ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

ППТС — постперикардиотомный синдром

ПЭ — побочные эффекты

Постперикардиотомный синдром (ППТС) — относительно частое и тяжелое осложнение кардиохирургических вмешательств, которое развивается через несколько дней или недель после операции у 10—40% больных [1—4]. Лечение ППТС эмпирическое и основано на приеме аспирина или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Возможность применения кортикостероидов учитывается при непереносимости или неэффективности применения НПВС. До настоящего времени не были получены данные об эффективности применения лекарственных средств (как НПВС, так и кортикостероидов) для профилактики ППТС [5, 6].

Отдельные наблюдения позволяли предположить, что прием колхицина может быть вполне эффективным при лечении больных с ППТС [7]. На основании данных о противовоспалительных эффектах колхицина при острых приступах подагры [8, 9] и семейной средиземноморской лихорадке [10, 11], а также при лечении и вторичной профилактике рецидивирующего перикардита [12—24] в Израиле было выполнено предварительное исследование, результаты которого свидетельствовали о тенденции к снижению частоты развития ППТС при использовании колхицина с целью первичной профилактики этого синдрома [4].

Известно о возможности неблагоприятного течения ППТС, а также о том, что такой синдром может осложнять течение послеоперационного периода и даже приводить к развитию такого угрожающего жизни осложнения, как тампонада сердца. Более того, развитие ППТС может увеличивать продолжительность пребывания в стационаре и стоимость лечения.

Оценить эффективность и безопасность первичной профилактики ППТС с помощью приема колхицина.

Многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность приема исследуемого препарата 4 нед; продолжительность наблюдения 12 мес.

В исследование включали всех больных 18 лет и старше, которым была выполнена кардиохирургическая операция, если у них не было противопоказаний к приему колхицина, а также при возможности подписания информированного согласия в отсутствие предполагаемого неблагоприятного прогноза в ближайшие сроки после операции. Критерии исключения: тяжелое заболевание печени или повышение уровня трансаминаз более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы; повышение концентрации креатинина в крови более 221 мкмоль/л; миопатия в анамнезе или повышение концентрации креатинфосфокиназы до операции; заболевания крови или желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); беременность, кормление грудью или детородный возраст в отсутствие контрацепции; данные о повышенной чувствительности к колхицину; продолжение приема колхицина по любым показаниям. Исходные характеристики больных представлены в таблице.

Больных рандомизированно распределяли в группу приема колхицина (группа колхицина; n=180) и группу плацебо (группа плацебо; n=180) в дополнение к стандартной терапии. Прием исследуемого препарата в обеих группах начинали на 3-й день после операции. Колхицин применяли по 1,0 мг 2 раза в сутки в 1-й день, а в последующем — в поддерживающей дозе по 0,5 мг 2 раза в сутки в течение 1 мес у больных с массой тела 70 кг или более и в дозе в 2 раза меньше у больных с массой тела менее 70 кг или при непереносимости максимальной дозы.

Основной: частота развития ППТС в течение 12 мес наблюдения. Дополнительный: комбинированный показатель частоты госпитализаций, связанных с определенным заболеванием, а также развития тампонады сердца, констриктивного перикардита и рецидивирующего перикардита. Критерии диагноза ППТС: 1) повышение температуры тела до 38 °С и более в течение более 1 нед после операции в отсутствие признаков системной или локальной инфекции; 2) боли в грудной клетке, связанные с поражением плевры; 3) шум трения плевры/перикарда; 4) признаки плеврального выпота; 5) признаки развития или увеличения перикардиального выпота. Диагноз ППТС устанавливали при наличии не менее 2 критериев.

В целом на основании результатов предварительного исследования, выполненного в Израиле [4], предполагалось, что частота развития ППТС в группе колхицина и группе плацебо достигнет 22,0 и 11,0% соотв. Чтобы статистическая мощность исследования для выявления статистически значимых различий между группами по частоте развития ППТС достигала 80% при использовании двустороннего критерия p=0,05, в исследование следовало включить 360 больных (по 180 в каждую группу). Анализ данных проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Результаты представляли в виде среднего ± стандартное отклонение. Сравнение между группами проводили с помощью критерия Манна—Уитни для непрерывных данных и критерия χ² для качественных признаков. Статистически значимыми считали различия при p=0,05. Анализ времени до развития неблагоприятных исходов выполняли с помощью метода Каплана—Мейера, а сравнение полученных данных — с использованием лог-рангового критерия. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS 13.0 (Чикаго, штат Иллинойс, США). Показатель ЧБНЛ и его доверительные интервалы рассчитывали с помощью пакета программ GraphPad SoftwareQuickCalcs (Сан-Диего, штат Калифорния, США).

