Эффективность симпатической денервации почек у больных с устойчивой к лечению артериальной гипертонией: результаты рандомизированного исследовния The Symplicity HTN-2 Trial

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2011;(1): 10-15

Просмотров : 63

Загрузок : 1

Как цитировать

Эффективность симпатической денервации почек у больных с устойчивой к лечению артериальной гипертонией: результаты рандомизированного исследовния The Symplicity HTN-2 Trial. Доказательная кардиология (электронная версия). 2011;(1):10-15.

АГ — артериальная гипертония

ДАД — диастолическое артериальное давление

САД — систолическое артериальное давление

СМАД — суточное мониторирование артериального давления

СО — стандартное отклонение

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

УЛАГ — устойчивая к лечению артериальная гипертония

Предпосылки к проведению исследования

Известно, что эффективное лечение артериальной гипертонии (АГ) остается трудно достижимой целью, несмотря на доступность различных антигипертензивных препаратов; возможность использования препаратов, содержащих постоянные дозы нескольких антигипертензивных средств; а также применение подходов, направленных на повышение степени соблюдения больными предписанного режима терапии и изменение образа жизни. Примерно у 50% больных артериальное давление (АД) остается выше принятых желаемых уровней, несмотря на широкую доступность эффективных лекарственных средств [1, 2]. Недостаточно высокая эффективность существующих тактик лечения АГ позволяет предположить наличие механизмов развития АГ, которые устойчивы к существующим фармакологическим вмешательствам, а также ограниченность существующих лекарственных методов терапии и инертности врачей или нежелание больных продолжать постоянную терапию несколькими лекарственными препаратами по поводу заболевания, в большинстве случаев бессимптомного.

Симпатические нервы почек участвуют в развитии и поддержании АГ, а у больных с эссенциальной гипертонией активность симпатической регуляции почек повышена [3]. Активация эфферентных симпатических волокон приводит к стимуляции выделения ренина, повышению реабсорбции натрия в почечных канальцах, а также к снижению почечного кровотока [4]. Афферентные сигналы от почек изменяют импульсы, идущие от центральной нервной системы к симпатическому отделу вегетативной нервной системы, и, следовательно, непосредственно могут участвовать в формировании нейрогенной АГ [5—7].

Следует напомнить, что свидетельства эффективности неселективной хирургической симпатэктомии при лечении больных с тяжелой АГ были получены еще до того, как в целом антигипертензивные препараты стали широко доступны [8, 9]. Недавно разработанные внутрисосудистые катетерные технологии позволяют выполнять селективную денервацию почек у человека с помощью радиочастотной энергии, распространяемой от источника, который находится в просвете почечной артерии, что обеспечивает воздействие на почечные нервы, расположенные в адвентиции почечных артерий. Результаты первого полученного в ходе выполнения клинического исследования [10] опыта такого вмешательства у человека свидетельствовали о возможности эффективной денервации почек, которая сопровождалась снижением симпатической активности и высвобождения ренина, а также одновременным уменьшением выраженности импульсации, идущей от центральной нервной системы к симпатическому отделу вегетативной нервной системы. В ходе проведения исследований по оценке безопасности и выполнимости такого вмешательства было отмечено существенное снижение АД в отсутствие клинически значимых осложнений, обусловленных самим вмешательством [11].

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что денервация почек с помощью вмешательства, основанного на катетерной технологии, позволяет безопасно снизить АД у больных с устойчивой к лечению артериальной гипертонией (УЛАГ).

Структура исследования

Многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 6 мес.

Больные

В исследование включали больных 18—85 лет с уровнем систолического артериального давления (САД) 160 мм рт.ст. или более (150 мм рт.ст. или более у больных сахарным диабетом 2-го типа), несмотря на соблюдение предписанного режима приема 3 антигипертензивных препаратов или более. Критерии исключения: скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная с помощью формулы Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), менее 45 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела; сахарный диабет 1-го типа; противопоказания к выполнению магнитно-резонансной томографии (МРТ); гемодинамически значимый клапанный порок сердца; беременность или предполагаемая в ходе выполнения исследования беременность; наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или инсульта в течение предшествующих 6 мес. Подробно характеристики больных представлены в таблице.

