Печеночная энцефалопатия (ПЭ), или портосистемная энцефалопатия, — это потенциально обратимый синдром нарушения функций головного мозга у больных с прогрессирующей печеночной недостаточностью. Однако П.Э. не является единой категорией и может отражать клинические проявления обратимой метаболической энцефалопатии, атрофии головного мозга в результате гепатоцеребральной дистрофии, отека мозга, либо любую комбинацию этих состояний. Механизмы, нарушающие функции головного мозга при печеночной недостаточности, до сих пор полностью не изучены, однако ясно, что они напрямую связаны с печеночной недостаточностью и нарушением обмена аммиака. Если основное заболевание печени не поддается лечению, ПЭ ассоциируется с плохой выживаемостью и высоким риском рецидива [1, 2]. Даже в самой мягкой форме ПЭ снижает качество жизни, обусловленное состоянием здоровья, и является фактором риска эпизодов тяжелой ПЭ [3, 4].

Несмотря на более чем 100-летниюю историю исследований, патогенез ПЭ до сих пор не совсем ясен. В основном это связано с трудностями изучения головного мозга пациентов с ПЭ in vivo. Большинство опубликованных данных получены из экспериментальных моделей ПЭ, которые далеки от совершенства. Наиболее распространенные гипотезы патогенеза отражают роль нейротоксинов, нарушение нейротрансмиссии вследствие метаболических нарушений при печеночной недостаточности, изменение энергетического метаболизма мозга, аминокислотный дисбаланс, системный воспалительный ответ и нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера [5—7]. Различные гипотезы патогенеза ПЭ не являются взаимоисключающими. Вероятно, что многие из описанных нарушений могут воздействовать одновременно и в конечном итоге приводить к развитию ПЭ.

Нейротоксины. Наиболее изученным нейротоксином, связанным с ПЭ, является аммиак, который образуется главным образом в желудочно-кишечном тракте и по воротной вене поступает в печень. Здоровая печень обезвреживает поступающий в нее аммиак путем преобразования в глутамин, тем самым предотвращая его проникновение в системный кровоток. При прогрессирующих заболеваниях печени увеличение концентрации аммиака в крови происходит как вследствие нарушения его преобразования печенью в глутамин, так и в результате порто-системного шунтирования, при котором кровь, минуя печень, поступает в системный кровоток [3].

При повышении концентрации аммиака в крови он проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает нейротоксический эффект прежде всего на астроциты, наиболее многочисленные клетки головного мозга, тесно связанные с функционированием нейронов. Ключевым механизмом развития ПЭ является отек астроцитов вследствие гипераммониемии [8—11].

Избыток аммиака приводит к накоплению образующегося в астроцитах глутамина, что сопровождается увеличением внутриклеточной осмолярности и в больших концентрациях вызывает отек мозга [12].

Нарушение нейротрансмиссии. В патогенезе ПЭ важную роль играют нарушения функционирования нейротрансмиттеров коры головного мозга и их рецепторов. В экспериментальных моделях печеночной недостаточности изучались нарушения нескольких нейромедиаторных систем. В большинстве этих работ описаны изменения в ГАМКергической нейромедиаторной системе, допаминергических, серотонинергических и глутаматергических нейротрансмиттерных системах [13, 14]. В частности, роль ГАМКергических влияний в развитии ПЭ может быть связана с активацией бензодиазепиновых рецепторов головного мозга и связанным с этим увеличением синтеза нейростероидов [15].

Аминокислотный дисбаланс. Важную роль в патогенезе ПЭ играет аминокислотный дисбаланс в виде увеличения уровня ароматических аминокислот (тирозина, фенилаланина, триптофана), являющихся предшественниками ложных нейротрансмиттеров, и снижением содержания аминокислот с разветвленной цепью (валина, лейцина, изолейцина). В этих условиях происходит избыточное поступление в головной мозг ароматических аминокислот, которые служат исходным продуктом для синтеза ложных нейротрансмиттеров. Эти сдвиги в составе аминокислот также сопровождаются снижением синтеза допамина, что также способствует образованию ложных нейротрансмиттеров [16].

