ИМ — инфаркт миокарда

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ОКС — острый коронарный синдром

ХС — холестерин

Члены Объединения исследователей гипохолестеринемической терапии (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration) ранее опубликовали результаты мета-анализа [1] индивидуальных данных 90 056 участников 14 РКИ по оценке эффективности применения статинов по сравнению с контролем [2—15]. Распределение в группу статина в ходе таких исследований приводило к среднему взвешенному различию по уровню холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) примерно на 1 ммоль/л и пропорциональному снижению примерно на 20% риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний (смерть от осложнений ишемической болезни сердца — ИБС; несмертельный инфаркт миокарда — ИМ; выполнение реваскуляризации миокарда или инсульт). Результаты обсервационных исследований свидетельствовали о наличии непрерывной прямой связи между риском развития ИБС и концентрацией ХС в крови [16—18], так что при более выраженном снижении концентрации ХС ЛПНП в крови можно было предполагать более выраженное снижение риска. Такая гипотеза косвенно подтверждалась данными, полученными в ходе ранее выполненных мета-анализов, о наличии положительной связи между абсолютным снижением концентрации ХС ЛПНП и пропорциональным снижением частоты развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний [1].

Стандартные режимы применения статинов (например, прием симвастатина по 20—40 мг/сут) обычно приводят к снижению концентрации ХС ЛПНП примерно на 30%, но при использовании терапевтических режимов, включающих применение более высоких доз статинов или новых, более мощных статинов (например, аторвастатина по 40—80 мг/сут или розувастатина по 10—20 мг/сут), позволяют снизить концентрацию ХС ЛПНП в 2 раза [19—22]. Для проверки гипотезы о том, что более выраженное снижение концентрации ХС ЛПНП будет безопасно и приведет к дальнейшему снижению риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний, было выполнено несколько клинических исследований по сравнительной оценке интенсивных и стандартных режимов приема статинов [23—27]. Несмотря на то что полученные результаты позволяют предположить дополнительные преимущества использования более интенсивных режимов [28], только в двух РКИ эффективность их применения была статистически значимо более эффективна для первичной профилактики [24, 26]. Результаты представленного мета-анализа индивидуальных данных об участниках всех этих исследований по оценке эффективности применения более интенсивных режимов применения статинов оказались надежнее, чем результаты ранее выполненных мета-анализов. Следует отметить, что в недавно выполненных РКИ статинов у больных с почечной недостаточностью [29, 30] или хронической сердечной недостаточностью [31, 32] не удалось выявить отчетливых преимуществ применения статинов; полученные в ходе выполнения таких исследований данные также были включены в мета-анализ. Кроме того, сохранялись сомнения по поводу безопасности снижения концентрации ХС ЛПНП до очень низкого уровня [18, 33—35].

Проверить гипотезу о том, что более выраженное снижение концентрации ХС ЛПНП будет безопасно и приведет к дальнейшему снижению риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний.

Протокол для выполнения мета-анализов был принят членами Объединения исследователей гипохолестеринемической терапии еще в 1995 г. до получения первых результатов РКИ, включенных в данный мета-анализ [36].

В ходе выполнения мета-анализа второго цикла предполагалось включить все доступные исследования, результаты которых были представлены до конца 2009 г. В мета-анализ включали исследования, в которых оценивалась эффективность снижения концентрации ХС ЛПНП, но не применялись другие вмешательства для изменения риска развития осложнений сосудистых заболеваний. Кроме того, для включения в мета-анализ в РКИ должно было быть не менее 1000 участников, а исследуемая терапия должна была проводиться в течение не менее 2 лет.