Вмешательство

Исследование выполнялось в 24 исследовательских центрах Европы, Австралии и Новой Зеландии. В ходе предварительного обследования больные должны были 2 раза в сутки регистрировать АД в домашних условиях и предоставлять подтверждение того, что они соблюдают предписанный режим терапии в течение 2 нед. В исследование не включали больных, если при повторном обследовании в исследовательском центре АД было ниже уровня, указанного в критериях включения. До рандомизации выполняли исследования для оценки анатомических характеристик почечных артерий с помощью дуплексного сканирования, компьютерной томографической ангиографии, МРТ-ангиографии или ангиографии почечных артерий для подтверждения приемлемости выполнения вмешательства. В исследование не включали больных с гемодинамически значимым стенозом почечных артерий, а также при ранее выполненном вмешательстве на почечных артериях или при анатомических характеристиках почечных артерий, препятствующих выполнению вмешательства (диаметр артерии менее 4 мм; длина артерии менее 20 мм; наличие более одной основной ветви почечной артерии). До рандомизации определяли концентрацию в крови креатинина и цистатина С; кроме того, оценивали соотношение альбумина и креатинина в моче и выполняли суточное мониторирование АД (СМАД).

В каждом исследовательском центре с использованием закрытых конвертов больных рандомизированно в соотношении 1:1 распределяли в группу вмешательства, в которой выполняли денервацию почек с помощью устройства Symplicity Catheter System (Ardian, Маунтен Вью, штат Калифорния, США), и группу контроля. Оценку результатов исследования выполняли без использования слепого метода. Базовая антигипертензивная терапия была постоянной в обеих группах.

В группе вмешательства доступ к бедренной артерии осуществляли с использованием стандартного эндоваскулярного метода. Катетер Symplicity проводили в почечную артерию и соединяли с радиочастотным генератором. По ходу обеих главных почечных артерий наносили от 4 до 6 раздельных серий радиочастотных импульсов. Больным вводили гепарин для достижения активированного частичного времени свертывания более 250 с. В целях уменьшения выраженности болевых ощущений во время нанесения импульсов применяли успокаивающие средства и наркотические анальгетики.

В обеих группах в ходе выполнения исследования не допускалось изменение доз антигипертензивных препаратов, за исключением случаев, когда такое изменение было вызвано строгими медицинскими показаниями, обусловленными изменением уровня АД в сочетании с развитием клинических симптомов. При необходимости добавления или прекращения использования определенного препарата изменения в терапии проводились по усмотрению исследователя. Больные посещали исследовательский центр через 1, 3 и 6 мес после рандомизации. В ходе каждого обследования оценивали развитие нежелательных явлений и применяемую терапию, измеряли АД, концентрацию в крови креатинина и цистатина С, а также определяли соотношение альбумина и креатинина в моче. За 2 нед до последнего посещения исследовательского центра (через 6 мес после рандомизации) больные прекращали ежедневное измерение АД с использованием автоматического аппарата в домашних условиях и заполнения дневника для оценки степени соблюдения предписанного режима терапии. Через 6 мес повторяли СМАД. В группе вмешательства через 6 мес применяли методы визуализации почек — в основном дуплексное ультразвуковое исследование с последующим выполнением компьютерной томографической ангиографии или МРТ-ангиографии (в случаях, когда по данным дуплексного исследования выявлялись существенные патологические изменения).

В исследовательском центре АД измеряли с помощью автоматического осциллометрического прибора Omron HEM-705 monitor с распечаткой результатов на принтере. АД измеряли в соответствии с рекомендациями, специально разработанными для данного исследования на основании существующих рекомендаций [12, 13]. В анализ включали среднее из результатов 3 измерений АД.