Исходные характеристики больных двух групп существенно не различались (см. таблицу). Прием колхицина по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению частоты развития ППТС в течение 12 мес: ППТС развился у 8,9 и 21,1% больных соотв. (p=0,002; ЧБНЛ=8; СОР=57,9% при 95% ДИ от 27,7 до 75,6%).

В группе колхицина по сравнению с группой плацебо отмечено также статистически значимое снижение дополнительного комбинированного показателя частоты госпитализаций, связанных с определенным заболеванием, а также развития тампонады сердца, констриктивного перикардита и рецидивирующего перикардита: неблагоприятные исходы, включенные в этот показатель, развились у 0,6 и 5,0% больных соотв. (p=0,024; ЧБНЛ=22; СОР=88,9% при 95% ДИ от 13,2 до 98,6%). Следует отметить, что в большинстве случаев проявления ППТС развивались в течение первых 30 дней наблюдения (85% всех случаев ППТС).

Частота развития побочных эффектов (ПЭ) и полного прекращения приема исследуемого препарата была сходной в группе колхицина и группе плацебо: ПЭ развились у 8,9 и 5,0% соотв. (p=0,212), и полностью прекратили прием исследуемого препарата 11,7 и 6,7% больных соотв. (p=0,145), т.е. отмечалась лишь тенденция к увеличению этих показателей при использовании колхицина по сравнению с плацебо. Случаи развития тяжелых ПЭ не выявлены. В ходе выполнения исследования отмечались лишь ПЭ, связанные с поражением ЖКТ. В группе плацебо у одного больного было выявлено токсическое влияние сопутствующей терапии статином на мышцы.

В 21 (11,7%) случае больные полностью прекратили прием колхицина. В группе колхицина и группе плацебо прием препарата был прекращен по решению больного или по медицинским показаниям в 2,8 и 1,7% случаев соотв.

Прием колхицина безопасен и эффективен для профилактики ППТС и связанных с ним осложнений. Применение колхицина после кардиохирургических операций позволяет почти в 2 раза снизить риск развития ППТС.

Комментарий

Исследование COPPS было предпринято для оценки эффективности и безопасности приема колхицина с целью первичной профилактики ППТС. Возможность применения колхицина по такому показанию впервые была продемонстрирована в ходе выполнения предварительного перспективного открытого рандомизированного исследования, в котором прием колхицина по 1,5 мг/сут сравнивали с использованием плацебо, начиная с 3-го дня после операции, у 163 больных, перенесших кардиохирургическую операцию [4]. Из 163 больных, включенных в исследование, 52 (31,9%) досрочно прекратили прием исследуемых препаратов из-за развития послеоперационных осложнений, несоблюдения предписанного режима терапии или развития ПЭ, связанных с поражением ЖКТ. Из 111 больных, которые до конца исследования продолжали прием исследуемых препаратов, через 3 мес ППТС был диагностирован у 19 (17,1%): в группе колхицина и группе плацебо у 10,6 и 21,9% больных соотв. Однако эти результаты можно было считать лишь предварительными, поскольку в исследование было включено недостаточное число больных; не проводился анализ исходя из допущения о том, что все больные получали назначенное лечение; продолжительность наблюдения была небольшой.

Следует отметить, что ППТС становится частым осложнением после кардиохирургических операций, может продолжаться долго и приводить к инвалидности. Прием колхицина может оказаться недорогим и безопасным подходом не только к лечению ППТС, но также к его первичной профилактике.

Считается, что применение колхицина эффективно и безопасно для лечения и профилактики перикардита [12—23], и в соответствии с Европейскими рекомендациями по диагностике и лечению перикардитов его использование рассматривается как терапия первого ряда при рецидивирующих перикардитах (рекомендация I класса) и дополнительное средство лечения острого перикардита (рекомендация IIа класса) [25]. До последнего времени отсутствовали данные об эффективных фармакологических вмешательствах для профилактики ППТС [5, 6].

Результаты исследования COPPS свидетельствовали о безопасности и эффективности применения колхицина для профилактики ППТС и связанных с ним осложнений, частота которых на фоне активной терапии по сравнению с плацебо снижалась почти в 2 раза. Таким образом, впервые были доказаны возможность и безопасность профилактики ППТС с помощью лекарственной терапии.

Следует отметить, что большинство осложнений, связанных с ППТС (85% всех случаев ППТС), отмечалось в течение 1-го месяца, а это свидетельствует об обоснованности приема колхицина в течение 4 нед после операции.