Заранее предполагалось оценивать частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от любой причины, тяжелые осложнения ИБС (смерть от осложнений ИБС или несмертельный ИМ), выполнение реваскуляризации миокарда (ангиопластика или коронарное шунтирование), инсульт (с учетом частоты развития инсультов определенного типа), впервые диагностированный рак (с учетом локализации) [36]. Как и при выполнении мета-анализа первого цикла [1], тяжелые осложнения сосудистых заболеваний диагностировали в случае, если в ходе выполнения исследования впервые развивалось любое тяжелое осложнение ИБС, выполнялась реваскуляризация миокарда или развивался инсульт. Следует отметить, что в РКИ, включавших больных с острым коронарным синдромом (ОКС) [23, 24], до начала исследования предполагалось большое число операций реваскуляризации миокарда, и такие вмешательства были выполнены вскоре после рандомизации, так что применение статинов с использованием слепого метода могло не повлиять на частоту развития осложнений ИБС. Следовательно, в анализ включали только данные о вмешательствах, выполненных по поводу рецидива ишемии миокарда [23] или более чем через 30 дней после рандомизации [24] (в зависимости от особенностей исследования). В ходе выполнения данного мета-анализа смерть от осложнений заболевания сердца классифицировали как возможную или определенную смерть от осложнений ИБС и смерть, которая могла быть не связана с ИБС (например, внезапная смерть или смерть от аритмий, сердечной недостаточности или от осложнений заболевания сердца неуточненной природы). Использование таких ограничений привело к тому, что в ходе анализа данных об участниках 14 РКИ, включенных в ранее выполненный мета-анализ, несколько уменьшилось число тяжелых осложнений ИБС и число осложнений сосудистых заболеваний.

В анализ включали данные обо всех участниках РКИ, которые были рандомизированы, независимо от того, принимали ли они назначенное лечение (т.е. анализ проводился исходя из допущения, что все больные получили назначенную терапию). В ходе выполнения первичного мета-анализа оценивали влияние более интенсивных режимов применения статинов на частоту развития неблагоприятных клинических исходов в каждом РКИ с помощью лог-рангового критерия и его дисперсии, которые рассчитывали для первого развившегося неблагоприятного исхода как взвешенную величину с учетом абсолютного различия в концентрации ХС ЛПНП в соответствующем исследовании через 1 год наблюдения [36]. Полученные результаты представляли как снижение риска развития неблагоприятных исходов при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждые 1 ммоль/л. В ходе мета-анализа нескольких РКИ рассчитывали логарифм отношения частоты развития неблагоприятных исходов при снижении концентрации ХС ЛПНП на 1 ммоль/л. Для большинства анализов в подгруппах взвешенные показатели получали с учетом различий по концентрации ХС ЛПНП, полученных в целом для всех участников исследования. Однако в ходе выполнения анализа в зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП взвешенные показатели получали как для всех участников РКИ, так и участников с определенными характеристиками. При анализе РКИ, в которых сравнивали более и менее интенсивные режимы приема статинов, в качестве контрольного учитывали уровень липидов, достигнутый в группе менее интенсивного режима терапии. Следует отметить, что в трех таких исследованиях [23—25] до рандомизации прекращалось применение статинов, поэтому контрольный уровень липидов рассчитывался путем умножения всех значений концентрации липидов на визите рандомизации (т.е. в отсутствие терапии статинами) на среднее пропорциональное снижение, отмечаемое через 1 год лечения в группах менее интенсивного режима приема статинов. Пропорциональное снижение риска в различных подгруппах сравнивали с помощью стандартного критерия χ² для гетерогенности или, если было приемлемо, с помощью тенденции. Для облегчения выполнения многих сравнений в подгруппах только для суммарных отношений частоты развития неблагоприятных исходов рассчитывали 95% ДИ; для всех других отношений частоты развития неблагоприятных исходов рассчитывали 99% ДИ. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.1 (SAS Institute, Кэри, штат Северная Каролина, США).

В ходе выполнения мета-анализа, цель которого состояла в сравнении эффективности применения более и менее интенсивных режимов приема статинов, индивидуальные данные о больных были доступны во всех 5 РКИ: в 2 РКИ [23, 24] были включены 8659 больных с ОКС и в 3 РКИ [25—27] — 30 953 больных со стабильным течением ИБС. В целом у 39 612 участников этих 5 исследований средняя взвешенная концентрация ХС ЛПНП достигала 2,53 ммоль/л, а среднее взвешенное различие концентрации ХС ЛПНП через 1 год — 0,51 ммоль/л; взвешенная медиана продолжительности наблюдения в подгруппе выживших больных составляла 5,1 года (2,1 года у больных с ОКС и 5,8 года у больных со стабильным течением ИБС).