Клиническая картина при ПЭ представляет собой широкий спектр неспецифических неврологических и психических нарушений [17]. Признаки энцефалопатии у пациентов с хроническими заболеваниями печени зависят от этиологии основного заболевания, характера и тяжести патогенных факторов.

Выраженность ПЭ варьирует от латентной (0 стадия) и легкой степени (I стадия) до комы (IV стадия). При минимальной ПЭ она проявляется преимущественно нарушениями абстрактного мышления и общим негрубым снижением когнитивных функций без нарушений памяти, интеллекта, речи, способности к обучению, которые остаются сохранными в течение длительного времени [18, 19]. У некоторых больных с печеночной недостаточностью в течение ряда лет выявляют лишь нарушения высших функций мозга без какой-либо иной неврологической симптоматики [20].

По мере прогрессирования ПЭ нарастают изменения личности, такие как апатия, раздражительность и снижение контроля над поведением, а также появляются явные изменения в сознании и двигательной функции [21]. Часто наблюдаются нарушения цикла сна и бодрствования с чрезмерной сонливостью в дневное время, хотя полное нарушение цикла сна и бодрствования обычно отсутствует [22—24]. С нарастанием печеночной недостаточности развивается прогрессирующая дезориентация во времени и пространстве, нарушение поведения, возникают эпизоды спутанности сознания с возбуждением или сонливостью, ступор и, наконец, кома [25]. В консенсусе Международного общества по печеночной энцефалопатии и азотистому обмену (International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism — ISHEN) появление дезориентации или астериксиса («хлопающего» тремора) рассматривают как начальные признаки явной ПЭ [26].

У некоматозных пациентов с ПЭ наблюдают нарушение двигательных функций, такие как мышечную гипертонию, гиперрефлексию и положительный рефлекс Бабинского. С развитием комы глубокие сухожильные рефлексы обычно уменьшаются [27] и даже исчезают, хотя пирамидные знаки могут сохраняться. Иногда может возникать очаговый неврологический дефицит [28]. Судороги при ПЭ наблюдаются очень редко [29—31].

Частыми проявлениями заболевания являются экстрапирамидные нарушения в виде гипомимии лица, ригидности мышц, брадикинезии, гипокинезии, монотонности и замедления речи, паркинсоноподобного тремора и дискинезия с ограничением произвольных движений [27].

Астериксис («хлопающий тремор») часто отмечают в начальных и средних стадиях ПЭ, которые предшествуют ступору или коме. В действительности он является не тремором, а отрицательным миоклонусом и вызывается гиперэкстензией запястья пациента с разведенными пальцами. Примечательно, что психические и моторные нарушения при ПЭ могут быть выражены незначительно или не прогрессируют одинаково у разных пациентов, что приводит к трудностям в определении стадии ПЭ.

Согласно практическим рекомендациям Американской ассоциации изучения болезней печени и Европейской ассоциации по изучению печени [32] ПЭ классифицируют по четырем признакам: в зависимости от причин, которые привели к ее развитию; по длительности и характеру течения; по тяжести течения (стадиям) и в зависимости от наличия провоцирующих (триггерных) факторов.

А — печеночная энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности;

В — портосистемное шунтирование в отсутствие цирроза печени (ЦП);

С — печеночная энцефалопатия у больных, страдающих циррозом.

Классификация ПЭ по длительности и характеру течения:

1) эпизодическая ПЭ;

2) рецидивирующая ПЭ — это приступы ПЭ, которые происходят с временным интервалом 6 мес или меньше;

3) персистирующая ПЭ представляет поведенческие нарушения, которые присутствуют постоянно и перемежаются с рецидивами явной ПЭ.

I. Минимальная (латентная) стадия: отчетливая клиническая симптоматика отсутствует, но отмечается нарушение стандартизированных психомоторных тестов (теста связи чисел, теста линии).

II. Первая (легкая) стадия: апатия, возбуждение, раздражительность, беспокойство, эйфория, быстрая утомляемость, нарушения ритма сна и бодрствования, легкий тремор, нарушение координации движений, астериксис.

III. Вторая (средняя) стадия: сонливость, летаргия, дезориентация во времени и пространстве, неадекватность поведения, астериксис, дизартрия, атаксия.

