Предпосылки к проведению исследования
Несмотря на снижение частоты развития осложнений сердечной недостаточности и смертности от нее за счет усовершенствования современной терапии, в целом хроническая сердечная недостаточность (ХСН) характеризуется неблагоприятным прогнозом и часто становится причиной госпитализации. Результаты исследования GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico—Heart Failure) свидетельствовали о том, что у больных с ХСН, соответствующей II—IV функциональному классу (ФК) по классификации NYHA, длительный прием ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) по 1 г/сут приводит к снижению смертности и частоте госпитализаций, обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями, независимо от этиологии ХСН и исходной фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ).
Положительные эффекты ω-3 ПНЖК у больных с ХСН могут быть обусловлены несколькими механизмами, включая, антиаритмическое и гемодинамическое действие. Однако положительные эффекты ω-3 ПНЖК при ХСН могут не ограничиваться такими механизмами. В частности, результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что прием ω-3 ПНЖК может приводить к улучшению функции эндотелия, положительно влиять на уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений, а также податливость артерий. Более того, в экспериментальной модели сердечной недостаточности применение пищевых источников эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот предупреждает увеличение конечного диастолического объема (КДО) и конечного систолического объема (КСО) ЛЖ и сдвиг между цепями α- и β-миозина, обусловленный перевязкой аорты. Однако оставалось неизвестным, может ли применение ω-3 ПНЖК приводить к улучшению функции ЛЖ у больных с ХСН.
Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что применение ω-3 ПНЖК приведет к улучшению систолической функции ЛЖ, оцениваемой по ФВ ЛЖ, у больных со стабильным течением ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) неишемической природы. Кроме того, дополнительной целью было изучение влияния приема ω-3 ПНЖК на диастолическую функцию ЛЖ по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), а также на функциональное состояние больных, которое оценивали по уровню максимального потребления О2 (VO2) при выполнении нагрузочной пробы с исследованием газового состава выдыхаемого воздуха и по ФК по классификации NYHA.
Структура исследования
Одноцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 12 мес.
Больные
В исследование включали больных в возрасте 18—75 лет с диагнозом ДКМП, у которых имелись систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ ЛЖ 45% и менее) и стабильное клиническое состояние (при наличии минимально выраженных симптомов или в их отсутствие) в течение предшествующих 3 мес на фоне применения лекарственной терапии, включавшей препараты с доказанной эффективностью при ХСН в максимально переносимых или желаемых дозах в течение не менее 6 мес. Диагноз ДКМП неишемической природы устанавливался в отсутствие стеноза коронарных артерий на 50% или более по данным коронарографии, выполненной в период установления диагноза ДКМП. Более того, при изменении клинического состояния или развитии симптомов, позволяющих предположить наличие ишемии миокарда, выполняли дополнительные нагрузочные пробы с применением методов визуализации миокарда. Критерии исключения: наличие признаков ишемической болезни сердца по данным неинвазивных методов обследования; заболевания периферических артерий; врожденный порок сердца; клапанный порок сердца; постоянная форма фибрилляции предсердий; неспособность выполнять нагрузочную пробу на велоэргометре по причинам, не связанным с заболеванием сердца; умеренное или выраженное снижение функциональной способности; ХСН, соответствующая IV ФК классу по классификации NYHA; плохое акустическое окно, ограничивающее выполнение ЭхоКГ; хроническое заболевание легких; тяжелое заболевание почек (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации 30 мл/мин/1,73 м2 поверхности тела или менее); тяжелое заболевание печени; любое сопутствующее заболевание, при котором предполагаемая продолжительность жизни не превышает 1 год.
Вмешательство
Больных рандомизированно распределяли в группу ω-3 ПНЖК (прием желатиновых капсул, каждая массой 1 г, содержащих этиловый эфир эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислоты — 850 и 882 мг соотв. в среднем в соотношении 0,9:1,5; OMACOR, Pronova Biopharma, Лисакер, Норвегия) или группу плацебо (прием таких же по виду желатиновых капсул массой 1 г, содержащих оливковое масло). В течение первого месяца больные каждой группы принимали по 5 капсул исследуемого препарата в день, а затем до окончания исследования по 2 капсулы в день. Больные посещали исследовательский центр 1 раз в месяц или в любое время при развитии осложнений, которые лечащий врач считал клинически значимыми. При посещении исследовательского центра через 12 мес после рандомизации проводили физикальное обследование, регистрировали ЭКГ, брали образцы крови для подсчета числа форменных элементов крови, а также для определения биохимических показателей функции почек и печени. Кроме того, выполняли допплер- и ЭхоКГ, а также нагрузочную пробу с оценкой газового состава выдыхаемого воздуха.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной: изменение систолической функции ЛЖ, оцениваемой по ФВ ЛЖ. Дополнительные: 1) изменение диастолической функции ЛЖ, оцениваемой с помощью ЭхоКГ; 2) изменение функционального состояния, оцениваемого по максимальному VO2 при физической нагрузке; 3) изменение ФК по классификации NYHA.