Ранее выполненный членами Объединения исследователей гипохолестеринемической терапии мета-анализ, в ходе которого оценивалась эффективность применения статинов по сравнению с контролем, включал 14 РКИ, в которых участвовали 90 056 человек [1]. В мета-анализ второго цикла в целом были включены индивидуальные данные участников еще 7 РКИ [29—31, 37—40], в ходе которых оценивалась эффективность применения статинов по сравнению с контролем (39 470 участников): в 2 из этих РКИ оценивалась эффективность приема статинов с целью первичной профилактики [37, 38]; 2 РКИ включали больных, у которых проводится поддерживающий гемодиализ [29, 30]; 1 РКИ включало больных ИБС [39]; 1 РКИ — больных сахарным диабетом [40] и 1 РКИ — больных с сердечной недостаточностью [31]. В целом у 129 526 участников включенного в мета-анализ 21 РКИ средняя взвешенная концентрация ХС ЛПНП достигала 3,70 ммоль/л, а среднее взвешенное различие концентрации ХС ЛПНП через 1 год — 1,07 ммоль/л; взвешенная медиана продолжительности наблюдения в подгруппе выживших больных составляла 4,8 года. Были недоступны индивидуальные данные 11 342 участников 3 РКИ, которые в целом соответствовали критериям включения в мета-анализ (исследования CORONA [32], SPARCL [33] и GREACE [41]).

В 5 РКИ по сравнительной оценке более и менее интенсивных режимов приема статинов первое тяжелое осложнение сосудистого заболевания отмечалось у 3837 из 19 829 участников в группах более интенсивного режима (частота 4,5% в год) и у 4416 из 19 783 участников в группах менее интенсивного режима (частота 5,3% в год). Это соответствовало статистически высокозначимому дополнительному пропорциональному снижению риска на 15% (при 95% ДИ от 11 до 18%; p<0,0001) при дополнительном снижении средней концентрации ХС ЛПНП на 0,51 ммоль/л. При сравнении данных, полученных в ходе этих 5 РКИ, более выраженное абсолютное снижение концентрации ХС ЛПНП сопровождалось более выраженным пропорциональным снижением риска (p=0,0004 для тенденции), но отмечена небольшая остаточная вариабельность после выполнения анализа с учетом различий по концентрации ХС ЛПНП (p=0,05 для тенденции). В целом среднее взвешенное дополнительное снижение риска развития первого тяжелого сосудистого осложнения достигало 28% (при 95% ДИ от 22 до 34%; p<0,0001) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждые 1,0 ммоль/л; причем отмечалось статистически значимое снижение основных компонентов этого комбинированного показателя.

По данным обновленного мета-анализа 21 РКИ, в ходе которых сравнивали эффективность применения статинов с контролем, первое тяжелое осложнение сосудистого заболевания в группах приема статина развилось у 7136 из 64 744 участников (частота 2,8% в год) а в группах контроля — у 8934 из 64 782 участников (частота 3,6% в год). Это соответствовало статистически высокозначимому снижению риска на 22% (при 95% ДИ от 19 до 24%; p<0,0001) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждые 1,07 ммоль/л. При сравнении результатов этих 21 РКИ было установлено, что более выраженное снижение концентрации ХС ЛПНП сопровождалось более выраженным пропорциональным снижением риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний (p<0,0001 для тенденции), но отсутствовала статистически значимая остаточная вариабельность после выполнения анализа с учетом различий по концентрации ХС ЛПНП (p=0,4 для тенденции). В целом среднее взвешенное снижение риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний достигало 21% (при 95% ДИ от 19 до 23%; p<0,0001) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждые 1,0 ммоль/л.

По данным анализа, выполненного с учетом абсолютных снижений концентрации ХС ЛПНП, пропорциональное снижение частоты развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний при снижении концентрации на каждый 1,0 ммоль/л в исследованиях по сравнительной оценке эффективности более и менее выраженных режимов терапии оказалось несколько более выраженным (p=0,03 для гетерогенности), чем в исследованиях по оценке эффективности статинов по сравнению с контролем. Результаты анализа данных об участниках всех 26 РКИ свидетельствовали о снижении риска на 22% (при 95% ДИ от 20 до 24%; p<0,0001) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждые 1,0 ммоль/л в течение одного года. Причем в течение первого года после рандомизации статистически значимое снижение риска достигало 12% (p<0,0001) с последующим статистически высокозначимым снижением примерно на 25% в течение каждого последующего года наблюдения (p<0,0001 для всех показателей).

