, 2], которые развиваются в целом у 5—10% всех больных, выживших на догоспитальном этапе лечения. Несмотря на высокую частоту развития таких аритмий, имеются лишь ограниченные данные, на которых основана рекомендуемая тактика применения антиаритмической терапии для купирования устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФЖ) у больных с ОИМ. Результаты ранее выполненного анализа позволяли предположить, что профилактическое применение лидокаина может сопровождаться увеличением смертности, а использование амиодарона эффективно для лечения остановки кровообращения вследствие ЖТ и/или ФЖ, осложняющих течение ОИМ [3, 4]. Несмотря на отсутствие данных об эффективности и безопасности применения указанных препаратов при лечении устойчивой ЖТ и/или ФЖ, которые были бы получены в ходе выполнения РКИ, такие антиаритмические препараты широко используются для лечения ЖТ и/или ФЖ, развившихся несмотря на применение β-блокаторов и выполнение реваскуляризации. Крупные исследования по сравнительной оценке часто применяемых антиаритмических препаратов для лечения устойчивой ЖТ и/или ФЖ у больных с ОИМ не выполнялись [5].

Оценить выживаемость больных ОИМ, осложнившимся ЖТ и/или ФЖ, в зависимости от тактики применения антиаритмических препаратов.

Ретроспективный анализ данных о больных, включенных в исследование GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes) IIB and GUSTO III.

Включение больных в исследование GUSTO IIB осуществлялось в период с 19 мая 1994 г. по 17 октября 1995 г., а в исследование GUSTO III — с 13 октября 1995 г. по 13 января 1997 г. Вкратце, в ходе выполнения исследования GUSTO IIB, включавшего 12 142 больных с острым коронарным синдромом — ОКС (в том числе 4131 больного с ОКС с подъемом сегмента ST) сравнивали эффективность применения рекомбинантного гирудина и гепарина. В ходе выполнения исследования GUSTO III, включавшего 15 059 больных ИМ с подъемом сегмента ST, сравнивали эффективность применения ретеплазы и алтеплазы. При выполнении анализа информация об участниках исследования GUSTO IIB и GUSTO III была объединена в общую базу данных; из нее отобрали данные о больных, у которых отмечалась ЖТ и/или ФЖ. В этой группе выделяли подгруппы больных в зависимости от применяемой антиаритмической терапии: лидокаин, амиодарон, сочетанное использование этих препаратов или отсутствие антиаритмической терапии. В анализ не включали данные о больных, у которых лидокаин применялся с профилактической целью (n=81) или использовались другие антиаритмические препараты, в частности соталол (n=49) или антиаритмические препараты I класса (n=141).

Устойчивую ЖТ диагностировали при развитии тахикардии с постоянным интервалом RR и уширенными комплексами QRS c локализацией эктопического очага в желудочках продолжительностью 30 с и более или вызывающей гемодинамические нарушения, при которых требуется неотложная кардиоверсия. ФЖ диагностировали при регистрации на ЭКГ нерегулярных волн разной формы и амплитуды в отсутствие определенных комплексов QRS или зубцов, которые сопровождались острым развитием гемодинамических нарушений. В анализ были включены только данные о больных, у которых ЖТ и/или ФЖ развилась после рандомизации.

Эффект антиаритмической терапии оценивали по основному показателю общей смертности. Непрерывные данные сравнивали с помощью непараметрического критерия Крускала—Уоллиса, а качественные показатели — с помощью критерия χ² или точного критерия Фишера. Анализ выполняли с учетом таких клинически значимых факторов риска, использовавшихся в модели исследования GUSTO I, как возраст; уровень систолического артериального давления; наличие в анамнезе коронарного шунтирования, сахарного диабета, артериальной гипертонии, ИМ и/или сосудисто-мозгового заболевания; частота сердечных сокращений; локализация ИМ; курение; функциональный класс по классификации Киллипа, а также взаимодействие между функциональным классом по классификации Киллипа и возрастом. Кроме того, учитывали клиренс креатинина, прием β-блокатора при включении в исследование, применение β-блокатора во время пребывания в стационаре и тип ЖА (ЖТ или ФЖ).