Методы статистического анализа
Непрерывные данные представляли в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Качественные признаки представляли в виде абсолютного числа больных с определенным признаком и в процентах, а сравнение их выполняли с помощью критерия χ2. Анализ данных проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение с помощью непарного t-критерия Стьюдента или критерия Вилкоксона. В случае статистически значимых взаимодействий проводили сравнения внутри групп с помощью апостериорного теста со снижением уровня статистической значимости с помощью коррекции Бонферрони. Статистически значимыми считали различия при p<0,05 (для двустороннего критерия). Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.1 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина, США).
Основные результаты
В целом в исследование были включены 133 больных: в группу ω-3 ПНЖК и в группу плацебо 67 и 66 больных соотв.; средний возраст 63±10 лет; 9,8% женщины. Все больные принимали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-блокатор и фуросемид. Кроме того, 80 (60,2%) больных также принимали блокатор рецепторов альдостерона.
В обеих группах около 80% больных соблюдали предписанный режим терапии и ни один больной не прекратил полностью прием исследуемого препарата из-за несоблюдения режима терапии.
В группе ω-3 ПНЖК через 12 мес наблюдения ФВ ЛЖ статистически значимо увеличивалась на 10,4±9,5% (p<0,001), в то время как в группе плацебо статистически значимо снижалась на 5,0±3,8% (p<0,001). Результаты сравнения выраженности изменений ФВ ЛЖ между группами свидетельствовали о статистически значимых различиях (p<0,001). Прием ω-3 ПНЖК приводил к статистически значимому уменьшению конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ на 1,8% (p<0,0001) и конечного систолического размера (КСР) ЛЖ на 4,5% (p<0,001), а также КДО ЛЖ на 2,5% (p< 0,001) и КСО ЛЖ на 7,5% (p<0,0001). В то же время в группе плацебо отмечалось небольшое увеличение КДР и КСР ЛЖ, а также КСО ЛЖ в отсутствие изменений КДО ЛЖ. Между группами отмечены статистически значимые различия по изменениям КДР, КСР, КДО и КСО (p<0,001 для всех показателей).
Применение ω-3 ПНЖК приводило к статистически значимому увеличению времени спада волны Е раннего трансмитрального кровотока на 12,1% (p<0,0001), что могло свидетельствовать об улучшении диастолической функции ЛЖ на фоне приема ω-3 ПНЖК. В то же время в группе плацебо отмечалось ухудшение показателей диастолической функции ЛЖ.
В группе плацебо в ходе наблюдения в течение 12 мес отмечено статистически значимое снижение максимального VO2, процента от расчетного VO2, продолжительности переносимости нагрузки и объема выполненной работы на 4,9; 2,9; 5,7 и 5,3% соотв.; в то же время в группе ω-3 ПНЖК было выявлено статистически значимое увеличение этих показателей на 6,2, 4,3, 7,7 и 7,1% соотв. Через 12 мес наблюдения по выраженности их изменений отмечены статистически значимые различия между группами.
В конце лечения в группе ω-3 ПНЖК и группе плацебо ФК по классификации NYHA не изменился у 73,1 и 71,2% больных соотв. В группе ω-3 ПНЖК снижение ФК по классификации NYHA отмечено у 26,9% больных, в то время как в группе плацебо у 28,8% больных отмечено повышение ФК; в этой группе ни в одном случае не отмечено повышения ФК по классификации NYHA. Различия между группами по динамике ФК по классификации NYHA достигали статистической значимости (p<0,001).
Через 12 мес в группе ω-3 ПНЖК концентрация в крови α-фактора некроза опухоли, интерлейкина-6 и интерлейкина-1 статистически значимо снижалась, в то время как в группе плацебо отмечалось статистически значимое увеличение концентрации этих воспалительных цитокинов. При этом отмечены статистически значимые различия между группами по выраженности изменений данных показателей (p<0,001).
В обеих группах не выявлено статистически значимых изменений концентрации глюкозы и общего холестерина в крови.
В группе ω-3 ПНЖК отмечено снижение уровня триглицеридов в крови, выраженность которого достигала пограничной статистической значимости; однако статистически значимые различия между группами по этому показателю отсутствовали.
Переносимость исследуемых препаратов была хорошей. Ни в одной из групп не отмечено развития тяжелых побочных эффектов. Не зарегистрировано ни одного случая досрочного прекращения приема исследуемых препаратов. Группы статистически значимо не различались по частоте госпитализаций, обусловленных любой причиной, но в группе ω-3 ПНЖК по сравнению с группой плацебо статистически значимо снижалась частота госпитализаций по поводу причин, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или утяжеления ХСН.
Вывод
У больных с ДКМП неишемической природы и минимальной выраженностью клинических проявлений заболевания на фоне применения терапии, основанной на доказанных данных, прием ω-3 ПНЖК приводит к увеличению ФВ ЛЖ и улучшению функционального состояния, а также позволяет уменьшить частоту госпитализаций по поводу утяжеления ХСН.