В ходе выполнения 5 РКИ первое тяжелое осложнение сосудистого заболевания в группах более интенсивного и менее интенсивного режима терапии регистрировалось у 1725 и 1973 больных соотв. (частота 1,9 и 2,2% в год соотв.). Такое статистически высокозначимое дополнительное снижение риска на 13% (при 95% ДИ от 7 до 19%; p<0,0001) отражало статистически значимое снижение риска развития несмертельного ИМ на 15% (99% ДИ от 6 до 24%; p<0,0001) и тенденцию к снижению на 7% смертности от осложнений ИБС (p=0,2). Пропорциональное снижение частоты развития осложнений ИБС при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л было сходным (p=0,8 для гетерогенности) в исследованиях по сравнительной оценке более и менее интенсивных режимов терапии (снижение риска на 26% при 95% ДИ от 15 до 35%) и в исследованиях по оценке приема статинов по сравнению с контролем (снижение риска на 24% при 95% ДИ от 21 до 27%). С учетом данных об участниках всех 26 РКИ снижение риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний достигало 24% (при 95% ДИ от 22 до 27%; p<0,0001) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждые 1,0 ммоль/л, которое сопровождалось статистически высокозначимым снижением риска развития несмертельного ИМ на 27% (при 95% ДИ от 23 до 30%; p<0,0001) и смертности от осложнений ИБС на 20% (при 95% ДИ от 15 до 25%; p<0,0001).

В ходе выполнения 5 РКИ по сравнительной оценке эффективности применения более и менее интенсивных режимов терапии статинами первая реваскуляризация миокарда в группе более интенсивного режима и группе менее интенсивного режима была выполнена у 2250 и 2741 больного соотв. (частота 2,6 и 3,2% в год соотв.). Такое статистически высокозначимое дополнительное снижение риска на 19% (при 95% ДИ от 15 до 24%; p<0,0001) отражало статистически значимое снижение частоты выполнения хирургических вмешательств на коронарных артериях на 14% (при 99% ДИ от 1 до 25%; p=0,005) и частоты выполнения ангиопластики коронарных артерий на 24% (при 99% ДИ от 16 до 31%; p<0,0001). Пропорциональное снижение частоты выполнения реваскуляризации миокарда при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л было статистически значимо более выраженным (p=0,01 для гетерогенности) в исследованиях по сравнительной оценке эффективности более и менее интенсивных режимов применения статинов (снижение на 34% при 95% ДИ от 27 до 40%) по сравнению с исследованиями, в ходе которых эффективность применения статинов сравнивалась с контролем (снижение на 24% при 95% ДИ от 20 до 27%). Такая статистически значимая гетерогенность отражает более выраженное влияние терапии статинами на частоту выполнения ангиопластики коронарных артерий и обусловливает отмечаемое различие между группами в разных исследованиях по пропорциональному снижению частоты развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний. С учетом данных об участниках всех 26 РКИ снижение частоты выполнения реваскуляризации миокарда достигало 25% (при 95% ДИ от 22 до 28%; p<0,0001) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л при сходном снижении частоты выполнения хирургических вмешательств на коронарных артериях (на 25% при 99% ДИ от 18 до 31%) и ангиопластики коронарных артерий (на 28% при 99% ДИ от 20 до 35%).

В ходе выполнения 5 РКИ по сравнительной оценке более и менее интенсивных режимов терапии статинами первый инсульт любого типа в группе более интенсивного режима и группе менее интенсивного режима терапии статинами развился у 572 и 663 больных соотв. (частота 0,6 и 0,7% в год соотв.). Такое статистически высокозначимое дополнительное снижение риска на 14% (при 95% ДИ от 4 до 23%; p=0,009) отражало снижение на 16% (при 99% ДИ от 1 до 29%) частоты развития ишемического инсульта (такой инсульт развился у 440 и 526 больных соотв.; ОР=0,84 при 99% ДИ от 0,71 до 0,99; p=0,005) и статистически незначимое увеличение риска развития геморрагического инсульта (такой инсульт развился у 69 и 57 больных соотв.; ОР=1,21 при 99% ДИ от 0,76 до 1,91; p=0,3). Пропорциональное снижение частоты развития осложнений инсульта при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л было статистически незначимо более выраженным (p=0,2 для гетерогенности) в исследованиях по сравнительной оценке более и менее интенсивных режимов терапии (снижение риска на 26% при 95% ДИ от 8 до 41%) и в исследованиях по сравнительной оценке приема статинов по сравнению с контролем (снижение риска на 15% при 95% ДИ от 10 до 20%). С учетом данных об участниках всех 26 РКИ при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л отмечалось снижение риска развития инсульта в целом на 16% (при 95% ДИ от 11 до 21%; p<0,0001) при статистически значимом снижении частоты развития ишемического инсульта (ОР=0,79 при 95% ДИ 0,74 до 0,85; p<0,0001) и статистически незначимом увеличении риска развития геморрагического инсульта (ОР=1,12 при 95% ДИ от 0,93 до 1,35; p=0,2).

