АД — артериальное давление

ИМ — инфаркт миокарда

ЛЖ — левый желудочек

МНУП — мозговой натрийуретический пептид

СДЛЖ — систолическая дисфункция левого желудочка

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

Активация минералокортикоидных рецепторов альдостероном и кортизолом отрицательно влияет на больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1]. В ходе выполнения исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [2] было установлено, что добавление антагониста рецепторов минералокортикоидных рецепторов спиронолактона к стандартной терапии у больных с сердечной недостаточностью (СН) и сниженной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ), у которых были умеренные или выраженные симптомы СН, соответствующие III или IV функциональному классу (ФК) по классификации NYHA, приводит к снижению общей смертности и частоты госпитализаций по поводу ССЗ. Результаты исследования EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [3] свидетельствовали о том, что добавление селективного антагониста минералокортикоидных рецепторов эплеренона к стандартной терапии приводило к снижению смертности и частоты госпитализаций по поводу ССЗ у больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), осложнившимся систолической дисфункцией левого желудочка (СДЛЖ) и СН. На основании перечисленных данных применение антагонистов рецепторов альдостерона в соответствии с современными клиническими рекомендациями считается показанным у таких больных [4, 5].

Оценить влияние приема эплеренона по сравнению с плацебо в дополнение к стандартной терапии на частоту развития неблагоприятных клинических исходов у больных с СН и СДЛЖ, у которых имеются слабовыраженные клинические симптомы СН, соответствующие II ФК по классификации NYHA [6].

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 21 мес; общий объем наблюдения 4783 человеко-лет.

В исследование включали больных 55 лет и старше, у которых имелись симптомы СН, соответствующие II ФК по классификации NYHA, и фракция выброса (ФВ) ЛЖ была не более 30% (если ФВ ЛЖ соответствовала диапазону от 30 до 35%, то для включения в исследование требовалось, чтобы продолжительность комплекса QRS на электрокардиограмме превышала 130 мс), которые принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотензина II или применяли сочетанную терапию препаратами этих классов, а также принимали β-блокатор (в отсутствие противопоказаний) в рекомендуемой или максимально переносимой дозе. Больных включали в исследование в течение 6 мес после госпитализации по поводу ССЗ, а больные, которые не госпитализировались в течение 6 мес до первого обследования, могли быть включены в исследование только в том случае, если концентрация мозгового натрийуретического пептида (МНУП) в крови достигала не менее 250 пг/мл или концентрация N-концевого предшественника МНУП была не менее 500 и 750 пг/мл у мужчин и женщин соответственно. Основные критерии исключения: острый ИМ; симптомы СН, соответствующие III или IV ФК по классификации NYHA; концентрация калия в крови более 5,0 ммоль/л; рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м² поверхности тела; необходимость в применении калийсберегающего диуретика, а также наличие другого клинически значимого заболевания. Исходные характеристики больных представлены в таблице.

Больных распределяли в группу приема эплеренона (Inspra, Pfizer) или в группу приема плацебо. Начальная доза исследуемого препарата составляла 25 мг 1 раз в сутки; через 4 нед дозу увеличивали до 50 мг 1 раз в сутки. Если рассчитанная СКФ была снижена до 30—49 мл/мин, то начальную дозу исследуемого препарата 25 мг давали через день, увеличивая в последующем до 25 мг 1 раз в сутки. Дозу исследуемого препарата увеличивали только в том случае, если концентрация калия в крови не превышала 5,0 ммоль/л. Затем больных обследовали в исследовательском центре каждые 4 мес. Исследователям рекомендовали снижать дозу исследуемого препарата при увеличении концентрации калия в крови до 5,5—5,9 ммоль/л и прекращать применение препарата при достижении уровня калия в крови 6,0 ммоль/л или более. Повторно концентрацию калия оценивали в течение 72 ч после снижения дозы исследуемого препарата или прекращения его применения. Возобновление приема исследуемого препарата допускалось только после снижения концентрации калия менее 5,0 ммоль/л.

Основной: комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу утяжеления СН. Дополнительные: комбинированный показатель частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН и общая смертность; общая смертность; смертность от осложнений ССЗ; частота госпитализаций по любой причине; частота госпитализаций по поводу утяжеления СН. Неблагоприятные клинические исходы рассматривались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов.