В домашних условиях больные измеряли АД сидя с помощью предоставленного им автоматического прибора Omron HEM-705 ежедневно в течение 2 нед утром и вечером (в каждом случае больной измерял АД 3 раза). В анализ включали результаты АД, измеренного исходно и через 6 мес после рандомизации; для анализа использовали средние значения АД. СМАД проводили с помощью осциллометрического аппарата Spacelabs 90207 monitor с регистрацией АД в дневное и ночное время через 15 и 30 мин соотв. У каждого больного учитывали средние значения АД в течение 24 ч.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель эффективности: различие между группами по среднему изменению САД, измеренного в исследовательском центре исходно и через 6 мес после рандомизации. Дополнительные: безопасность, непосредственно связанная с выполнением вмешательства; отдаленная безопасность вмешательства (снижение рассчитанной СКФ более чем на 25% или развитие стеноза, более чем на 60% суживающего просвет почечной артерии, который подтверждался результатами ангиографии), комбинированный показатель частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний — ССЗ (инфаркт миокарда; внезапная смерть от заболеваний сердца; впервые развившаяся сердечная недостаточность; смерть от прогрессирования сердечной недостаточности; инсульт; вмешательства на аорте или процедуры реваскуляризации нижних конечностей; ампутация нижней конечности; смерть от заболевания аорты или периферических артерий; выполнение диализа; смерть от почечной недостаточности; госпитализация по поводу осложненного гипертонического криза, не связанного с недостаточной степенью соблюдения предписанного режима терапии, в том числе с нерегулярным приемом антигипертензивных препаратов; госпитализация по поводу фибрилляции предсердий). Кроме того, дополнительно оценивали частоту снижения САД на 10 мм рт.ст. или более, частоту достижения желаемого уровня АД, изменения уровня АД по данным СМАД, а также изменение АД по данным измерения в домашних условиях.

Методы статистического анализа

Было рассчитано, что в целях обеспечения статистической мощности исследования не менее 80% для доказательства преимуществ вмешательства по сравнению с контролем (оцениваемому по основному показателю), в каждую группу следовало включить по 50 больных. Предполагалось, что для статистически значимого снижения основного показателя различие между группами по уровню САД через 6 мес должно было достигать не менее 12 мм рт.ст., а стандартное отклонение (СО) изменений уровня САД — не более 21 мм рт.ст. В анализ включали данные о всех рандомизированных больных, которые наблюдались до конца исследования. Непрерывные данные, включая основной показатель, анализировали с помощью двухвыборочного t-критерия Стьюдента, если не требовалось применения другого критерия. Качественные признаки сравнивали с помощью точного критерия Фишера. Для сравнения парных данных, полученных у больных одной группы, использовали парный t-критерий, если не требовалось применения другого критерия. Для всех сравнений, подтверждающих более высокую эффективность вмешательства по сравнению с контролем, использовали двусторонний уровень α=0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.2.

Результаты

С 9 июня 2009 г. по 15 января 2010 г. из 190 обследованных больных 106 были включены в исследование. Исходно группы существенно не различались по возрасту, полу, уровню САД и диастолического артериального давления (ДАД), расовой принадлежности, большинству сопутствующих заболеваний, а также сообщенной продолжительности приема антигипертензивных препаратов (см. таблицу). В группе вмешательства исходно функция почек была статистически значимо хуже, чем в группе контроля (рассчитанная СКФ достигала 77 и 86 мл/мин/1,73 м2 поверхности тела соотв.; p=0,013). Однако исходная концентрация цистатина С в крови статистически значимо не различалась между группами. В основном больные обеих групп принимали сходное число лекарственных препаратов, относившихся к определенным классам. Диуретики, включая альдостерон, применяли более 89% больных. Из 106 больных, включенных в исследование, в анализ основного показателя в группе вмешательства и группе контроля были включены данные о 49 и 51 больном соотв. В каждой группе по 3 больных не наблюдались до конца исследования в связи с отказом от продолжения участия в исследовании или неявкой в исследовательский центр для обследования.