Данные об исходе первого резвившегося после рандомизации инсульта были доступны в 24 из 26 РКИ; 728 (15%) из 4948 инсультов классифицировались как смертельные. Кроме того, сообщалось еще о 256 случаях смерти от инсульта (253 больных умерли от инсульта после несмертельного первого инсульта и в 3 случаях смерть от инсульта констатирована в ходе выполнения РКИ, в которых не учитывали частоту развития инсульта) [9]. В целом не отмечено статистически значимого влияния на смертность от инсульта при использовании статинов (в группах применения статина/более интенсивного режима приема статина и в группах контроля/менее интенсивного режима приема статина умерли от инсульта 483 и 501 больной соотв.; ОР=0,96 при 95% ДИ от 0,84 до 1,09; p=0,5), а также на смертность от первого инсульта или смертность от первого ишемического или первого геморрагического инсульта. Кроме того, не отмечено статистически значимого влияния терапии статинами на частоту развития первого несмертельного геморрагического инсульта (ОР=1,05 при 99% ДИ от 0,77 до 1,43; p=0,7). Однако отмечалось статистически высокозначимое снижение частоты развития первого несмертельного ишемического инсульта на 23% (при 99% ДИ от 15 до 30%; p<0,0001) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л.

Частота развития первого тяжелого осложнения сосудистого заболевания снижалась примерно на 20% при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л по данным анализа 5 РКИ по сравнительной оценке эффективности более и менее интенсивных режимов терапии статинами, анализа 21 РКИ по оценке эффективности применения статинов по сравнению с контролем, а также анализа данных об участниках всех 26 РКИ в целом, несмотря на то что ежегодная частота развития неблагоприятных клинических исходов существенно различалась в зависимости от данных анамнеза участников РКИ, а также других их характеристик. В особенности следует отметить статистически высокозначимое пропорциональное снижение риска таких исходов на 25% (при 99% ДИ от 18 до 31%; p<0,0001) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л в подгруппе участников, у которых в анамнезе не было указаний на сосудистые заболевания, а также статистически значимое снижение риска на 17% (при 99% ДИ от 10 до 24%; p<0,0001) у женщин и на 16% (при 99% ДИ от 3 до 27%; p=0,002) у лиц, которые при включении в исследование были старше 75 лет.

Исходная концентрация ХС ЛПНП в исследованиях по оценке статинов по сравнению с контролем (3,7 ммоль/л в отсутствие терапии статинами) была статистически значимо выше, чем в исследованиях по сравнительной оценке более и менее интенсивных режимов терапии (2,53 ммоль/л при использовании менее интенсивных режимов приема статинов), так что последняя группа больных предоставляет больше информации об эффектах дополнительного снижения и без того невысокой концентрации ХС ЛПНП (например, менее 2,5 ммоль/л). Следует отметить, что в ходе выполнения исследований по сравнительной оценке более и менее интенсивных режимов приема статинов выраженность СОР при дополнительном снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л не зависела от исходной концентрации ХС ЛПНП (p=0,2 для тенденции) при статистически значимом СОР на 23% (при 99% ДИ от 6 до 36%; p=0,0005) в группе участников, у которых исходная концентрация ХС ЛПНП в диапазоне от 2,0 до 2,5 ммоль/л снижалась дополнительно, и при снижении СОР на 29% (при 99% ДИ от 2 до 48%; p=0,007) в подгруппе участников, у которых отмечалось дополнительное снижение исходной концентрации менее 2,0 ммоль/л (в среднем 1,71 ммоль/л). Даже если на фоне применения стандартного режима терапии концентрация ХС ЛПНП достигала 1,8 ммоль/л, дальнейшее снижение концентрации ХС ЛПНП приводило к статистически значимому снижению риска развития осложнений сосудистых заболеваний (ОР=0,63 при 99% ДИ от 0,41 до 0,95; p=0,004).

