АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

БПФП — биохимические показатели функции печени

ВГН — верхняя граница нормы

ГГТ — γ-глутамилтранспептидаза

ИБС — ишемическая болезнь сердца

МКД — межквартильный диапазон

МС — метаболический синдром

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ — неалкогольный стеатогепатит

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

В ходе выполнения исследований по оценке влияния статинов на печень преимущественно оцениваются побочные эффекты, связанные с поражением печени, которые в основном проявляются увеличением концентрации аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в крови [1, 2]. Однако результаты нескольких небольших исследований [3—11], включавших больных с повышенной активностью трансаминаз или γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ), которая была обусловлена неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), свидетельствовали о безопасности применения статинов, а также о том, что их прием сопровождается улучшением гистологической картины и биохимических показателей функции печени (БПФП). Несмотря на то что истинная распространенность этого заболевания остается неизвестной, некоторые расчеты позволяют предположить, что оно может отмечаться почти у 33% жителей Америки, Европы и Японии [3, 4, 12]. В экономически развитых странах НАЖБП считается наиболее частой причиной патологического увеличения БПФП [3, 4]. Распространенность этого заболевания возрастает, поскольку с увеличением возраста, индекса массы тела, концентрации триглицеридов в крови, а также при наличии сахарного диабета (СД), артериальной гипертонии или инсулинорезистентности чаще отмечаются признаки неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) или фиброза печени [12]. Общая смертность больных с НАЖБП на 69% выше, чем в общей популяции [13]. Такое увеличение смертности в основном обусловлено развитием осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [13]. Следует отметить, что смертность больных с НАСГ даже выше, чем больных с НАЖБП [13].

Применение статинов включено в стандартную тактику лечения больных с НАЖБП [3—11]. Однако соотношение между риском и пользой от применения статинов у больных с таким заболеванием никогда не изучалась в ходе выполнения клинических испытаний с оценкой частоты развития осложнений ССЗ.

В ходе выполнения вторичного анализа данных об участниках исследования GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation) [14] оценить эффективность и безопасность применения статинов у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с патологическим увеличением БПФП.

Вторичный анализ данных об участниках исследования проспективного рандомизированного открытого исследования GREACE, в ходе которого средняя продолжительность наблюдения за больными достигала 3 лет.

Схема и результаты исследования GREACE ранее были подробно описаны [14, 15]. Коротко: открытое РКИ GREACE включало в целом 1600 больных моложе 75 лет (78% мужчины; средний возраст 58,3±13,0 лет) с установленным диагнозом ИБС и концентрацией холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) более 2,6 ммоль/л при концентрации триглицеридов менее 4,5 ммоль/л.

У 712 (45%) больных, включенных в исследование GREACE, имелись признаки метаболического синдрома (МС). Из этих 712 больных 365 принимали статины (аторвастатин применяли 323 больных в средней дозе 24 мг/сут); 347 больных статины не принимали. Характеристики 92% больных с СД соответствовали критериям МС. При наличии патологических изменений БПФП диагноз НАЖБП устанавливали после получения соответствующих результатов ультразвукового исследования и исключения других причин повышения БПФП, в частности злоупотребление алкоголем (в среднем употребление более 20 или 10 г чистого алкоголя в сутки для мужчин и женщин соотв.), хронический гепатит В и/или С, болезнь Вильсона—Коновалова и аутоиммунный гепатит. Таким образом, учитывая наличие дислипидемии у всех больных, а также наличие у большинства больных ожирения или МС как при СД, так и в его отсутствие, считали, что патологическое увеличение БПФП преимущественно было обусловлено НАЖБП.

Концентрации АлАТ, АсАТ и ГГТ оценивали до начала исследования, а затем через 6 мес (при посещении исследовательского центра, во время которого подбирали дозу статина) и после этого 1 раз в 6 мес. Биохимические анализы крови выполняли с помощью автоматического анализатора Olympus AU 560 и соответствующих реагентов (Olympus GmbH, Кларе, Ирландия). Диапазон нормальных значений для АлАТ, АсАТ и ГГТ соответствовал 10—45; 10—37 и 0—55 МЕ/л соотв. Все биохимические анализы выполняли через 6 нед после рандомизации (в связи с подбором доз статинов в первые 6 мес лечения), а затем каждые 6 мес независимо от применяемой терапии или исходного БПФП. Концентрацию креатинина в крови оценивали с помощью реакции Яффе.