Первоначально предполагалось, что в случае включения в исследование 2584 больных при ежегодной частоте развития включенных в основной показатель неблагоприятных клинических исходов, равной 18% в группе плацебо, потребуется развитие таких исходов у 813 больных для обеспечения 80% статистической мощности с целью выявления снижения основного показателя на 18% в группе эплеренона по сравнению с группой плацебо в течение 48 мес (α менее 0,05 для двустороннего теста). Поскольку в ходе выполнения исследования частота развития неблагоприятных исходов, оцениваемых с использованием слепого метода, была меньше предполагаемой, объем выборки был увеличен до 3100 больных в соответствии с поправками к протоколу, принятыми в июне 2009 г.

Результаты второго промежуточного анализа свидетельствовали о пересечении заранее определенных границ, отражающих более высокую эффективность применения эплеренона по сравнению с плацебо, при которых требовалось прекращение выполнения исследования.

Сопоставимость исходных характеристик больных двух групп оценивали с помощью двухвыборочного t-критерия для непрерывных данных или с помощью точного критерия Фишера для качественных признаков.

Анализ частоты развития подтверждаемых неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной и дополнительные показатели, проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Анализ основного и дополнительных показателей выполняли с помощью метода Каплана—Мейера и моделей пропорциональных рисков Кокса. Отношения рисков, 95% ДИ и значения p рассчитывали с помощью моделей, в которых учитывались такие заранее определенные исходные характеристики, как возраст, рассчитанная СКФ, ФВ ЛЖ, индекс массы тела, концентрация гемоглобина в крови, частота сердечных сокращений, систолическое артериальное давление (АД), наличие в анамнезе сахарного диабета, артериальной гипертонии, ИМ и фибрилляции предсердий, а также блокада левой ножки пучка Гиса или увеличение продолжительности комплекса QRS более 130 мс. Выполняли также анализ чувствительности с использованием моделей Кокса, не включавших дополнительные факторы. Устойчивость эффекта применения вмешательства оценивали в 20 заранее определенных подгруппах больных. Выраженность эффекта терапии в каждой подгруппе определяли с помощью модели пропорциональных рисков Кокса без учета дополнительных переменных. С помощью модели Кокса оценивали взаимодействия между эффектом лечения и определенной характеристикой больных, включенных в подгруппы.

С 30 марта 2006 г. по 25 мая 2010 г. в 278 центрах, расположенных в 29 странах, в исследование были включены 2737 больных: в группу эплеренона и группу плацебо 1364 и 1373 больных соотв. Группы были сопоставимы по исходным характеристикам, и все больные применяли лекарственную терапию, рекомендуемую для лечения СН и СДЛЖ (см. таблицу). В группе эплеренона и группе плацебо критерием включения в исследование было уширение комплекса QRS более 130 мс (при ФВ ЛЖ в диапазоне от 30 до 35%) у 3,3 и 3,7% больных соотв. Повышенная концентрация МНУП или N-концевого предшественника МНУП была критерием включения в исследование в целом в группе эплеренона и в группе плацебо у 14,3 и 13,8% больных соотв. (такие больные не госпитализировались по поводу ССЗ в течение 180 дней до первого обследования). Почти 50% больных сообщили о наличии в анамнезе ИМ, но во всех случаях он развивался более чем за 30 дней до первого обследования в исследовательском центре.

