АД — артериальное давление

АГ — артериальная гипертония

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II

ИБС — ишемическая болезнь сердца

МАУ — микроальбуминурия

СД — сахарный диабет

СКАКМ — соотношение концентрации альбумина и креатинина в моче

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

Диабетическая нефропатия становится все более частой причиной развития терминальной стадии почечной недостаточности [1]. Имеется особенно сильная связь между уровнем артериального давления (АД) и вероятностью ухудшения функции почек. Во всем мире существует однозначное мнение экспертов, входящих в состав комитетов по созданию клинических рекомендаций, о том, что уровень АД у больных сахарным диабетом (СД) и хроническими заболеваниями почек должен достигать 130/80 мм рт.ст. или менее [2].

Микроальбуминурия (МАУ) относится к прогностическим факторам развития диабетической нефропатии и преждевременного развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3—5]. В связи с этим в соответствии с Европейскими рекомендациями по лечению артериальной гипертонии (АГ) и Американскими стандартами по лечению СД, у больных СД показано применение тестов для определения МАУ [6, 7]. Повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы влияет на ухудшение функции почек у больных с диабетической нефропатией и больных с III и IV стадией хронического заболевания почек при наличии МАУ или макроальбуминурии [8, 9].

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) приводит к замедлению темпов снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и скорости экскреции альбумина. Лечение больных с ранними стадиями заболевания может иметь преимущества. Прием ингибиторов АПФ приводит к увеличению периода до развития МАУ у больных с АГ, СД, нормоальбуминурией и нормальной функцией почек [10]. Однако оставалось неизвестным, приводит ли применение БРА к такому же эффекту у больных с ранними стадиями СД [11, 12].

Проверить гипотезу о том, что прием олмесартана медоксомила (Benicar, Daiichi Sankyo) по 40 мг/сут по сравнению с плацебо предупреждает развитие МАУ или увеличивает продолжительность периода до развития МАУ у больных СД 2-го типа с нормоальбуминурией и хотя бы одним дополнительным фактором риска развития осложнений ССЗ.

Международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 3,2 года.

В исследование включали больных в возрасте 18—75 лет с СД 2-го типа, который диагностировали при повышении концентрации глюкозы в крови натощак до 7,0 ммоль/л или более и уровня гликированного гемоглобина (HbA_1с) до 6,5% или более или применении гипогликемической терапии. Кроме того, для включения в исследование у больных должны были отмечаться нормоальбуминурия, т.е. соотношение концентрации альбумина и креатинина в моче (СКАКМ) 35 мг/г или менее у женщин и 25 мг/г у мужчин; хотя бы один дополнительный фактор риска развития ССЗ — дислипидемия, которую диагностировали при концентрации общего холестерина (ХС) более 5,2 ммоль/л или в случае применения гиполипидемической терапии, при снижении концентрации ХС липопротеинов высокой плотности менее 1,1 ммоль/л, повышении концентрации триглицеридов более 1,7 ммоль/л; АГ, которую диагностировали при повышении систолического АД до 130 мм рт.ст. или более и/или диастолического АД до 80 мм рт.ст. или более либо при применении антигипертензивной терапии; ожирение (индекс массы тела 28 кг/м² или более); увеличение окружности талии (более 88 и 102 см у женщин и мужчин соотв.); курение более 5 сигарет в день. Критерии исключения: клиренс креатинина менее 30 мл/мин; сосудистое заболевание почек; перенесенное в течение предшествующих 6 мес осложнение ССЗ; тяжелая АГ (уровень систолического АД более 200 мм рт.ст. и/или диастолического АД более 110 мм рт.ст.; прием БРА или ингибиторов АПФ в течение 6 мес до первого обследования. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Больных распределяли в группу приема олмесартана по 40 мг 1 раз в сутки (группа олмесартана; n=2232) или группу приема плацебо (группа плацебо; n=2215). Если в ходе выполнения исследования выявлялась МАУ, больных переводили на открытый прием олмесартана по 40 мг/сут. При каждом посещении исследовательского центра брали пробу мочи, измеряли уровень АД с помощью автоматического устройства. АД измеряли 3 раза в состоянии покоя после 3-минутного отдыха и учитывали среднее из 3 измерений. Если АД достигало 130/80 мм рт.ст. или более, то в соответствии с протоколом подбирали антигипертензивную терапию (не допускалось применение блокаторов ренин-ангиотензиновой системы и блокаторов рецепторов альдостерона). Лабораторные анализы, включая определение СКАКМ, выполняли в центральной лаборатории.