Через 6 мес после рандомизации в группе вмешательства САД и ДАД по данным измерения в исследовательском центре снижалось на 32±23 и 12±11 мм рт.ст. соотв. (исходный уровень АД 178±18/96±16 мм рт.ст.; p<0,0001 для САД и ДАД). В группе контроля САД повышалось на 1±21 мм рт.ст., а ДАД не изменялось (0±10 мм рт.ст.) (исходный уровень САД и ДАД 178±17 и 97±16 мм рт.ст. соотв.; p=0,77 и 0,83 для изменений САД и ДАД соотв.). Таким образом, в течение 6 мес наблюдения в группе вмешательства по сравнению с группой контроля снижение САД и ДАД достигало 33 и 11 мм рт.ст. соотв. (p<0,0001 для САД и ДАД). Почти такие же изменения в уровне АД отмечались и по данным измерения в домашних условиях: у 32 больных группы вмешательства САД и ДАД снижалось на 20±17 и 12±11 мм рт.ст. соотв., в то время как у 40 больных группы контроля САД повышалось на 2±13 мм рт.ст. в отсутствие изменений ДАД (0±7 мм рт.ст.). Абсолютное различие по уровню САД и ДАД достигало 22 и 12 мм рт.ст. соотв. (p<0,0001 для различий по уровню САД и ДАД).

Через 6 мес после рандомизации среднее изменение АД по данным СМАД происходило параллельно изменению АД по данным измерения в исследовательском центре и в домашних условиях. В группе вмешательства и группе контроля данные о СМАД были получены у 20 и 25 больных соотв. В группе вмешательства через 6 мес САД и ДАД снижалось на 11±15 и 7±11 мм рт.ст. соотв. (p=0,006 и 0,014 для снижения САД и ДАД соотв.) в отсутствие изменений в группе вмешательства (снижение САД и ДАД на 3±19 и 1±12 мм рт.ст. соотв.; p=0,51 и 0,75 для САД и ДАД соотв.). В группе вмешательства по сравнению с группой контроля у большего числа больных отмечалось снижение САД на 10 мм рт.ст. или более (p<0,0001), а также у большего числа больных был достигнут желаемый уровень АД менее 140 мм рт.ст. (p<0,0001).

В группе вмешательства и контроля в течение 6 мес после рандомизации объем антигипертензивной терапии был уменьшен у 20 и 6% больных соотв. (p=0,04), а усиление такой терапии отмечалось у 8 и 12% больных соотв. (p=0,74). Результаты вторичного анализа, включавшего данные, цензурированные на момент усиления антигипертензивной терапии, свидетельствовали о снижении САД и ДАД в группе вмешательства в течение 6 мес на 31±22 и 12±11 мм рт.ст. соотв.(p<0,0001 для обоих показателей) в отсутствие статистически значимых изменений САД и ДАД в группе контроля (p=0,90 и 0,61 для изменений САД и ДАД соотв.). Абсолютные различия между группами по снижению САД и ДАД для больных, у которых антигипертензивная терапия не усиливалась, достигали 31 и 11 мм рт.ст. соотв. (p<0,0001 для обоих показателей).

Не отмечено тяжелых осложнений, связанных с вмешательством. Слабовыраженные осложнения в период выполнения вмешательства, возможно связанные с ним, включали развитие псевдоаневризмы бедренной артерии, которая была устранена с помощью ручной компрессии; резкое снижение АД после вмешательства, при котором требовалось уменьшение антигипертензивной терапии; инфекция мочевыводящих путей; увеличение продолжительности пребывания в стационаре из-за развития парестезий; боли в пояснице, при которых требовалось применение анальгетиков. Отмечено по одному случаю развития таких осложнений. Преходящая брадикардия во время выполнения вмешательства, при которой требовалось применение атропина, отмечалась у 13% больных.