Существует мнение о том, что обратная связь между концентрацией ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и риском развития осложнений сосудистых заболеваний может исчезать при интенсивном снижении концентрации ХС ЛПНП [42] (в соответствии с таким предположением снижение риска должно быть менее выраженным у лиц с более высокой концентрацией ХС ЛПВП). Однако такая гипотеза не подтверждается результатами, полученными при сравнении частоты развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний в подгруппе больных с исходно высокой концентрацией ХС ЛПВП. В частности, результаты анализа данных об участниках, которые были распределены в группы более интенсивного режима терапии статинами, выполненного с учетом других факторов риска, ОР развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний был сходным в подгруппе участников, у которых концентрация ХС ЛПВП соответствовала верхнему терцилю (ОР=0,81 при 95% ДИ от 0,74 до 0,89), и подгруппе участников, у которых этот показатель соответствовал нижнему терцилю (ОР=0,84 при 95% ДИ от 0,77 до 0,92).

В ходе выполнения 5 РКИ по сравнительной оценке эффективности применения более и менее интенсивных режимов терапии статинами в целом умерли 3593 участника, а в ходе выполнения 21 РКИ по оценке применения статинов по сравнению с контролем — 12 376, так что в целом в ходе выполнения всех 26 РКИ было зарегистрировано 15 969 смертельных исходов. В целом осложнениями сосудистых заболеваний было обусловлено 9014 смертей (56% всех случаев смерти; из них от осложнений ИБС, осложнений других заболеваний сердца, инсульта или других осложнений сосудистых заболеваний умерли 4168, 3049, 984 и 813 участников соотв.). Смерть была обусловлена причинами, не связанными с сосудистыми заболеваниями, в 5937 случаях (37% всех случаев смерти): от рака, осложнений заболеваний органов дыхания, травм и других причин умерли 3579, 461, 254 и 1643 участника соотв.; причина смерти 1018 больных осталась неустановленной. Для каждой из перечисленных причин смерти пропорциональное снижение риска при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л не различались между двумя типами сравнительных РКИ (все значения p для гетерогенности более 0,01). С учетом данных об участниках всех 26 РКИ отмечено пропорциональное снижение общей смертности на 10% (при 95% ДИ от 7 до 13%; p<0,0001) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л, которое отражало статистически высокозначимое снижение смертности от осложнений сосудистых заболеваний на 14% (при 95% ДИ от 10 до 18%; p<0,0001) и снижение смертности от неустановленных причин на 13% (при 95% ДИ от 1 до 24; p=0,04), достигавшее лишь пограничную статистическую значимость в отсутствие статистически значимого влияния на смертность, не связанную с осложнениями сосудистых заболеваний (ОР=0,97 при 95% ДИ от 0,92 до 1,03; p=0,3). Снижение смертности от осложнений сосудистых заболеваний в основном было обусловлено статистически значимым снижением смертности от осложнений ИБС на 20% (при 99% ДИ от 13 до 26%; p<0,0001) и от причин, обусловленных другими заболеваниями сердца, на 11% (при 99% ДИ от 2 до 19%; p=0,002) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л в отсутствие определенного влияния на смертность от инсульта (ОР=0,96 при 95% ДИ от 0,84 до 1,09; p=0,5) или осложнений других сосудистых заболеваний, т.е. не включенных в основной показатель (ОР=0,98 при 99% ДИ от 0,81 до 1,18; p=0,8). Результаты анализа смертности, не связанной с осложнениями сосудистых заболеваний, свидетельствовали об отсутствии статистически значимого влияния на смертность от рака (ОР=0,99 при 99% ДИ от 0,91 до 1,09), осложнений заболеваний органов дыхания (ОР=0,88 при 99% ДИ от 0,70 до 1,11), травм (ОР=0,98 при 99% ДИ от 0,70 до 1,38) или других причин, не связанных с сосудистыми заболеваниями (ОР=0,96 при 99% ДИ от 0,83 до 1,10). Не было также получено данных о том, что снижение исходно низкой концентрации в крови ХС ЛПНП приводит к увеличению смертности от причин, не связанных с сосудистыми заболеваниями (p=0,2).