В ходе выполнения данного вторичного анализа анализировали такие показатели, как основной показатель частоты развития любого первого осложнения ССЗ, включая смерть от любой причины, смерть от осложнений ИБС, развитие осложнения ИБС (несмертельного инфаркта миокарда, реваскуляризации миокарда и застойной сердечной недостаточности) или инсульта у больных, принимавших статины, и в отсутствие их применения. Снижение риска развития таких осложнений при использовании статинов сравнивали со снижением такого риска в подгруппе больных с нормальными БПФП на фоне приема статинов и в их отсутствие. Дополнительные показатели: влияние приема статинов на БПФП и рассчитанную скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у больных с исходно патологическими БПФП. Побочные эффекты, обусловленные приемом статинов, диагностировали, если активность АлАТ и АсАТ увеличивалась более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН).

Все данные, полученные в ходе исследования, имели нормальное распределение, которое оценивали с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Полученные данные представляли как среднее ± стандартное отклонение. Сравнение абсолютного числа осложнений ССЗ между группой больных с патологическим увеличением БПФП и группой больных с нормальным БПФП выполняли с помощью критерия χ². Изменения концентрации АлАТ, АсАТ, ГГТ и рассчитанной СКФ, отмечаемые в ходе выполнения исследования, оценивали с помощью дисперсионного анализа. Такой анализ выполняли с целью оценки различий по времени развития изменений изучаемых лабораторных показателей как в каждой группе, так и между группами. Статистически значимыми считали различия при p<0,05 (для двустороннего критерия). Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS версия 14.0. Исследование не финансировалось из какого-либо источника.

В исследование не включали больных с исходным увеличением концентрации печеночных ферментов больше чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Слабовыраженное или умеренное повышение концентрации АлАТ или АсАТ в 3 раза больше ВГН до начала исследования (т.е. до начала приема статина) в целом отмечалось у 437 из 1600 больных. Из них у 396 (91%) больных имелся МС или СД, а у 41 (9%) больных патологическое повышение БПФП отмечалось на фоне нормальной массы тела и в отсутствие МС или СД 2-го типа, но на фоне высокой концентрации триглицеридов в крови или повышенного уровня АД (т.е. при наличии хотя бы одного из двух компонентов МС). Патологическое повышение БПФП и НАЖБП отмечались у 56% больных с МС и у 71% больных с СД. Не отмечено различий в тактике лечение (включая частоту использования статинов) между больными с патологическим повышением БПФП (n=437) с нормальными БПФП (n=1163).

В группе больных с патологическим повышением БПФП прием статинов по сравнению с отсутствием их применения сопровождался статистически значимым СОР развития осложнений ССЗ на 68% (p<0,0001). Такое преимущество терапии статинами у больных с повышенными БПФП оказалось статистически значимо более выраженным (p=0,0074), чем у больных с нормальными БПФП (частота развития осложнений ССЗ составляла 4,6 случая на 100 человеко-лет на фоне приема статинов), в то время как в подгруппе не принимавших статины больных с повышенными БПФП частота развития осложнений ССЗ достигала 7,6 случая на 100 человеко-лет (СОР=39; p<0,0001).

В целом на фоне приема статинов (n=880) частота развития осложнений ССЗ составляла 4,2 случая на 100 человеко-лет, в то время как в отсутствие приема статинов в целом (n=720) достигала 8,3 случая на 100 человеко-лет (СОР=49% при использовании статинов по сравнению с отсутствием их применения; p<0,0001).

Из 880 больных, которые принимали статины, у 10 отмечалось повышение концентрации АлАТ или АсАТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. У 3 из этих 10 больных БПФП нормализовались после уменьшения дозы аторвастатина с 80 мг/сут (у 2 больных) и с 40 мг/сут (у одного больного) до 10 мг/сут. Так что только 7 (т.е. менее 1%) больных из 880 полностью прекратили прием статина из-за развития побочного эффекта, связанного с поражением печени. Из этих 7 больных аторвастатин или симвастатин принимали 4 и 3 соотв. Средняя доза аторвастатина у этих больных достигала 40 мг/сут, а средняя продолжительность лечения — 9 мес. Медиана концентрации АлАТ до начала исследования у них составляла 42,0 МЕ/л (межквартильный диапазон — МКД от 41,5 до 43,0 МЕ/л), а в момент прекращения приема препарата — 98 МЕ/л (МКД от 97,7 до 99,0 МЕ/л); медиана АсАТ — исходно 37,0 МЕ/л (МКД от 36,0 до 37,5 МЕ/л) и в момент прекращения приема — 146 МЕ/л (МКД от 139,0 до 153,0 МЕ/л). Средняя доза симвастатина у таких больных достигала 33 мг/сут, а медиана продолжительности наблюдения — 10 мес. Медиана концентрации АлАТ до начала исследования у них составляла 44,0 МЕ/л (МКД от 41,8 до 47,0 МЕ/л), а в момент прекращения приема препарата — 109 МЕ/л (МКД от 102,3 до 118,0 МЕ/л); медиана АсАТ — исходно 38,0 МЕ/л (МКД от 37,3 до 38,0 МЕ/л) и в момент прекращения приема — 155,0 МЕ/л (МКД от 146,8 до 158,0 МЕ/л).