В обеих группах не отмечено изменения функции почек, оцениваемой по концентрации креатинина и цистатина С в крови, а также рассчитанной СКФ. В течение 6 мес ни у одного больного не отмечалось снижение рассчитанной СКФ более чем на 50%. В группе вмешательства и группе контроля снижение рассчитанной СКФ более чем на 25% выявлено у 2 и 3 больных соотв. В группе вмешательства и группе контроля были получены данные о соотношении альбумина и креатинина в моче исходно и через 6 мес после рандомизации у 38 и 37 больных соотв. Медиана изменений этого показателя в группе вмешательства достигала –3 мг/г (межквартильный диапазон от –1089 до 76 мг/г), а в группе контроля — 1 мг/г (межквартильный диапазон от –538 до 227 мг/г; p=0,26 по критерию Вилкоксона).

Из 49 больных группы вмешательства, которые были обследованы через 6 мес после рандомизации, у 43 были получены изображения почечных артерий (дуплексное сканирование, МРТ и компьютерная томографическая ангиография у 37, 5 и 5 больных соотв.). У одного больного, по данным обследования, предполагалось прогрессирование атеросклеротического поражения почечной артерии, при котором не требовалось вмешательства; причем локализация стеноза не совпадала с местом, из которого наносили радиочастотные импульсы.

В ходе анализа комбинированного показателя частоты развития осложнений ССЗ в течение 6 мес осуществлено 5 госпитализаций (в группе вмешательства и группе контроля у 3 и 2 больных соотв.) по поводу осложненного гипертонического криза, не связанного с недостаточной степенью соблюдения предписанного режима терапии, в том числе с нерегулярным приемом антигипертензивных препаратов. Другие неблагоприятные клинические исходы, включенные в комбинированный показатель частоты развития осложнений ССЗ, не развивались.

Среди других тяжелых нежелательных явлений, обусловивших необходимость госпитализации, у больных, которым выполнялась денервация почек, были тошнота и отеки, вероятно, связанные с артериальной гипертонией; развитие гипертонического криза после резкого прекращения приема клонидина; преходящее нарушение мозгового кровообращения; развитие артериальной гипотонии, при которой требовалось уменьшение объема антигипертензивной терапии; стентирование коронарной артерии по поводу стенокардии. В группе вмешательства регистрировалось лишь по одному случаю развития таких нежелательных явлений. В группе контроля у 2 больных развилось преходящее нарушение мозгового кровообращения, и у одного больного было выполнено коронарное стентирование по поводу стенокардии.

Выводы

У больных с УЛАГ выполнение денервации почек с помощью катетерной денервации почек безопасно и позволяет существенно снижать АД.

Комментарий

Исследование Symplicity HTN-2 было первым РКИ, выполненным для проверки гипотезы об эффективности и безопасности денервации почек у больных с УЛАГ. АГ считается одним из важных показаний к постоянной терапии, поскольку ее применение приводит к доказанному снижению риска развития осложнений ССЗ. Несмотря на большое число антигипертензивных препаратов во всех странах мира частота достижения желаемого уровня АД остается низкой. У многих больных, не достигающих желаемого уровня АД, имеется УЛАГ (т.е. в тех случаях, когда АД не достигает желаемого уровня, несмотря на прием 3 антигипертензивных препаратов, включая диуретик) [14—16]. Несмотря на то что ограничение потребления поваренной соли и применение спиронолактона эффективны для лечения УЛАГ, такие подходы к лечению не получили широкого распространения. Предварительные данные об использовании дарузентана — антагониста рецепторов эндотелина, а также выполнение стимуляции барорецепторов считаются обнадеживающими, тем не менее клиническая эффективность их подвергается сомнениям [17—19].