Впервые резвившиеся после рандомизации случаи рака регистрировались у 2938 участников 5 РКИ по сравнительной оценке эффективности применения более и менее интенсивных режимов применения статинов и у 7186 участников 21 РКИ по оценке эффективности приема статинов по сравнению с контролем. Поэтому в целом в ходе выполнения 26 РКИ отмечалось 10 124 случая впервые развившегося после рандомизации рака (в анализ не включали случаи рака, которые были проявлением рецидивирования первичной опухоли, диагностированной до рандомизации; а также случаи рака кожи, не обусловленные меланомой, так как случаи рака такой локализации обычно не регистрировались в ходе выполнения РКИ). Результаты 5 РКИ по сравнительной оценке эффективности применения более и менее интенсивных режимов терапии статинами свидетельствовали о том, что снижение концентрации ХС ЛПНП до менее 2,0 ммоль/л не приводило к статистически значимому влиянию на частоту развития рака любой локализации в целом (ОР=1,02 при 95% ДИ от 0,89 до 1,18; p=0,8) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л или увеличению риска развития рака любой определенной локализации. Точно так же, по данным анализа 21 РКИ по оценке эффективности приема статинов по сравнению с контролем, не отмечалось статистически значимого влияния на риск развития рака. Результаты анализа данных в целом об участниках 26 РКИ также указывали на отсутствие увеличения риска развития рака любой локализации (ОР=1,00 при 95% ДИ от 0,96 до 1,04; p=0,9) при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л или увеличения риска развития рака любой определенной локализации. Кроме того, не было получено данных о том, что снижение исходно низкой концентрации в крови ХС ЛПНП приведет к увеличению частоты развития рака. Более того, выявлялась тенденция к снижению частоты развития рака (p=0,1).

В отдельных исследованиях проводился учет только случаев миопатии, которые прогрессировали до рабдомиолиза. В целом увеличение частоты развития рабдомиолиза достигало 4 (стандартная ошибка 2) случаев на 10 000 участников в ходе выполнения 5 РКИ по сравнительной оценке эффективности применения более и менее интенсивных режимов терапии (14 и 6 случаев соотв.), в то время как в ходе выполнения 21 РКИ по оценке эффективности приема статинов по сравнению с контролем увеличение частоты развития рабдомиолиза составляло лишь 1 (стандартная ошибка 2) случай на 10 000 участников (14 и 9 случаев соотв.). Все 10 случаев рабдомиолиза на фоне более интенсивного режима приема статина развились в ходе выполнения 2 РКИ по сравнительной оценке эффективности приема симвастатина по 80 и 20 мг. В отчетах о выполнении этих исследований также сообщалось о существенном увеличении частоты развития миопатии при использовании симвастатина по 80 мг/сут [23, 27].

Дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП в крови безопасно и приводит к дальнейшему снижению риска развития осложнений ИБС, потребности в выполнении реваскуляризации миокарда и частоты развития инсульта. При снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л ежегодная частота развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний снижается примерно на 20%. В ходе выполнения мета-анализа не определена пороговая концентрация ХС ЛПНП (в оцениваемом диапазоне), начиная с которой дальнейшее снижение концентрации ХС ЛПНП не приводит к еще большему снижению риска развития осложнений сосудистых заболеваний. Полученные результаты позволяют предположить, что снижение концентрации ХС ЛПНП в крови на 2,0—3,0 ммоль/л приведут к снижению риска развития осложнений сосудистых заболеваний примерно на 40—50%.

Комментарий

Статины применяют в клинической практике в течение около 20 лет. Со времени опубликования результатов первого РКИ по оценке эффективности статина у больных с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) — 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [2], которые свидетельствовали о снижении смертности за счет приема симвастатина по 20 мг/сут, были получены результаты многих других РКИ статинов. Представляется важным выполнение систематического обзора таких исследований. В отличие от обычных мета-анализов в ходе выполнения мета-анализов Объединения исследователей гипохолестеринемической терапии учитываются индивидуальные данные об участниках РКИ [1]. Несмотря на то что такие данные об участниках всех РКИ предоставляют большие возможности для анализа в подгруппах и частоты развития отдельных клинических исходов, в мета-анализ могли включаться только РКИ, исполнители которых входят в состав Объединения исследователей гипохолестеринемической терапии. Следует отметить, что в мета-анализ были включены данные и об участниках исследования SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine), результаты которого были опубликованы в том же номере журнала Lancet, что и результаты представленного мета-анализа [27]. В ходе выполнения мета-анализа вначале были получены обновленные данные об эффективности применения статинов по сравнению с плацебо, а затем оценивалась дополнительная эффективность применения более интенсивных режимов приема статинов по сравнению с менее интенсивными. Полученные результаты свидетельствовали о том, использование более интенсивных режимов терапии приводит к дальнейшему снижению риска развития каждого из осложнений сосудистых заболеваний (смерть от осложнений ИБС или несмертельный ИМ, выполнение реваскуляризации миокарда и ишемический инсульт). Снижение риска развития таких осложнений при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л было сходным независимо от исходной концентрации ХС ЛПНП даже в тех случаях, когда она была менее 2,0 ммоль/л.