Ни разу не приняли исследуемый препарат 8 больных (по 4 в каждой группе); данные о них не включали в анализ безопасности. После завершения периода подбора дозы, через 5 мес после рандомизации, более высокую дозу исследуемого препарата (50 мг/сут) в группе эплеренона и в группе плацебо применяли 60,2 и 65,3% больных соотв. Средняя доза исследуемого препарата у больных, которые принимали его через 5 мес после рандомизации, в группе эплеренона и группе плацебо достигала 39,1±13,8 и 40,8±12,9 мг/сут соотв. К дате окончания исследования в группе эплеренона и группе плацебо прекратили прием исследуемого препарата 16,3 и 16,6% больных соотв. У таких больных медиана времени между рандомизацией и приемом последней дозы исследуемого препарата в группе эплеренона и группе плацебо достигала 533 и 494 дней соотв. К дате окончания исследования в группе эплеренона и группе плацебо не удалось получить данные о 1,2 и 1,1% больных соотв. Данные о больных, которые не наблюдались до конца исследования, были включены в окончательный анализ как незавершенные наблюдения; при этом использовали данные, полученные при последнем контакте с больным.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу утяжеления СН, в группе эплеренона и группе плацебо развились у 18,3 и 25,9% больных соотв. (отношение риска 0,63 при 95% ДИ от 0,54 до 0,74; p<0,001). Сходными были результаты анализа основного показателя, выполненного без учета дополнительных факторов (отношение риска 0,66 при 95% ДИ от 0,56 до 0,78; p<0,001). Данные, полученные в ходе анализа в подгруппах больных с разными характеристиками, указывали на устойчивость эффекта эплеренона по сравнению с плацебо в таких подгруппах. Неблагоприятные исходы, включенные в комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализации по поводу утяжеления СН, в группе эплеренона и группе плацебо развились у 19,8 и 27,4% больных соотв. (отношение риска 0,65 при 95% ДИ от 0,55 до 0,76; p<0,001). В целом в группе эплеренона и группе плацебо умерли 12,5 и 15,5% больных соотв. (отношение риска 0,76 при 95% ДИ от 0,62 до 0,93; p=0,008); в том числе от осложнений ССЗ — 10,8 и 13,5% больных соотв. (отношение риска 0,76 при 95% от 0,61 до 0,94; p=0,01). По поводу любой причины в группе эплеренона и группе плацебо были госпитализированы 29,9 и 35,8% больных соотв. (отношение риска 0,77 при 95% ДИ от 0,67 до 0,88; p<0,001), а по поводу утяжеления СН — 12,0 и 18,4% больных соотв. (отношение риска 0,58 при 95% ДИ от 0,47 до 0,70; p<0,001). В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо отмечалось уменьшение общего числа госпитализаций (включая вторые и последующие госпитализации) на 24% (750 и 961 госпитализация соотв.; p<0,001), а также числа госпитализаций по поводу ССЗ на 29% (509 и 699 госпитализаций соотв.; p<0,001) и госпитализаций по поводу утяжеления СН на 38% (273 и 429 госпитализаций соотв.; p<0,001). Показатель ЧБНЛ для клинических исходов, включенных в основной показатель, достигал 19 (при 95% ДИ от 15 до 27), а для общей смертности — 51 (при 95% ДИ от 32 до 180), т.е. для предотвращения в течение года одного неблагоприятного клинического исхода, включенного в основной показатель, или одной смерти следовало применять эплеренон у 51 и 19 больных соотв.

В ходе выполнения исследования в группе эплеренона и группе плацебо полностью прекратили прием исследуемого препарата из-за развития побочных эффектов 13,8 и 16,2% больных соотв. (p=0,09). Через 1 мес после рандомизации концентрация креатинина в крови увеличивалась в группе эплеренона и группе плацебо на 13,3±30,9 и 6,2±25,6 мкмоль/л соотв., а в момент окончания исследования — на 8,0±32,7 и 3,5±35,4 мкмоль/л соотв. Через 1 мес после рандомизации концентрация калия в крови в группе эплеренона и группе плацебо увеличивалась на 0,16±0,51 и 0,04±1,16 ммоль/л соотв. (p=0,001).

К моменту окончания исследования в группе эплеренона и группе плацебо увеличение концентрации калия в крови достигало 0,16±0,56 и 0,05±0,53 ммоль/л соотв. (p<0,001 для обоих сравнений). Увеличение концентрации калия в крови более 5,5 ммоль/л в ходе выполнения исследования в группе эплеренона и группе плацебо отмечалось у 11,8 и 7,2% больных соотв. (p<0,001), а концентрация калия в крови более 6,0 ммоль/л — у 2,5 и 1,9% больных соотв. (p=0,29). Концентрация калия в крови менее 4,0 ммоль/л в группе эплеренона и группе плацебо отмечалась у 38,8 и 48,4% больных соотв. (p<0,001), а концентрация менее 3,5 ммоль/л — у 7,5 и 11,0% больных соотв. (p=0,002).