В ходе выполнения исследования не отмечено тяжелых ПЭ, а частота развития ПЭ, связанных с поражением ЖКТ, статистически значимо не различалась между группами, несмотря на тенденцию к увеличению этого показателя при использовании колхицина по сравнению с плацебо. Известно, что при лечении перикардита прием колхицина относительно часто (примерно у 10% больных) сопровождается развитием диареи. Использование доз, подобранных с учетом массы тела, в отсутствие приема насыщающих доз, особенно при применении низких доз (например, от 0,5 мг 1 раз в сутки до 0,5 мг 2 раза в сутки), позволяет уменьшить частоту развития таких побочных эффектов, что в свою очередь увеличивает степень соблюдения больными предписанного режима терапии [24, 26, 27].

Механизм действия колхицина остается не совсем понятным. Большая часть фармакологических эффектов колхицина, обусловливающих его действие на клетки, которые участвуют в развитии воспаления, вероятно, связаны с его способностью разрушать микротрубочки [28]. Применение колхицина приводит к подавлению процесса самосборки за счет связывания β-тубулина с образованием комплексов тубулин—колхицин. Такое действие проявляется либо на стадии формирования митотического веретена, либо на стадии интерфазы, так что колхицин подавляет движение межклеточных гранул и образование различных веществ [7, 8, 12, 18]. За счет такого механизма колхицин позволяет подавлять разные функции лейкоцитов, и такое действие представляется наиболее важным для развития противовоспалительного эффекта. Более того, отмечается преимущественная концентрация колхицина в лейкоцитах, которая может в 16 раз превышать максимальную концентрацию в крови. Терапевтический эффект колхицина может быть связан с такими особенностями его действия [28].

Следует отметить, что представленное исследование не лишено ряда ограничений, наиболее важное из которых может быть обусловлено отсутствием общепринятых критериев диагностики ППТС. Установление точного диагноза ППТС затруднено из-за отсутствия единственного патогномоничного симптома. В настоящее время критерии диагноза ППТС выбираются достаточно произвольно. Отсутствуют как специальные рекомендации по лечению ППТС, так и соответствующее согласованное мнение экспертов. Критерии диагноза ППТС были представлены только в единственной публикации, содержащей отчет о результатах предварительного исследования, выполненного в Израиле [4], которые стали предпосылкой для выполнения многоцентрового двойного слепого РКИ COPPS. Авторы исследования COPPS применили аналогичные критерии ППТС. Такие критерии могут считаться недостаточно обоснованными, поскольку на их основании диагноз ППТС может быть установлен и при слабовыраженном вовлечении плевры и/или перикарда после операции, которое может рассматриваться как обычное следствие операции. Однако, как бы там ни было, такие критерии представляют собой первую попытку объективного подхода к диагностике ППТС. Альтернативный подход будет основан лишь на субъективной клинической оценке, при которой будут учитываться только наиболее тяжелые случаи ППТС. Следует отметить, что ППТС в реальной клинической практике представляет собой не единое заболевание, но скорее синдром с разной степенью вовлечения плевры и/или перикарда с широким диапазоном выраженности клинических проявлений от слабовыраженного изолированного бессимптомного выпота до развития тампонады сердца и/или массивного плеврального выпота. С этой точки зрения, при учете всех случаев, частота развития ППТС может становиться слишком высокой по сравнению с подходом, при котором в реальной практике учитываются лишь клинически значимые случаи с тяжелыми проявлениями ППТС. В то же время во многих случаях ППТС может быть не распознан, а поздняя диагностика и отсроченное начало лечения будут обусловливать развитие осложнений и рецидивов, что в свою очередь становится причиной повторных госпитализаций.

Как бы там ни было, в ходе выполнения исследования COPPS прием колхицина приводил к снижению частоты развития основных компонентов ППТС, диагностируемого в соответствии с принятыми критериями (боли в грудной клетке, связанные с поражением плевры; шум трения плевры/перикарда, а также признаки плеврального и перикардиального выпота). Следовательно, профилактическое действие применения колхицина распространялось на несколько проявлений поражения плевры и перикарда после операции на сердце.

Таким образом, прием колхицина можно считать безопасным и эффективным подходом к первичной профилактике ППТС и связанных с ним осложнений, использование которого позволяет почти в 2 раза снизить частоту развития ППТС после операций на сердце. Полученные данные особенно важны для клинической практики, поскольку лечение больного после операции нередко представляет собой сложную задачу, а эмпирическая терапия противовоспалительными препаратами может быть недостаточно эффективной [29, 30].