Следует, однако, отметить, что лишь у небольшого числа участников РКИ в группах применения более интенсивного режима приема статинов была достигнута концентрация ХС ЛПНП менее 2,0 ммоль/л. Поэтому было бы неправильно утверждать, что полученные результаты свидетельствуют о необходимости достижения концентрации ХС ЛПНП менее 2,0 ммоль/л. По-видимому, более корректно считать, что полученные данные указывают на обоснованность применения более интенсивного режима терапии у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ, которое должно быть эффективно даже при исходной концентрации ХС ЛПНП менее 2,0 ммоль/л.

Результаты анализа смертности от определенных причин, выполненного в ходе данного мета-анализа, свидетельствуют о том, что преимущества применения статинов в основном достигались за счет снижения частоты развития осложнений ИБС. Это в некоторой степени позволяет объяснить отсутствие очевидного преимущества применения статинов в исследованиях по оценке их эффективности у больных с хронической сердечной или почечной недостаточностью. Остается неясным, можно ли достичь такого же эффекта от приема статинов у лиц других этнических групп, например у жителей Китая и Японии, у которых инсульт, а не осложнения ИБС, становится более частой причиной смерти, обусловленной сосудистыми заболеваниями [43].

Несмотря на то что статины нельзя считать универсальным средством для лечения многих заболеваний, безопасность использования этих препаратов очевидна [44]. Результаты нового мета-анализа не выявили увеличения смертности, обусловленной причинами, не связанными с сосудистыми заболеваниями, а также увеличения частоты развития рака определенной локализации, но при этом некоторые возможные осложнения терапии статинами, включая развитие сахарного диабета, нарушений функции печени и миопатии, не учитывались в ходе выполнения мета-анализа. Следует, однако, отметить, что увеличение риска развития геморрагического инсульта впервые отмеченного в ходе выполнения исследования SPARCL [33], было небольшим и менее выраженным, чем снижение риска развития ишемического инсульта, которое было подтверждено в ходе выполнения мета-анализа. Еще предстоит установить, можно ли полученные данные экстраполировать на группы лиц, у которых имеется повышенный риск развития геморрагического инсульта. Например, среди больных с инсультом в Японии и Китае геморрагический тип инсульта отмечается в 3 раза чаще, чем у таких же больных в США [43, 45]. Следует напомнить, что в ходе выполнения популяционного обсервационного исследования, включавшего 90 000 взрослых жителей Японии, которые наблюдались в течение 10 лет, снижение концентрации ХС ЛПНП менее 2,0 ммоль/л было независимым прогностическим фактором риска развития геморрагического инсульта [46].

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о линейно-логарифмической связи между концентрацией ХС и риском развития осложнений ССЗ в отсутствие изменения наклона прямой при низких концентрациях ХС в крови. Следовательно, представляются обоснованными попытки снижения концентрации ХС ЛПНП до максимально низкого уровня. В условиях реальной клинической практики увеличение дозы статина в 2 раза бывает явно недостаточным, поскольку такое увеличение дозы обусловливает дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП примерно на 6% («правило шести»). В то же время частота развития побочных эффектов возрастает при увеличении дозы статинов. Применение более современных статинов (например, аторвастина и розувастатина) позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП примерно на 60%, но при приеме ранее разработанных статинов, в частности симвастатина, не удается достичь такого снижения уровня ХС ЛПНП в крови без использования высоких доз или сочетанного применения эзетимиба. Результаты исследования SEARCH [27] свидетельствовали о том, что миопатия чаще развивается при приеме 80 мг симвастатина по ?