Частота полного прекращения участия в исследовании статистически значимо не различалась между больными, принимавшими статины, и больными, которые не применяли статины (прекратили участие в исследовании при использовании статинов и в их отсутствие 0,42 и 0,79% больных соотв.; p=0,6). Ни у одного больного, как на фоне приема статина, так и в его отсутствие, не отмечалось увеличения концентрации билирубина в крови более 34,2 мкмоль/л или концентрации щелочной фосфатазы более чем в 2 раза по сравнению с ВГН. Ни у одного больного не выполнялась биопсия печени из-за повышения БПФП.

В подгруппе больных (n=227) с исходно повышенной концентрацией АлАТ, АсАТ или ГГТ, которые принимали статины, на фоне терапии отмечено снижение БПФП.

В подгруппе принимавших статины больных с исходно повышенными БПФП из оцениваемых показателей только уменьшение концентрации триглицеридов было статистически значимо связано со снижением уровня АлАТ (r=0,59; p=0,002). В ходе выполнения исследования индекс массы тела статистически значимо не изменялся. Не было выявлено связи между индексом массы тела и изменением БПФП в подгруппе таких больных.

Следует также отметить, что у 89% больных с исходно повышенными БПФП (n=437) через 3 года отмечена нормализация концентрации АлАТ, АсАТ и ГГТ. Медиана концентрации ХС ЛПНП у таких больных достигала 2,43 ммоль/л (МКД от 2,41 до 2,44 ммоль/л), в то время как в подгруппе больных, у которых сохранялся повышенным хотя бы один БПФП, медиана концентрации ХС ЛПНП составляла 2,51 ммоль/л (МКД от 2,49 до 2,55 ммоль/л; p=0,7). Медиана дозы аторвастатина, симвастатина, правастатина и флувастатина в подгруппе больных, у которых к концу исследования нормализовались БПФП (n=389), достигала 24, 22, 31 и 40 мг/сут соотв., в то время как в подгруппе больных, у которых нормализация БПФП не произошла (n=44), медиана доз указанных статинов составляла 25, 24, 29 и 40 мг/сут соотв. Таким образом, медиана суточной дозы статинов у больных с сохранением повышенных БПФП к концу исследования была такой же, как у больных, достигших нормализации БПФП.

Следует также отметить, что в подгруппе больных, которые не принимали статины (n=210), в ходе наблюдения отмечалось дальнейшее повышение БПФП. К концу 3-го года наблюдения концентрации АлАТ, АсАТ и ГГТ у всех 210 больных превышали ВГН, из них у 8 — более чем в 3 раза. Рассчитанная СКФ в конце исследования у больных, принимавших статины, была выше, чем у больных, не принимавших данные препараты (p<0,0001). В подгруппе больных с патологическим увеличением БПФП рассчитанная СКФ существенно увеличилась на фоне приема статинов, и не изменялась в отсутствие их применения.

Выполнен также анализ в подгруппе больных (n=54) с СД, впервые развившимся в ходе выполнения исследования GREACE. на фоне приема статинов и в отсутствие их применения у 29 и 25 больных соотв. Таким образом, в целом в ходе выполнения исследования в течение 3 лет частота развития новых случаев СД при использовании статинов и в отсутствие терапии статинами составляла 3,2 и 3,5% соотв. В подгруппе больных с повышенными БПФП (n=437) на фоне приема статинов и в их отсутствие частота развития СД достигала 4,0 и 4,3% соотв. (p=0,6) , в то время как в подгруппе больных с нормальными БПФП (n=1163) частота развития СД в целом составляла 3,1% (p=0,4 для сравнения с подгруппой больных с патологическим повышением БПФП).

У больных со слабовыраженным и умеренным повышением БПФП, предположительно обусловленным НАЖБП, применение статинов безопасно и может улучшить БПФП и уменьшить частоту развития осложнений ССЗ.

Комментарий

Известно, что прием статинов приводит к увеличению концентрации АлАТ почти у 10% больных; примерно у 1% больных такое увеличение может превышать ВГН в 3 раза и более. Несмотря на отсутствие доказательств того, что прием статинов может вызывать заболевание печени, многие врачи неохотно начинают применение этих препаратов у больных с повышением уровня АлАТ в достаточно широком диапазоне. У большинства больных с повышенной концентрацией АлАТ, по-видимому, имеется жировая инфильтрация печени или неалкогольный НАСГ, поскольку более чем у 20% жителей экономически развитых стран имеются такие заболевания и, вероятно, у многих, хотя и не у всех, из них имеется патологическое увеличение концентрации АлАТ.

В представленный вторичный анализ были включены данные об участниках РКИ GREACE, у которых исходно отмечалось увеличение уровня АлАТ менее чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Авторы считали, что во всех случаях у таких больных имелась жировая инфильтрация печени или НАСГ, однако при использовании статинов частота выраженного увеличения концентрации АлАТ была не выше, чем в отсутствие применения статинов. Более того, уровень АлАТ снижался или даже нормализовался на фоне терапии статинами, в то время как в подгруппе больных, которые не принимали статины, продолжалось ухудшение БПФП.

Следует отметить, что наиболее выраженное снижение риска развития осложнений ССЗ отмечалось в подгруппе больных, у которых при включении в исследование выявлялось повышение БПФП, по сравнению с подгруппой больных, у которых исходные БПФП не выходили за пределы нормы. Несмотря на то что наиболее часто применяемым статином был аторвастатин, по-видимому, нет оснований предполагать, что прием других статинов приводил к иным результатам.

Полученные в ходе анализа данные о том, что у больных с исходно повышенными БПФП на фоне приема статинов отмечается их снижение, совпадают с данными других авторов о сходном влиянии на БПФП статинов при их использовании у больных гепатитом С [16, 17]. В ходе выполнения анализа данных об участниках исследования GREACE впервые отмечено дополнительное снижение риска развития осложнений ССЗ за счет приема статинов в подгруппе больных с исходно повышенным уровнем БПФП. До сих пор неизвестно, у какого числа больных статины не применялись из-за исходно повышенного уровня БПФП, а также у скольких больных статины были отменены из-за повышения концентрации АлАТ в крови. По мнению, T. Bader [18], от 10 до 30% больных, которым показан прием статинов, могут попадать в такую категорию, а следовательно, у них не будут применяться статины. Таким образом, у большой группы лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ не будет применяться профилактическая терапия. Дальнейшие отрицательные последствия такой тактики могут быть обусловлены необоснованными затратами, связанными с выполнением дополнительных анализов для оценки БПФП. По некоторым данным, стоимость наблюдения за терапией статинами с помощью оценки уровня БПФП достигает 10 млрд. долларов США в год [19]. Результаты крупных исследований свидетельствуют об отсутствии различий по частоте или выраженности увеличения АлАТ между группами приема статинов и группами плацебо. В случае отклонения концентрации АлАТ от нормальных значений, в конечном итоге, она обычно возвращается к норме даже при продолжении приема того же самого статина. Частота развития острой печеночной недостаточности, которую принято считать связанной с применением статинов, ниже частоты развития идиопатической печеночной недостаточности в общей популяции, которая отмечается в настоящее время. Не получено убедительных данных о гистологической картине биоптатов печени, которые могли бы быть обусловлены повреждающим действием статинов, а также не описаны случаи поражения печени, связанные с длительным приемом статинов. Таким образом, увеличение концентрации АлАТ на фоне приема статинов не может считаться заболеванием.

Несмотря на отсутствие доказательных данных о повреждении печени в результате применения статинов, данные обсервационного исследования, выполненного в США, свидетельствовали о том, что 50% врачей, занимающихся педагогической деятельностью, неохотно применяют статины при увеличении концентрации АлАТ в 1,5 раза больше ВГН. Более 40% врачей отказывались от применения статинов у больных с хроническим гепатитом С, распространенность которого в общей популяции достигает 2% [20]. Многие врачи считают, что прием статинов вызывает заболевание печени, и объясняют свое мнение информацией, представленной во вкладыше в упаковке, содержащей сведения о лекарственном средстве. Фармацевтическим компаниям, по мнению T. Bader [18], следует рекомендовать удалить эту информацию из листков-вкладышей.

Данные, полученные в ходе выполнения вторичного анализа, должны быть подтверждены в ходе выполнения проспективных исследований, в которые целесообразно включать больных с исходным уровнем АлАТ, более чем в 3 раза превышающем ВГН.