IV. Третья (тяжелая) стадия: сопор, выраженная дезориентация, нечеткая речь, гиперрефлексия, наличие патологических рефлексов (Гордона, Жуковского), миоклония, гипервентиляция.

V. Четвертая стадия: печеночная кома, децеребрационная ригидность, окулоцефалический феномен, отсутствие ответа на любые раздражители.

В зависимости от наличия провоцирующих (триггерных) факторов ПЭ подразделяют на непровоцируемую и провоцируемую (в данном случае должен быть указан провоцирующий фактор). Провоцирующие факторы (инфекции, желудочно-кишечное кровотечение, передозировка диуретиков, электролитные нарушения, запор) целесообразно выявлять для всех эпизодов ПЭ типа С и устранять в случае их наличия.

Диагноз явной ПЭ основан на объективном клиническом обследовании. Оно предусматривает оценку симптомов ПЭ, а также исключение других причин нарушения функции головного мозга. В клинической картине у пациентов с явной ПЭ имеются симптомы заболеваний гепатобилиарной системы, например у большинства больных развитию ПЭ предшествует желтуха. Часто у пациентов с энцефалопатией можно выявить «печеночный» запах и гипервентиляцию [33]. Также диагноз ПЭ подтверждается выявлением провоцирующих факторов (инфекции, кровотечения и запоры и т. д.).

«Золотым стандартом» диагностики явной ПЭ являются критерии West-Haven, однако они имеют ограниченную диагностическую ценность из-за субъективности оценок, особенно при ПЭ I стадии, так как легкая гипокинезия, психомоторная заторможенность и рассеянность могут быть пропущены при клиническом осмотре. Ведущими диагностическими симптомами явной ПЭ является наличие у пациента дезориентации и астериксиса [32].

Для описания состояния пациентов со значительно измененным сознанием рекомендуется использовать шкалу оценки глубины комы Глазго (Glasgow Coma Scale — GCS). Шкала Глазго предусматривает подсчет баллов, отражающих выраженность реакции больного на раздражители. Определяют способность к открыванию глаз, характер двигательной и вербальной реакций на простые стимулы (голосовое обращение и боль). Коме предшествуют менее глубокие формы угнетения сознания: спутанность сознания, сопор и ступор.

Минимальная ПЭ определяется как нарушения функций головного мозга, выявляемое с помощью тестов у пациентов с хроническим заболеванием печени, у которых нет дезориентации или не развился астериксис. Обследование таких пациентов может включать два основных вида тестов: психометрические и нейрофизиологические. ISHEN рекомендует использовать по крайней мере два теста, в зависимости от их доступности и местных условий. Важность тестирования на наличие минимальной ПЭ заключается в том, что это позволяет прогнозировать развитие явной ПЭ.

Для диагностики минимальной ПЭ рекомендуется проведение нейрофизиологических и психометрических тестов, среди которых наибольшую значимость имеют как простые, выполняемые на бумаге при помощи ручки (психометрическая шкала ПЭ), так и компьютеризированные (тест задержки времени реакции, тест Струпа, тест ингибиторного контроля и SCAN-тест) и нейрофизиологические (тест критической частоты слияния мельканий) тесты [32]. Электроэнцефалография позволяет выявлять изменения в корковой активности мозга при ПЭ, однако этот метод недостаточно специфичен, так как на него могут влиять сопутствующие метаболические нарушения и прием лекарственных средств.

Лабораторные тесты. У пациентов с ПЭ выявляются сывороточно-биохимические печеночные синдромы различной степени выраженности в зависимости от преимущественной направленности патологических процессов в печени [34].

Синдром цитолиза, или синдром повреждения гепатоцитов (нарушение целостности, некроз гепатоцитов), характеризуется прежде всего повышением аминотрансфераз (аспартат- и аланинаминотрансфераза), а также других ферментов — лактатдегидрогеназы-5, альдолазы, орнитинкарбамилтрансферазы, сорбитдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы.

Синдром холестаза характеризуется повышением билирубина, главным образом, конъюгированного (прямого), щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, 5-нуклеотидазы, холестерина и желчных кислот.

Синдром воспаления характеризуется повышенным содержанием различных фракций глобулинов, диспротеинемией, повышением содержания сывороточных иммуноглобулинов.