Основной: время до первого выявления МАУ, которую выявляли с помощью анализа утренней порции мочи, обоснованность которого ранее была установлена. МАУ диагностировали при СКАКМ 35 мг/г или менее у женщин и 25 мг/г у мужчин. При любом однократном увеличении СКАКМ требовалось, по крайней мере, одно подтверждение повышенного соотношения при выполнении двух анализов, выполненных в течение 2 нед после первого анализа. Дополнительные: комбинированный показатель частоты развития осложнений ССЗ и смертности от осложнений ССЗ; частота развития осложнений почечных заболеваний.

Анализ данных проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Исходное СКАКМ представляли в виде геометрических средних значений из 3 измерений, выполненных в период рандомизации. Подтверждающий анализ основного показателя эффективности выполняли с помощью регрессионного анализа с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, в котором терапия учитывалась в качестве постоянного эффекта, а СКАКМ, преобразованное в форму натурального логарифма, в качестве ковариаты. Выполняли также анализ с помощью двустороннего критерия χ2 при уровне α менее 0,05; рассчитывали отношения шансов и двусторонний 95,1% ДИ. Исследование продолжалось до достижения определенного числа подтвержденных случаев развития МАУ. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS for Windows версия 9.1.3 (SAS Institute).

В период с октября 2004 г. по май 2006 г. в исследование были включены 4449 больных европеоидной расы (средний возраст 57,7±8,7 года; 46,1% мужчины). Средняя длительность течение СД составляла 6,1 года, а средний уровень HbA_1с — 7,7%. Более чем у 97% больных было не менее 2 дополнительных факторов риска развития ССЗ, а у 67,7% больных — не менее 4 таких факторов.

Средний уровень АД в ходе выполнения исследования в группе олмесартана достигал 125,7/74,3 мм рт.ст., в группе плацебо — 128,7/76,2 мм рт.ст. Через 48 мес после рандомизации уровень АД менее 130/80 мм рт.ст. в группе олмесартана и группе плацебо достигался почти у 80 и 71% больных соотв. К концу исследования 24-часовое мониторирование АД было выполнено у 568 больных (в группе олмесартана и группе плацебо у 270 298 больных соотв.). В ходе наблюдения уровень АД, как по данным измерения в исследовательском центре, так и по среднему уровню АД по данным 24-часового амбулаторного мониторирования, в группе олмесартана был ниже, чем в группе плацебо (на 3,3/1,3 мм рт.ст. по данным измерения в исследовательском центре и на 3,5/1,2 мм рт.ст. по данным 24-часового амбулаторного мониторирования АД).

В период приема исследуемых препаратов с использованием двойного слепого метода МАУ в группе олмесартана развилась у 8,2% больных (178 из 2160 больных, у которых было возможно определение СКАКМ), в группе плацебо МАУ развилась у 9,8% больных (у 210 из 2139 больных, у которых было возможно определение СКАКМ). Медиана продолжительности периода до выявления МАУ в группе плацебо и группе олмесартана достигала 576 и 722 дней. Основной показатель времени до выявления МАУ в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо увеличивался на 23% (отношение риска 0,77 при 95% ДИ от 0,63 до 0,94; p=0,01). Результаты анализа основного показателя, выполненного с учетом небольших различий по таким исходным характеристикам, как индекс массы тела, уровень систолического АД, а также концентрации ХС липопротеинов высокой плотности и триглицеридов (отношение риска 0,75 при 95,1% ДИ от 0,62 до 0,92; p=0,006). Сходные результаты были получены при выполнении запланированного анализа в подгруппах, а также вторичного анализа, в который не включали больных, досрочно прекративших прием исследуемого препарата. Снижение основного показателя в группе олмесартана сохранялось и по данным анализа, выполненного с учетом различий по уровню АД.

С целью поиска других факторов, влияющих на ответную реакцию на лечение олмесартаном, был выполнен вторичный поисковый анализ в подгруппах, в ходе которого оценивали влияние определенных факторов риска на эффективность применения олмесартана. В ходе такого анализа подгруппы больных формировали в зависимости от того, было ли значение соответствующего показателя выше или ниже медианы его значения.

К исходным характеристикам, которые были связаны с благоприятной ответной реакцией на прием олмесартана, относились уровень систолического АД более 135 мм рт.ст., уровень HbA_1с 7,3% или менее, рассчитанная СКФ 83,79 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела или менее, а также СКАКМ более 4.

В ходе выполнения исследования рассчитанная СКФ в группе олмесартана снижалась с 85,0±17,0 до 80,1±18,5 мл/мин/1,73 м², а в группе плацебо — с 84,7±17,3 до 83,7±18,3 мл/мин/1,73 м² (p<0,001 для сравнения степени изменения между группами). Терминальная стадия почечной недостаточности не развилась ни у одного больного, а число больных, у которых концентрация креатинина в крови увеличивалась в 2 раза, было одинаковым в каждой группе (у 23, или приблизительно 1%, больных каждой группы).

Доля больных, у которых развились неблагоприятные исходы, включенные в комбинированный показатель частоты развития осложнений ССЗ или смерти от осложнений ССЗ, были сходными в двух группах: в группе олмесартана и группе плацебо такие исходы развились у 4,3 и 4,2% больных. Общая смертность также была очень низкой: в группе олмесартана и группе плацебо она достигала 1,2 и 0,7% соотв. (p=0,10). Ни в одном случае, по мнению исследователя, смерть не была связана с приемом исследуемого препарата. Однако в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо больше больных умерли от осложнений ССЗ (15 и 3 больных соотв.; p=0,01), что в основном было обусловлено развитием смертельного инфаркта миокарда в группе олмесартана в отсутствие таких неблагоприятных исходов в группе плацебо, а также более высокой частотой внезапной смерти в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (такой исход развивался у 7 и 1 больного соотв.). Наибольшее число смертельных исходов (12 из 18) отмечалось в подгруппе больных (n=1104), у которых до включения в исследование диагностировалась ишемическая болезнь сердца (ИБС). Результаты вторичного анализа свидетельствовали о взаимодействии между распределением больных в группу лечения и ранее диагностированной ИБС. В подгруппе больных с ранее диагностированной ИБС от осложнений ССЗ при использовании олмесартана и плацебо умерли 11 и 1 больной соотв. (смертность от осложнений ССЗ на фоне приема олмесартана и плацебо достигала 6,9 и 0,7 случая на 1000 человеко-лет; p=0,02). Кроме того, результаты поискового анализа также свидетельствовали о наличии дополнительных взаимодействий. Так, среди больных с ранее диагностированной ИБС наибольшая смертность от осложнений ССЗ отмечалась в подгруппе участников, у которых степень снижения систолического АД в ходе выполнения исследования с использованием двойного слепого метода относилась к верхнему и нижнему квартилю. Не было отмечено взаимодействия со степенью снижения диастолического АД. В подгруппе больных, у которых ранее не была диагностирована ИБС, прием олмесартана по сравнению с плацебо приводил к снижению частоты развития несмертельных заболеваний сердца, но в подгруппе больных, у которых ранее была диагностирована ИБС, такого снижения не отмечалось.

В обеих группах было одинаковое число участников, у которых в ходе выполнения исследования развились нежелательные явления и побочные эффекты. Развитие тяжелых нежелательных явлений в группе олмесартана и группе плацебо отмечено в 15,0 и 15,2% случаев соотв. Частота нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемого препарата, в группе олмесартана и группе плацебо достигала 11,4 и 7,5% соотв. (p<0,001). Такое различие в основном было обусловлено более высокой частотой развития артериальной гипотонии в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (у 58 и 6 больных соотв.; p<0,001) и чувства дурноты (у 103 и 61 больного соотв.; p=0,001). В группе олмесартана по сравнению с группой плацебо стойко прекращали применение исследуемых препаратов из-за развития артериальной гипотонии 10 и 1 больной соотв.

Прием олмесартана по сравнению с плацебо сопровождался увеличением продолжительности периода до развития МАУ, несмотря на достижение желаемого уровня АД у большинства больных обеих групп в соответствии с современными стандартами. Следует отметить более высокую частоту развития смертельных осложнений ССЗ при использовании олмесартана в подгруппе больных с ранее диагностированной ИБС.

Комментарий

У больных с СД 1-го и 2-го типа имеется высокий риск развития хронических заболеваний почек, первым признаком которых обычно становится МАУ. Существует согласованное мнение экспертов о том, что подавление активности ренин-ангиотензиновой системы, особенно с помощью применения ингибиторов АПФ и БРА, приводит к замедлению прогрессирования хронического заболевания почек у больных СД, имеющих МАУ. В ходе выполнения клинических испытаний лозартана [8] и ирбесартана [9] с длительным периодом наблюдения были получены данные, которые свидетельствовали о том, что прием БРА приводит к замедлению прогрессирования диабетической нефропатии у больных, имеющих признаки поражения почек. Результаты многих исследований свидетельствовали о том, что применение ингибиторов АПФ, как изолированное, так и в сочетании с препаратами, относящимися к другим классам, включая БРА, приводит к уменьшению выраженности МАУ. Концепция приоритетного использования препаратов, оказывающих защитное действие на почки, приобретает все большее распространение, поскольку диабетическая нефропатия во всех странах становится одной из основных причин развития терминальной стадии почечной недостаточности. Например, в ходе выполнения небольшого исследования, включавшего 43 больных с СД 2-го типа, H. Ikeda и соавт. [13] отметили, что при замене олмесартаном (по 20 мг/сут) других БРА отмечалось дальнейшее уменьшение выраженности МАУ. Результаты другого небольшого исследования [14] свидетельствовали о более высокой эффективности приема БРА телмисартана по сравнению с другими БРА, включая олмесартан, возможно, не только за счет влияния на МАУ, но также за счет влияния на маркеры тубулоинтерстициальных заболеваний почек. Цель исследования ROADMAP состояла в проверке гипотезы о том, что раннее применение олмесартана у больных СД 2-го типа позволит увеличить продолжительность периода до развития МАУ или предотвратить его. В обеих группах было достигнуто достаточное снижение АД, поскольку в обеих группах больные для снижения АД применяли антигипертензивные препараты, за исключением средств, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы. Как и предполагалось, прием олмесартана сопровождался увеличением продолжительности периода до выявления МАУ. Следует отметить, что эффективность терапии оценивали по основному показателю продолжительности периода до развития МАУ, а не по выраженности МАУ. Не отмечено статистически значимых различий между группами по частоте снижения функции почек (увеличение концентрации креатинина в крови в 2 раза отмечалось в каждой группе у 1% больных).

Несмотря на то что исследование не обладало достаточной статистической мощностью для оценки частоты развития осложнений ССЗ в связи с очень небольшим абсолютным числом таких исходов у больных с СД, у которых риск развития осложнений ССЗ был относительно невысоким, увеличение частоты развития таких осложнений вызывает тревогу. Несмертельные осложнения ССЗ в группе олмесартана и группе плацебо развились у 3,6 и 4,1% соотв. Однако частота развития смертельных осложнений ССЗ в группе олмесартана была выше, чем в группе плацебо (такие исходы развились у 0,7 и 0,1% больных соотв.; p=0,01). Такое различие в основном было обусловлено увеличением числа летальных исходов от осложнений ССЗ в подгруппе больных, у которых ранее была диагностирована ИБС. Учитывая разнонаправленные тенденции в частоте развития несмертельных и смертельных осложнений ССЗ, а также недостаточную статистическую мощность исследования для оценки частоты развития осложнений ССЗ, по мнению некоторых экспертов [15], увеличение смертности от таких осложнений в ходе выполнения исследования ROADMAP могло быть случайным. Однако, поскольку сходные данные были получены и в ходе выполнения исследования ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) [16], такая закономерность нуждается в дальнейшей оценке регуляторными органами, в частности Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов [15]. Напомним, что в исследование ORIENT были включены 566 больных СД 2-го типа, характеристики которых отличались от характеристик участников исследования ROADMAP, поскольку исходно у них была явная нефропатия. В исследовании ORIENT больных распределяли в группу приема олмесартана по 10—40 мг/сут или группу плацебо, а также допускалось применение дополнительной антигипертензивной терапии, включая ингибиторы АПФ, но не БРА. Эффективность терапии оценивали по основному показателю продолжительности периода до увеличения концентрации креатинина в крови в 2 раза, частоты развития терминальной стадии почечной недостаточности и общей смертности. В ходе выполнения исследования ORIENT в группе олмесартана и группе плацебо умерли 10 и 3 больных соответственно. Следует отметить, что в ходе выполнения клинических испытаний других БРА, включая лозартан, валсартан, ирбесартан и кандесартан, не отмечалось увеличения смертности от осложнений ССЗ. Отличается ли чем-либо олмесартан от других БРА? Препарат был разработан как средство, которое позволяет быстро достичь желаемого уровня АД [17]. Доза 40 мг/сут, которую применяли в исследовании ROADMAP, была выше, чем во многих других клинических испытаниях олмесартана. Можно предположить, что увеличение смертности от осложнений ССЗ было обусловлено достижением слишком низкого уровня АД у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Действительно, в ходе выполнения исследования ROADMAP увеличение смертности от осложнений ССЗ в основном отмечалось в подгруппе больных, у которых уровень АД относился к нижнему квартилю. Следует отметить, что результаты исследований по оценке других антигипертензивных препаратов также свидетельствовали о более высокой смертности больных с ИБС при уровне систолического АД менее 120 мм рт.ст. [18, 19].

Эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов пока не сделали определенных выводов по поводу данных об увеличении риска смерти от осложнений ССЗ при использовании олмесартана. В частности, на официальном сайте этого органа [20] указано, что эксперты не пришли к заключению об увеличении риска смерти на фоне приема олмесартана, а также высказано предположение о том, что преимущества применения олмесартана у больных с АГ по-прежнему более значимы, чем возможный риск, связанный с их приемом. Многие врачи и исследователи высказывают мнение о том, что, скорее всего, применение олмесартана на самом деле не приводит к увеличению риска смерти, обращая внимание на отсутствие достаточной статистической мощности выполненных анализов, а также на то, что опубликованные результаты многих РКИ БРА не указывали на увеличение риска развития осложнений ССЗ. Кроме того, учитывая, что олмесартан был одобрен к применению в 2002 г., можно предполагать, что если бы его применение обусловливало развитие тяжелых нежелательных явлений, об этом бы уже стало известно.

Должны ли данные об увеличении смертности от осложнений ССЗ, полученные в ходе выполнения исследования ROADMAP, изменить тактику терапии, направленной на профилактику заболеваний почек? Многие нефрологи считают, что преимущества применения олмесартана более выражены по сравнению с очень небольшим, риском развития осложнений, особенно с учетом того, что эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в течение 8 мес после представления результатов исследования ROADMAP не обсуждали необходимость внесения во вкладыш в упаковке, содержащей сведения о лекарственном средстве, предупреждения (так называемая черная рамка) о возможном увеличении риска развития осложнений ССЗ при использовании олмесартана. В то же время высказывается мнение о том, что, по-видимому, более обоснованным является использование других БРА, в ходе изучения которых не отмечалось увеличения риска смерти от осложнений ССЗ.

Как бы там ни было, в ходе выполнения крупного РКИ ROADMAP прием олмесартана по сравнению с плацебо у больных СД 2-го типа, но в отсутствие признаков заболевания почек при включении в исследование, приводил к увеличению продолжительности периода до развития МАУ и ее профилактике. Такие результаты представляются важными, хотя вполне ожидаемыми. Применение тактики, основанной на приеме олмесартана, позволят у многих больных СД 2-го типа предотвратить развитие прогрессирующего заболевания почек [15].