В исследование Symplicity HTN-2 были включены 106 больных с УЛАГ, т.е. при САД, достигающим 160 мм рт.ст. или более (150 мм рт.ст. или более у больных сахарным диабетом, несмотря на прием 3 антигипертензивных препаратов или более). Больных рандомизированно распределяли в группу симпатической денервации (n=52) или группу контроля (n=54). Денервация почек приводила к существенному снижению АД (по данным измерения в исследовательском центре на 32/12 мм рт.ст.), в то время как в контрольной группе АД практически не изменялось. Результаты измерения АД в домашних условиях, а также СМАД свидетельствовали о сходном эффекте в группе вмешательства (снижение САД на 20 и 11 мм рт.ст. соотв.; снижение ДАД на 12 и 7 мм рт.ст. соотв.) в отсутствие изменения уровня АД в группе контроля. Отсутствие эффекта плацебо в группе контроля подтверждает тщательный отбор больных, что отчасти обеспечивалось выполнением исследования в специализированных центрах по лечению больных с АГ.

В плане исследования можно выделить ряд недостатков. Во-первых, в контрольной группе не выполнялась имитация вмешательства, которая допускала бы использование двойного слепого метода, позволяющего уменьшить возможность систематических ошибок. Более того, в критериях исключения не учитывались вторичная АГ и АГ «белого халата». В ходе ранее выполненных исследований в группе больных с УЛАГ отмечалась высокая распространенность первичного альдостеронизма, апноэ во время сна и АГ «белого халата» [14, 15]. Несмотря на то что данное исследование выполнялось в специализированных центрах по лечению АГ, по-видимому, было бы обоснованным включение в протокол исследования обязательного исключения вторичной АГ и АГ «белого халата» [20]. Следует также отметить, что несмотря на существенное снижение АД в группе вмешательства в целом, частота достижения желаемого уровня АД составила лишь 39%. Авторы исследования сообщили о некоторых прогностических признаках более выраженного снижения АД за счет вмешательства (исходно повышенный уровень АД и сниженная ЧСС), однако такие признаки недостаточно специфичны для определения показаний к вмешательству. По мнению M. Doumas и S. Douma [20], высказанному в редакционной статье, в ходе выполнения дальнейших исследований необходимо более тщательно изучать возможные прогностические факторы эффективности вмешательства.

Кроме того, следует учитывать возможность реиннервации почек [21]. Однако функциональное значение эфферентной реиннервации у человека считается сомнительным, а восстановление афферентных почечных нервов пока не описано. По мнению M. Doumas и S. Douma [20], наиболее веские аргументы против клинически значимого эффекта реиннервации получены из клинической практики. После денервации почек антигипертензивное действие сохраняется более 2 лет, а положительные эффекты иссечения чревных нервов у большинства больных отмечаются в течение 14 лет [22]. В дальнейшем необходимо изучить влияние денервации почек на выраженность повреждения органов-мишеней, а также уточнить механизмы, за счет которых достигаются такие эффекты. Кроме того, в дальнейшем представляется обоснованным оценить эффективность денервации почек в определенных подгруппах больных с АГ, в частности, у больных с изолированной систолической АГ, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями почек, сердечной недостаточностью, ожирением, апноэ во время сна и у больных пожилого возраста. Следует также изучить возможность существенного уменьшения объема антигипертензивной терапии после выполнения вмешательства. Наконец, заслуживают внимание возможность денервации почек с помощью таких альтернативных методов, как ультразвуковое, микроволновое, лазерное воздействие, а также криотерапия и хирургические вмешательства, основанные на робототехнике.

Излечение АГ с помощью одномоментного вмешательства представляется очень привлекательным подходом в связи с высокой частотой развития осложнений АГ, а также существенными затратами, обусловленными постоянной антигипертензивной терапией. Попытки активной терапии на ранних стадиях АГ, а также применение генной терапии и вакцинации оказались недостаточно успешными. Несмотря на то что денервация почек может принципиально изменить тактику лечения больных АГ, учитывая сложность патофизиологических звеньев развития АГ, не следует слишком надеяться на то, что воздействие на один и тот же фактор будет эффективно у всех больных. Как бы то ни было, положительные результаты исследования Symplicity HTN-2, свидетельствующие об эффективности денервации почек у больных с УЛАГ, несомненно, можно считать одним из важных событий доказательной кардиологии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail