«Время от времени возникают вопросы: где найти список лекарств, которые продаются, но их лучше не использовать.

Дело это сложнее, чем кажется. Легко список начать наполнять гомеопатией, актовегином и церебролизином плюс, далее — отечественными кагоцелами—ингавиринами. Но дальше дело становится все сложнее. Дорогие и сильнодействующие препараты потому и продаются дорого, что они, вроде, действуют… Но приносят ли они больше пользы, чем вреда? Для составления такого списка нужна профессиональная работа некоррумпированных специалистов, и поэтому, например, в России составить такой список крайне сложно.

К счастью, на Руси клин светом не сошелся. Французский Prescrire издает такой список, обновляемый каждый год. Вот он — ниже. Не удивляйтесь, вы найдете в нем в том числе и те препараты, что у нас широко применяются и в списки нерекомендованных препаратов не попадали».

Василий Викторович Власов,

доктор медицинских наук, профессор НИУ-ВШЭ,

кафедра управления и экономики здравоохранения

Чтобы помочь сотрудникам здравоохранения и пациентам выбрать высококачественные методы лечения, французский научный журнал Prescrire с 2010 г. ежегодно выпускает список «препаратов, которых нужно избегать». Авторы списка отмечают, что побочные эффекты у большинства лекарств бывают редко, но, несмотря на это, они неприемлемы как минимум для двух групп лекарств: для лекарств, эффективность которых не доказана, и для тех, которые предназначены для лечения сравнительно простых и распространенных заболеваний. Опубликованный список в 2017 г. насчитывает 91 препарат, «который стоит избегать», и разделен на 13 основных групп средств, применяемых в кардиологии, гастроэнтерологии, онкологии, офтальмологии и т. д. [1, 2].

О журнале Prescrire и методах формирования списка лекарств, которых стоит избегать

В журнале Prescrire подробно описываются методика формирования реестра не рекомендуемых препаратов, преследуемые цели европейских рекомендаций, побочные эффекты препаратов и многое другое. Обзор от 2017 г. касается лекарств и критериев, по которым проведен подробный анализ за 7-летний период с 2010 по 2016 г., опубликованный в основном французском издании. Некоторые лекарства и показания были проверены впервые, в то время как другие были пересмотрены благодаря новым доступным данным об их эффективности или побочных эффектах.

Все публикации Prescrire предназначены для того, чтобы предоставить медицинским работникам и их пациентам четкую, независимую, надежную и актуальную информацию, в которой они нуждаются, без конфликтов интересов и коммерческого давления.

Журнал Prescrire структурирован и подготавливается таким образом, чтобы гарантировать качество информации, предоставляемой подписчикам. Редакционный персонал включает широкий круг специалистов в области здравоохранения, работающих в различных сферах и не имеющих конфликтов интересов. Редакторы также используют обширную сеть внешних рецензентов (специалисты, методисты и специалисты-практики, представляющие заинтересованную аудиторию), и каждая статья подвергается многочисленным проверкам качества и перекрестной проверке на каждом этапе редакционного процесса (см. About Prescrire>How we work на english.prescrire.org). Редакционный процесс является коллективным и анонимным, фирменным, что символизировано подписью «© Prescrire».

Журнал Prescrire также является независимым. Работа финансируется исключительно привлеченными подписчиками. Ни одна компания, профессиональная организация, страховая система, правительственные учреждения или органы здравоохранения не имеют никакого финансового влияния на содержание публикаций, в том числе через финансирование.

Сравнение со стандартным лечением. Соотношение «вред—польза» указанного препарата должно постоянно пересматриваться по мере появления новых данных об эффективности или побочных эффектах. Аналогичным образом варианты лечения развиваются по мере поступления новых лекарств на рынок и с появлением новых научных данных.

Не все лекарства эквивалентны: одни предлагают терапевтическое преимущество, а другие приносят больше вреда, чем пользы, и не должны использоваться [3].

Все оценки новых препаратов и показаний, проведенных Prescrire, основаны на систематическом и воспроизводимом литературном поиске. Полученные данные затем совместно анализируются редакцией, используя установленную процедуру:

— приоритизация данных по эффективности — наибольший вес присваивается исследованиям, дающим достоверные подтверждающие данные, т. е. хорошо проведенным двойным слепым рандомизированным контролируемым испытаниям (РКИ);

— новый препарат сравнивают с тщательно отобранным стандартным лечением, если таковое существует (не обязательно лекарство);

— акцент делается на тех клинических конечных точках, которые наиболее важны для соответствующих пациентов. Это означает, что авторы обычно игнорируют суррогатные конечные точки, такие как лабораторные маркеры, не показавшие тесной связи с благоприятным клиническим исходом [4, 5].

В свой работе авторы оценок обращают внимание на убедительность доказательной базы препарата с точки зрения интересов пациента.

Тщательный анализ побочных эффектов. Побочные эффекты могут быть более трудными для анализа, поскольку они зачастую менее тщательно документированы, чем эффективность, и это несоответствие должно быть принято во внимание. Дело в том, что система разрешения лекарств (регистрация) создавалась для обеспечения безопасности больных, но фактически основным признаком, по которому препарат разрешается, является его эффективность. В относительно малых РКИ тяжелые редкие побочные эффекты могут не выявляться, а подбор пациентов в РКИ может исключать сопутствующие состояния, при которых возможны осложнения.

Профиль побочных эффектов каждого препарата оценивается путем изучения данных клинических испытаний и исследований фармако-токсикологии на животных и любых фармакологических исследований. Тот факт, что новый препарат получил разрешение на продажу, не означает, что хорошее соотношение «вред—польза» доказано. Редкие, но серьезные побочные эффекты могут выявиться только через несколько лет применения в практике [3].

Эмпирические данные и личный опыт: риск предвзятости. Эмпирическая оценка соотношения «вред—польза» препарата, основанная на индивидуальном опыте, может помочь в проведении дальнейших исследований, но она подвержена ошибкам из-за пристрастности и представляет собой лишь слабое доказательство [3, 4]. Например, может быть трудно приписать определенный результат конкретному лекарству, так как должны учитываться другие факторы, включая отбор пациентов, естественное течение заболевания, эффект плацебо, влияние другого лечения, которое пациент может не получать, или изменение образа жизни или диеты. Точно так же врач, который видит улучшение состояния некоторых пациентов, может не знать, что многие другие пациенты пострадали от того же лечения [3]. Лучший способ преодолеть эту предвзятость из-за невозможности дать сравнительную оценку исходам у разных пациентов — это отдавать приоритет хорошо проведенным РКИ, особенно двойным слепым РКИ, в которых лекарство оценивается против стандартного (наиболее распространенного) лечения [3, 4].

Тяжелые состояния без эффективного лечения: пациенты должны быть проинформированы о последствиях вмешательств. Когда сталкиваются с серьезным заболеванием, для которого нет эффективного лечения, некоторые пациенты предпочитают отказаться от лечения, в то время как другие готовы попробовать любой препарат, который может принести им даже временное благополучие, несмотря на риск развития серьезных побочных эффектов.

Когда краткосрочный прогноз оставляет желать лучшего и остается «последний шанс», некоторые медицинские работники могут направить, преднамеренно или невольно, пациента на лечение, не проинформировав его полностью о побочных эффектах.

Пациентов в этой ситуации нельзя рассматривать как подопытных кроликов. Важно включать пациентов в клинические исследования при условии, что они информированы о вреде и неопределенном характере возможной пользы, а также о том, что результаты публикуются с целью улучшения медицинских знаний. Но пациенты должны быть осведомлены о том, что они имеют возможность отказаться от участия в клинических испытаниях или получить «последний шанс» на лечение с неопределенным соотношением вреда и пользы от лечения. Они также должны быть уверены, что, если они откажутся, они не будут оставлены без внимания и продолжат получать наилучшую доступную медицинскую помощь. Несмотря на то что изменение результатов основного заболевания не является основной целью оказываемого лечения, поддерживающая терапия и симптоматическое лечение являются ключевыми элементами ухода за пациентами.

По своей природе клинические испытания связаны с высокой степенью неопределенности. Напротив, препараты, используемые для повседневного лечения, должны иметь приемлемое соотношение «вреда-пользы». Разрешение на продажу на фармацевтическом рынке должно быть предоставлено только на основе доказанной эффективности относительно стандартного лечения и приемлемого профиля побочных эффектов: чаще всего небольшая дополнительная информация об эффективности препарата, если таковая имеется, уже собирается после получения разрешения на продажу [3].

В пяти ежегодных обзорах Prescrire за период 2010—2014 гг. было выявлено около 100 подобных (скорее опасных, чем полезных) препаратов, но только около 10 из них были отозваны с рынка путем приостановления или отказа от разрешения на продажу их компонентов. Национальное агентство по безопасности медикаментов и медицинской продукции (ANSM) Франции предпринимало такие действия гораздо чаще, чем Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА). В 2013 г. было приостановлено назначение ряда «старых» препаратов, содержащих мепробамат (используется в России), и пять производных спорыньи (алкалоиды используются в России). Разрешение на продажу индорамина было отменено в 2013 г. после 28 лет нахождения на рынке (используется в России) [7]. Также разрешение на продажу для флоктафенина было отменено в 2015 г., после 40 лет нахождения на рынке (используется в России) [7,8]. Разрешение на продажу домперидона 20 мг после многих лет было отменено в 2014 г. [9], однако во Франции в продаже осталась дозировка этого препарата в размере 10 мг (используется в России) [7].

Существенные изменения, произошедшие в 2017 г.

В отличие от предыдущих изданий, выпуск Prescrire 2017 г. был принят не только системой здравоохранения Франции, но и получил признание Европейского Союза.

Только один препарат из списка лекарств, который Prescrire рекомендовал избегать медицинским работникам и пациентам, был изъят с рынка в 2016 г.: пеглотиказа — рекомбинантная урат-оксидаза. По просьбе соответствующей фармацевтической компании разрешение на продажу в Европе этого препарата для лечения тяжелой формы подагры было отозвано (в России не зарегистрирована). В свете новых данных, опубликованных в прошлом году, в список лекарств, которых стоит избегать в 2017 г., не вошел панитумумаб (вектибикс используется в России) для лечения колоректального рака, включенный в обзор Prescrire от 2016 г.

Авторы журнала отмечают, что даже в тяжелых клинических ситуациях при отсутствии эффективного лечения нет никаких оснований для назначения препарата без доказанной эффективности с серьезными побочными эффектами. Тестирование этих препаратов может быть приемлемым лишь в клинических релевантных испытаниях, но пациенты должны быть проинформированы о неопределенности в отношении вреда и пользы используемых лекарственных средств. Индивидуальная поддерживающая терапия является лучшим вариантом лечения в случае отсутствия доступных методов лечения, способных улучшить прогноз или качество жизни, помимо их эффекта плацебо.

Домперидон (синонимы: мотилиум, мотилак, мотинорм, домет, мотониум, омез Д) и дроперидол — два нейролептика, которые могут спровоцировать желудочковые аритмии и внезапную смерть. В России домперидон (преимущественно мотилиум) занимает второе место по объему продаж в АТС-группе [А03]. Побочные эффекты этих препаратов являются неприемлемым риском для симптоматического лечения. Эти препараты обладают низкой эффективностью против тошноты и рвоты, а домперидон — против гастроэзофагеального рефлюкса. Другие препараты, такие как антациды и омепразол, имеют гораздо лучшее соотношение «вреда—пользы» при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В редких случаях, когда лечение с помощью противорвотного нейролептика кажется оправданным, лучше выбрать метоклопрамид, который также провоцирует сердечно-сосудистые осложнения, но имеет доказанную эффективность против тошноты и рвоты. Метоклопрамид должен назначаться в минимально возможной дозе, с учетом взаимодействия с другими лекарственными средствами и под постоянным контролем лечащего врача.

Прукалоприд — препарат, химически сходный с нейролептиками, назначается для лечения хронического запора, обладающий умеренной эффективностью примерно у каждого шестого пациента. Перечень его побочных эффектов плохо изучен, особенно в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (сердцебиение, ишемические сердечно-сосудистые заболевания, возможное удлинение интервала QT), депрессий и суицидальных мыслей, а также тератогенности. В связи с высоким риском побочного действия этого препарата, назначение прукалоприда является необоснованным для лечения простых случаев запора. В случае неэффективности диетических назначений, рекомендуется применение более безопасных, чем прукалоприд, слабительных лекарственных средств, увеличивающих объем кишечного содержимого, осмотических слабительных или (в редких случаях) других слабительных препаратов (смазки, стимуляторы или препараты для ректального применения), используемых с осторожностью и постепенно.

Препараты для снижения массы тела. На начало 2017 г. не существует лекарственных препаратов, способных вызывать длительную потерю массы тела без риска для здоровья пациента. Рекомендованным вариантом лечения является акцент на изменение образа питания и уровня физической активности, а при необходимости — психологическая поддержка пациентов.

Комбинация препаратов бупропион + налтрексон для снижения массы тела сочетает в себе лекарственное вещество, химически сходное с амфетаминами (бупропион) с антагонистом опиоидных рецепторов.

Препарат орлистат оказывает лишь умеренное и временное влияние на потерю массы тела: во время исследований пациенты, получавшие орлистат в течение 12—24 мес, потеряли примерно на 3,5 кг больше, чем в группе с плацебо, при этом доказательств долгосрочной эффективности препарата представлено не было. Основными побочными эффектами этого препарата являются желудочно-кишечные расстройства, а также повреждение паренхимы печени, гипероксалурия и переломы костей у подростков. Препарат орлистат влияет на желудочно-кишечную абсорбцию многих питательных веществ (жирорастворимых витаминов A, D, E и K), что приводит к риску развития авитаминоза, а также снижает эффективность некоторых препаратов: тиреоидных гормонов, противоэпилептических лекарственных средств, а также оральных контрацептивов в связи с наличием сильного диарейного синдрома (в России зарегистрировано 10 вариантов орлистата; он занимает первое место и более ¼ всего объема продаж среди средств для похудания; на втором месте по объему продаж — меридиа (сибутрамин) — еще более токсичный препарат, запрещенный в Европе еще в 2010 г.).

Некоторые лекарства разрешены для лечения перитонеальных осложнений рака, таких как асцит, вызванный злокачественным новообразованием или возникший как осложнение химиотерапии.

Катумаксомаб, применяемый при асцитах, вызванных злокачественными опухолями, вызывает серьезные и, возможно, летальные побочные эффекты более чем у ¾ пациентов. При асците рекомендовано выполнение лапароцентеза в необходимом объеме.

Дефибротид — антитромботический препарат, применяемый для лечения тяжелой веноокклюзионной болезни печени после трансплантации гемопоэтических клеток. В независимом исследовании не показал значительного улучшения показателей смертности или восстановления здоровья пациента в сравнении с симптоматическим лечением, напротив, были отмечены случаи летальных кровоизлияний. В таких случаях рекомендованы профилактические мероприятия и симптоматическое лечение.

Большой проблемой, стоящей перед здравоохранением, является активное использование «забракованных» журналом Prescrire лекарств.

Фенилэфрин — противоотечное, сосудосуживающее средство.

Деносумаб — лекарство от остеопороза.

Агомелатин — антидепрессант.

Натализумаб — лекарство для лечения рассеянного склероза.

Циклоспорин — иммунодепрессант (профилактика отторжения донорских органов после пересадки).

Моксифлоксацин — противомикробный препарат.

Дроперидол — успокоительное.

Прометазин — лекарство от аллергии.

Триметазидин — лекарство от гипоксии (кислородного голодания).

Дронедарон — лечение аритмии.

Инвокана (канаглифлозин) — лекарство от сахарного диабета.

Орлистат — лекарство от ожирения.

Йонделис — препарат для терапии саркомы (злокачественной опухоли) мягких тканей.

Бромгексин — препарат для лечения кашля.

Амброксол — препарат для лечения кашля.

Необходимо ставить пациента на первое место

Анализ авторов научного журнала Prescrire показывает, что соотношение вреда и пользы перечисленных лекарств неблагоприятен во всех их разрешенных показаниях. Тем не менее некоторые из этих лекарств были проданы в огромных объемах в течение многих лет и некоторые широко используются во врачебной практике поныне. Как можно оправдать действия врача, подвергающего пациентов воздействию лекарств, которые имеют более неблагоприятные последствия, чем другие препараты того же фармакологического класса или другие аналогичные эффективные препараты? Какое обоснование существует для того, чтобы подвергнуть пациентов воздействию лекарств с серьезными, не до конца изученными побочными эффектами (исключая эффект плацебо) для достижения клинически значимых для пациента результатов? Наиболее вероятное объяснение — незнание врачами вреда описанных препаратов.

Необходимо, но не достаточно, чтобы медицинские работники удалили эти лекарства из своего списка рекомендованных методов лечения. Регулирующие органы и органы здравоохранения должны также предпринять конкретные шаги для защиты пациентов и содействия использованию различных методов лечения, имеющих приемлемый перечень побочных эффектов.

Препараты, перечисленные выше, более опасны, чем полезны. Для них нет реальной причины сохранять свои маркетинговые полномочия или находиться в продаже.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: NikonovEL@mos.ru