В ходе выполнения анализа оценивали связь между тактикой применения антиаритмической терапии и смертностью в течение 30 дней и 6 мес после развития аритмии. Для каждого периода наблюдения выполняли анализ с помощью модели Кокса как без учета дополнительных факторов, так и с учетом их, а также с помощью взвешенной модели Кокса с учетом вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения. Линейный характер непрерывных данных оценивали путем сравнения подобранных линейных моделей с ограниченными моделями кубического сплайна. В случае нелинейной связи применяли соответствующие трансформации. При этом данные включали в модель с помощью линейных сплайнов.

В ходе оценки рисков для каждого фактора в зависимости от времени выявляли непропорциональные риски для каждого из применявшихся антиаритмических препаратов. Кроме того, вероятно, случаи смерти, зарегистрированные в очень ранние сроки после развития аритмии, следовало учитывать в подгруппе больных без применения антиаритмической терапии, чем можно было, по крайней мере отчасти, объяснить непропорциональность рисков. Для оценки непропорциональности рисков и систематической ошибки, связанной с выживаемостью, функции риска смерти через 30 дней и 6 мес проверяли с изменением точек на 3, 2 и 1 день, а также на 12, 6 и 3 ч.

В результате такого анализа было установлено, что 3-часовые интервалы обеспечивают наибольшую –2 log вероятность по критерию χ² и приемлемости допущения пропорциональных рисков. Модели создавали с включением зависимых от времени показателей для каждого типа лечения: для раннего (от 0 до 3 ч) и позднего (более 3 ч) периодов. С помощью такого метода рассчитывали отношение риска для первого 3-часового периода; в такой анализ были включены данные обо всех больных. Только данные о больных, которые оставались живы в течение первых 3 ч, влияли на результаты расчета отношения риска, что уменьшало возможное влияние систематической ошибки, связанной с выживаемостью, в этот период.

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9 (SAS, Кэри, Северная Каролина). Учитывая поисковый характер данного исследования, статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Из 19 190 больных ОИМ с подъемом сегмента ST, которые были включены в исследование GUSTO IIB и исследование GUSTO III, устойчивая ЖТ/ФЖ отмечалась у 1126, характеристики которых также соответствовали критериям включения в данный анализ. Устойчивая ЖТ регистрировалась у 36,8% больных (n=414); ФЖ — у 48,4% (n=545), ЖТ и ФЖ — у 14,8% (n=167). Лидокаин, амиодарон, сочетание лидокаина и амиодарона применялись у 59,0, 4,4 и 9,8% больных соотв.; антиаритмическая терапия не применялась у 26,8% больных. Подробно характеристики больных, включенных в анализ, представлены в таблице.

В целом в течение 3 ч после развитии аритмии (ЖТ и/или ФЖ) по данным анализа Каплана—Мейера выживаемость достигала 81,7%. Выживаемость в этот период при использовании амиодарона в целом составляла 88,1%, а в отсутствие применения амиодарона — 80,6% (p=0,294). Выживаемость в течение 3 ч после развития аритмии при использовании лидокаина достигала 85,1%, а в отсутствие применения лидокаина — 74,1% (p<0,001).

Учитывая различия в пропорциональном риске смерти в ранние сроки после развития ЖТ и/или ЖТ, общую смертность оценивали с учетом зависимого от времени эффектом лечения. В течение первых 3 ч после развития устойчивой ЖТ и/или ФЖ применение амиодарона (нестандартизованное отношение риска 0,59 при 95% ДИ от 0,37 до 0,95) и лидокаина (нестандартизованное отношение риска 0,55 при 95% ДИ от 0,42 до 0,72) сопровождалось улучшением выживаемости. Результаты анализа, выполненного с учетом характеристик больных, применения β-блокаторов в момент включения в исследование, применения β-блокаторов в период пребывания в стационаре и клиренса креатинина, свидетельствовали о том, что прием амиодарона сопровождался более высокой выживаемостью (отношение риска 0,43 при 95% ДИ от 0,27 до 0,70). Результаты анализа, выполненного с учетом таких же факторов, свидетельствовали о том, что применение лидокаина также сопровождается тенденцией к повышению выживаемости (отношение риска 0,75 при 95% ДИ от 0,56 до 1,00).