Снижение систолического АД в ходе выполнения исследования было более выраженным в группе эплеренона по сравнению с группой плацебо (в среднем систолическое АД снижалось на 2,5±17,9 и 0,3±17,2 мм рт.ст.; p=0,001). Не было выявлено статистически значимых различий между группами по другим лабораторным показателям, а также отмеченным побочным эффектам или побочным эффектам, при которых требовалось прекращение приема исследуемого препарата.

Прием эплеренона по сравнению с плацебо приводил к снижению риска смерти и частоты госпитализаций у больных с СН и СДЛЖ, которая сопровождалась слабовыраженными симптомами.

Комментарий

В ходе выполнения исследования EMPHASIS-HF оценивали эффекты добавления эплеренона к рекомендуемой терапии СН и СДЛЖ, при которой имелись слабовыраженные симптомы СН, соответствующие II ФК по классификации NYHA. Частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН, в группе эплеренона и группе плацебо достигала 18,3 и 25,9% соотв. Такой эффект эплеренона был устойчивым во всех подгруппах больных с заранее определенными характеристиками. При использовании эплеренона по сравнению с плацебо также отмечалось снижение общей смертности и частоты госпитализаций по поводу любой причины.

Точный механизм, за счет которого применение антагониста минералокортикоидных рецепторов эплеренона приводит к снижению риска развития осложнений ССЗ, остается до конца неясным. Известно, что активация минералокортикоидных рецепторов за счет действия как альдостерона, так и кортизола играет важную роль в механизме развития СН [1, 7], а при СН повышена экспрессия минералокортикоидных рецепторов [8, 9]. Несмотря на прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II и β-блокаторов, даже у больных со слабовыраженной СН возможно устойчивое повышение концентрации альдостерона и кортизола в крови [10—15]. Прием таких препаратов не приводит к блокаде минералокортикоидных рецепторов.

Результаты экспериментальных исследований свидетельствовали о том, что активация минералокортикоидных рецепторов способствует развитию фиброза сердца [16]. Применение антагонистов рецепторов альдостерона у больных с СН [17], а также у больных, перенесших ИМ, приводит к снижению образования внеклеточного матрикса, которое оценивается путем измерения концентрации биомаркеров в крови [18, 19]. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют предположить, что применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов благоприятно влияет на некоторые другие механизмы, которые могут участвовать в прогрессировании СН [1, 13, 20, 21].

Как и предполагалось, в ходе выполнения исследования EMPHASIS-HF прием эплеренона сопровождался увеличением частоты развития гиперкалиемии. Такие данные подчеркивают необходимость периодической оценки концентрации калия в крови и подбора дозы препарата в зависимости от результата анализа. С целью максимального снижения риска развития гиперкалиемии в исследование не включали больных с уровнем калия в крови более 5,0 ммоль/л и рассчитанной СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² поверхности тела.

Напротив, риск развития гипокалиемии статистически значимо снижался при использовании эплеренона по сравнению с плацебо. Такое различие представляется важным, поскольку известно, что у больных с СН и сниженной систолической функцией ЛЖ снижение концентрации калия в крови менее 4,0 ммоль/л сопровождается увеличением риска смерти от любой причины [20].

Следует отметить и ряд недостатков исследования. Полученные в ходе его выполнения данные не могут быть распространены на всех больных со слабовыраженными симптомами СН, поскольку для включения в исследование EMPHASIS-HF больные должны были иметь дополнительные факторы риска развития осложнений ССЗ, в том числе возраст старше 55 лет, в большинстве случаев ФВ ЛЖ не более 30%, а также должны были недавно госпитализированы по поводу ССЗ. Частота имплантации кардиовертера-дефибриллятора была относительно небольшой, что соответствует данным, полученным в ходе выполнения регистров и клинических испытаний [22, 23]. Раннее прекращение исследования могло обусловливать переоценку выраженности лечебного эффекта приема эплеренона [24], но в целом полученные данные совпадают с результатами исследования RALES [2].

Таким образом, результаты исследования EMPHASIS-HF свидетельствуют о том, что прием эплеренона по сравнению с плацебо в дополнение к рекомендуемой терапии СН при СДЛЖ у больных со слабовыраженными симптомами СН приводит к снижению комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ или частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН. Отмечено также сходное снижение общей смертности и смертности от осложнений ССЗ; частоты госпитализаций, обусловленных любой причиной, и госпитализаций по поводу утяжеления СН.