Результаты анализа, выполненного с учетом предпочтительного назначения того или иного лечения в зависимости от исходных ковариатов, применения β-блокаторов при включении в исследование, применения β-блокаторов в период пребывания в стационаре и клиренса креатинина, повышение выживаемости отмечалось на фоне применения как амиодарона (отношение риска 0,39 при 95% ДИ от 0,21 до 0,71), так и лидокаина (отношение риска 0,72 при 95% ДИ от 0,53 до 0,96).

В целом при выписке частота применения β-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента достигала 40 и 29% соотв. Ни один из больных при выписке не принимал антиаритмических препаратов I класса (по классификации Vaughan—Williams) или соталол. У больных, которым для купирования аритмии назначали амиодарон, при выписке была большая вероятность назначения амиодарона и меньшая вероятность применения β-блокаторов. Только 23% больных, у которых для купирования аритмии применялся амиодарон, при выписке принимали β-блокатор.

В течение 30 дней выживаемость, оцениваемая с помощью метода Каплана—Мейера, в целом составляла 69,5%. Результаты анализа, не включающего данные о больных, которые умерли в течение первых 3 ч после развития аритмии, свидетельствовали о том, что прием амиодарона сопровождался статистически значимо более высоким риском смерти в период между 3 ч и 30 днями после развития аритмии (нестандартизованное отношение риска 2,71 при 95% ДИ от 1,88 до 3,89). В то же время, по данным анализа, выполненного с исключением данных о больных, которые умерли в течение первых 3 ч после развития аритмии, не отмечалось ни увеличения, ни снижения риска смерти при использовании лидокаина (нестандартизованное отношение риска 1,07 при 95% ДИ от 0,74 до 1,57). Согласно результатам анализа, выполненного с учетом исходных характеристик больных, применения β-блокаторов при включении в исследовании, применения β-блокаторов во время пребывания в стационаре и клиренса креатинина, применение амиодарона не сопровождалось увеличением риска смерти в период между 3 ч и 30 днями после развития аритмии (отношение риска 1,27 при 95% ДИ от 0,86 до 1,88). Однако по данным анализа, выполненного с помощью взвешенной модели, в которой учитывалось предпочтительное назначение антиаритмического препарата, применение амиодарона сопровождалось увеличением риска смерти в течение периода между 3 ч и 30 днями после развития аритмии (отношение риска 1,71 при 95% от 1,02 до 2,86). Результаты сходного анализа не выявляли увеличения или снижения риска смерти в период между 3 ч и 30 днями после развития аритмии при использовании лидокаина. Применение β-блокатора было единственным показателем, не отражающим исходные характеристики больных, который был включен в анализ с учетом дополнительных факторов. Ввиду того что данный показатель не отражал исходные характеристики больных был выполнен анализ чувствительности с исключением этого ковариата. Результаты анализа, выполненного как с учетом, так и без учета применения β-блокаторов во время пребывания в стационаре, были сходными.

Данные оценки клинических исходов в течение 6 мес и 30 дней после развития аритмии оказались сходными. По данным анализа Каплана—Мейера, в группе больных, у которых применяли амиодарон, вероятность выживания в течение 6 мес после развития аритмии составляла 47,5%, в то время как в отсутствие применения амиодарона достигала 69,6% (p<0,001). Вероятность выживания в течение 6 мес в группе больных, которым вводили лидокаин, достигала 70,1%, в то время как в отсутствие применения лидокаина — 59,4% (p<0,001). При исключении из анализа случаев смерти, зарегистрированных в течение первых 3 ч после развития аритмии, прием амиодарона сопровождался более высокой смертностью в течение 6 мес после развития аритмии (нестандартизованное отношение риска 3,09 при 95% ДИ от 2,18 до 4,36), в то время как использование лидокаина не приводило к такому увеличению риска смерти (нестандартизованное отношение риска 1,04 при 95% ДИ от 0,72 до 1,49). Такая связь не изменялась и по данным анализа, выполненного с помощью модели, в которой учитывались дополнительные факторы, как в группе применения амиодарона (отношение риска 1,48 при 95% ДИ от 1,02 до 2,15), так и в группе лидокаина (отношение риска 1,14 при 95% ДИ от 0,78 до 1,66). Сходными были и результаты анализа смертности в течение 6 мес после развития аритмии, который был выполнен с помощью взвешенной модели, учитывающей предпочтительное назначение того или иного антиаритмического средства, как в группе амиодарона (отношение риска 1,96 при 95% ДИ от 1,21 до 3,16), так и в группе лидокаина (отношение риска 1,10 при 95% ДИ от 0,73 до 1,66).

Результаты вторичного анализа данных РКИ позволяют предположить, что у больных с ОИМ, осложнившимся развитием устойчивой ЖТ и/или ФЖ, которые оставались живыми в течение первых 3 ч после развития аритмии, применение амиодарона, но не лидокаина, сопровождалось увеличением риска смерти. Полученные результаты необходимо проверить в ходе выполнения РКИ.

Комментарий

В ходе выполнения анализа было установлено, что раннее применение амиодарона и лидокаина при ОИМ, осложнившимся развитием устойчивой ЖТ и/или ФЖ, приводит к увеличению выживаемости. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, что такой эффект не обусловлен систематической ошибкой, связанной с выживаемостью больных. При исключении из анализа случаев ранней смерти применение амиодарона сопровождалось увеличением риска смерти в период между 30 днями и 6 мес после развития аритмии. В то же время использование лидокаина не влияло на риск смерти в этот период после развития аритмии. Учитывая обсервационный и ретроспективный характер данного исследования, его результаты можно рассматривать только как основание для выдвижения гипотез. Но как бы там ни было, полученные данные не исключают возможности того, что использование лидокаина для лечения больных, у которых развилась устойчивая ЖТ и/или ФЖ, осложнившими течение ОИМ, может быть предпочтительнее применения амиодарона. Устойчивые ЖА отмечаются в 5—10% всех случаев ОИМ [2, 6, 7]. Такие аритмии остаются угрожающими жизни осложнениями ОИМ, при которых летальность достигает 16—20%, несмотря на усовершенствование методов реперфузии и фармакотерапии [2, 7]. При лечении больных с устойчивой ЖТ и/или ФЖ часто применяют лекарственные средства, и чаще всего амиодарон и лидокаин.

В соответствии с клиническими рекомендациями Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов (2006) по лечению ЖА, применение амиодарона при лечении устойчивой ЖТ, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой, у больных с ОИМ имеет класс рекомендаций IIА, а для лечения полиморфной ЖТ, осложняющей ОИМ, — класс рекомендаций I, несмотря на недостаточное число доказательств обоснованности такой тактики (уровень доказательности С). Внутривенное введение лидокаина при лечении больных с ОКС при развитии устойчивой ЖТ и полиморфной ЖТ соответствует II классу рекомендации при уровне доказательности В [5].

Результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о том, что профилактическое применение лидокаина у больных с ОИМ может сопровождаться увеличением смертности [3]. Несмотря на снижение риска развития ФЖ, профилактическое введение лидокаина могло увеличивать смертность за счет увеличения риска развития синоатриальной блокады или других нарушений проводимости [3, 8]. На основании таких данных и в соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями профилактическое использование лидокаина считается не показанным, а некоторые врачи считают, что применение этого препарата (как с профилактической, так и лечебной целью) у больных с ОИМ следует избегать во всех случаях; это отражено в клинических рекомендациях по лечению больных ОИМ с подъемом сегмента ST [9]. Следует, однако, отметить, что применение лидокаина для купирования ЖА отличается от его профилактического использования. В ходе выполнения представленного анализа не было выявлено ни увеличения, ни снижения смертности при использовании лидокаина для лечения остро развившейся устойчивой ЖА.

Несмотря на широкое применение амиодарона при лечении больных с устойчивой ЖТ и/или ФЖ, развившихся у больных ОИМ во время пребывания в стационаре, основные данные об эффективности применения амиодарона были получены при лечении больных с остановкой кровообращения, развившейся вне стационара [4]. Следует отметить отсутствие данных крупных обсервационных исследований или РКИ, в ходе которых сравнивались эффекты применения амиодарона и лидокаина у больных ОИМ. Несмотря на то что в различных клинических ситуациях использование амиодарона не влияло на общую смертность, при длительном приеме этого препарата имеется статистически значимое увеличение риска развития осложнений [10].

Следует напомнить об отрицательных результатах большинства клинических испытаний длительной терапии антиаритмическими препаратми у больных, перенесших ИМ. Эти результаты свидетельствовали как о выраженном токсическом действии, так и об увеличении смертности [11—13]. В то же время цель использования аритмических препаратов в острой ситуации отличается от таковой при длительном их использовании и состоит в предотвращении повторных эпизодов аритмии в период наибольшего риска ее возникновения. Поскольку при таком подходе исключается длительное воздействие препарата, существует возможность избежать отрицательных последствий длительной терапии. Имеются данные о том, что после развития эпизода устойчивой ЖТ и/или ФЖ сохраняется повышенный риск как развития повторных аритмий, так и смерти [6]. Следовательно, неотложное применение антиаритмической терапии, направленное непосредственно на предупреждение развития повторных эпизодов ЖТ и/или ФЖ и смерти в ранние сроки после развития аритмии, помогает больному пережить период наибольшего риска развития неблагоприятных клинических исходов, но не приводит к токсическому поражению соответствующих органов и другим нежелательным явлениям. Данные о связи между применением амиодарона и увеличением риска смерти в течение 6 мес, которые были получены в ходе выполнения представленного анализа, можно объяснить сохранением остаточных побочных эффектов терапии амиодароном или сохраняющимися вмешивающимися факторами (например, более тяжелым состоянием больных, у которых применялся амиодарон). Результаты анализа данных, полученных в ходе исследований EMIAT (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) и CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Trial) [14], позволяют предположить статистически значимое взаимодействие между применением амиодарона и β-блокаторов, так что положительные эффекты терапии амиодароном могли ограничиваться только больными, у которых использовалась сочетанная терапия амиодароном и β-блокаторами. Учитывая такие данные, следует еще раз отметить, что больные, у которых при развитии аритмий применялся амиодарон, при выписке реже принимали β-блокаторы. Любой ретроспективный анализ характеризуется возможностью систематической ошибки, связанной отбором больных и их выживаемостью. Однако и в других анализах данных о применении амиодарона при ОКС также выявлялось увеличение риска смерти [15].

Противники применения антиаритмических препаратов приводят результаты нескольких клинических испытаний антиаритмических препаратов, в ходе которых их применение сопровождалось увеличением смертности больных ишемической болезнью сердца [11, 13]. Однако в ходе выполнения таких исследований не оценивались последствия кратковременного применения антиаритмических препаратов при ОИМ; кроме того, такие исследования не включали больных с трудно поддающимися лечению устойчивыми аритмиями. При развитии повторных устойчивых ЖТ и/или ФЖ, несмотря на лечение, непосредственно направленное на устранение ишемии миокарда (применение β-блокаторов или реваскуляризация миокарда), нередко требуется использование мембраностабилизирующих антиаритмических средств. К сожалению, в настоящее время имеются лишь ограниченные данные, на которых могут основываться рекомендации по применению таких антиаритмических препаратов. Только в США ИМ развивается более чем у 1 млн человек; можно предположить, что примерно у 50 000—100 000 из них разовьются устойчивые ЖТ и/или ФЖ после госпитализации. Более того, больных с ЖТ и/или ФЖ обычно не включают в РКИ, а частота развития таких аритмий в ходе выполнения клинических испытаний может быть меньше, чем в реальной клинической практике. Получено лишь небольшое число доказательных фактов об эффектах применения антиаритмических препаратов у больных ОИМ, осложнившимся устойчивой ЖТ и/или ФЖ. Соответственно, получение в ходе выполнения РКИ данных об эффективности и безопасности применения антиаритмической терапии при лечении устойчивой ЖТ и/или ФЖ у больных с ОКС позволило выработать рекомендации по тактике лечения в такой часто встречающейся клинической ситуации.

Следует отметить очевидные недостатки ретроспективного анализа данных, полученных проспективно. Эти недостатки могут быть обусловлены систематическими ошибками, связанными с отбором больных, их выживаемостью или вмешивающимися факторами. С целью уменьшения выраженности таких факторов авторы анализа предприняли ряд мер, в частности: 1) учет изменений рисков в зависимости от времени; 2) учет многих факторов; 3) использование шкалы для оценки предпочтительного назначения того или иного лечения с целью уменьшения выраженности влияния вмешивающихся факторов. Следует, однако, отметить, что результат анализа, выполненного с помощью многофакторных моделей или шкал для оценки предпочтительного назначения того или иного лечения, следует интерпретировать с осторожностью, поскольку, вероятно, имеется несколько неучтенных факторов, связанных с использованием антиаритмических препаратов в такой клинической ситуации. Например, состояние больных, у которых применялся амиодарон, могло быть более тяжелым, о чем свидетельствует более высокая частота развития у них фибрилляции предсердий во время пребывания в стационаре. Следовательно, несмотря на применение нескольких методов учета дополнительных факторов, нельзя исключить возможность того, что повышенная смертность при использовании амиодарона могла быть обусловлена различиями в характеристиках больных разных групп. Ограничения выполненного анализа могли быть связаны и с небольшим числом больных, у которых применялся амиодарон. Выявленные связи должны быть проверены в ходе выполнения проспективных РКИ, включающих большее число больных. К недостаткам анализа следует также отнести отсутствие данных об исходной фракции выброса левого желудочка, а также данных о дозах и продолжительности применения антиаритмических препаратов. Наконец, несмотря на исключения из анализа смертельных исходов, развившихся в течение первых 3 ч после развития аритмии, и использование модели оценки рисков, в которой учитывалось время, систематическая ошибка, связанная с выживаемостью, могла все равно влиять на выявленную связь.

Следует также отметить, что со времени окончания исследований GUSTO IIB и GUSTO III методы лечения больных ОИМ были усовершенствованы; это может ограничивать распространение полученных результатов на современную клиническую практику. Однако полученные данные свидетельствуют об ограничениях современных представлений о тактике антиаритмической лекарственной терапии, а также о необходимости выполнения соответствующих клинических испытаний.

Тем не менее, несмотря на указанные недостатки, выполненное исследование представляет собой самый крупный анализ эффектов применения антиаритмических препаратов у больных ОИМ, осложнившимся ЖА.

Таким образом, применение как амиодарона, так и лидокаина для купирования ЖТ и/или ФЖ у больных ОИМ сопровождается повышением выживаемости. Вероятно, такой результат, по крайней мере отчасти, обусловлен систематической ошибкой, связанной с выживаемостью. Однако после такой ранней фазы действия препарата применение амиодарона, но не лидокаина, сопровождалось ухудшением прогноза. Полученные данные могут быть основанием для выдвижения гипотез, а также подчеркивают необходимость выполнения РКИ для получения доказательных данных, которые могли бы стать основанием для создания рекомендаций по тактике применения антиаритмической лекарственной терапии для лечения больных ОИМ, осложнившимся ЖТ и/или ФЖ.