В рекомендациях AASLD/EASL [32] отмечается, что у пациентов с хроническим заболеванием печени диагностическую или прогностическую ценность имеет только высокий уровень аммиака в крови. Однако если содержание аммиака находится в пределах нормальных значений, диагноз ПЭ вызывает сомнения. Повторные измерения уровня аммиака могут применяться для оценки эффективности лечения в случаях приема пациентами лекарств, снижающих уровень аммиака.

Компьютерная или магнитно-резонансная томография и другие методы визуальной диагностики не дают полной диагностической информации и имеют ограниченную ценность. В основном они используются для исключения структурных повреждений головного мозга у больных ЦП.

Рекомендации AASLD/EASL указывают на необходимость исключения других заболеваний, которые могут напоминать ПЭ [32]:

1) сахарный диабет (гипогликемическая, гипергликемическая и гиперосмолярная комы, лактатацидоз);

2) злоупотребление алкоголем (интоксикация, синдром отмены, синдром Вернике);

3) передозировка лекарственных препаратов (бензо-диазепинов, нейролептиков, опиоидов);

4) нейроинфекции и электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкальциемия);

5) бессудорожная эпилепсия, психические заболевания;

6) внутримозговое кровоизлияние и ишемический инсульт;

7) деменция (первичная и вторичная);

8) повреждение головного мозга (травматическое, неопластическое, нормотензивная гидроцефалия, синдром обструктивного апноэ сна).

Лечение ПЭ включает устранение провоцирующих факторов, диетические мероприятия и медикаментозную терапию. Устранение провоцирующих факторов является первоочередной задачей в лечении явной ПЭ, поскольку у 90% пациентов этого оказывается достаточно для улучшения состояния [32].

Коррекция нарушений белково-азотистого обмена имеет решающее значение в лечении всех степеней ПЭ, так как у 75% пациентов с ПЭ имеется белково-калорийная недостаточность средней или тяжелой степени, сопровождающаяся потерей мышечной массы. Длительное ограничение потребления белка вредно для больных ПЭ, так как потребность в белке у этих пациентов относительно выше, чем у здоровых лиц.

Поэтому, согласно рекомендациям AASLD/EASL, суточное потребление энергии следует поддерживать на уровне 35—40 ккал на 1 кг массы тела, а ежедневное потребление белка — в пределах 1,2—1,5 г/кг [32]. Ограничение потребления белка рекомендуется только в течение первых нескольких дней с момента развития ПЭ, но потом от этой меры следует отказаться. Белки животного происхождения следует замещать молочным и растительным белком, а также потреблять пищу, обогащенную аминокислотами с разветвленной боковой цепью.

Медикаментозная терапия является важной частью лечения явной П.Э. При минимальной ПЭ в отсутствие ее клинических проявлений фармакотерапия, как правило, не применяется. В то же время она может назначаться этой категории пациентов в случаях заметного влияния минимальной ПЭ на качество жизни. Для коррекции ПЭ могут использоваться различные лекарственные средства (невсасывающиеся дисахариды, антибиотики, аминокислоты с разветвленной боковой цепью, L-орнитин- L-аспартат) с разным уровнем доказательств эффективности.

Невсасывающиеся дисахариды. Лактулоза — синтетический дисахарид, который препятствует образованию аммиака. Лактулоза является препаратом первого выбора в лечении явной П.Э. Сироп лактулозы назначают по 25 мл каждые 1—2 ч до появления по крайней мере 2 дефекаций мягким или неоформленным стулом на протяжении суток. В дальнейшем доза препарата титруется индивидуально для поддержания 2- или 3-кратного опорожнения кишечника в течение суток [35]. Прием чрезмерно высоких доз лактулозы может привести к таким осложнениям, как аспирация, дегидратация, гипернатриемия, раздражение перианальных кожных покровов, а в некоторых случаях даже усугубить течение ПЭ [36].

Антибиотики. Рифаксимин — невсасывающийся антибиотик, угнетающий аммониегенную протеолитическую бактериальную микрофлору кишечника [37]. Результаты ряда исследований показали эффективность рифаксимина в лечении П.Э. Согласно рекомендациям AASLD/EASL [32], рифаксимин является эффективным дополнением к лактулозе для профилактики рецидива явной ПЭ. В сравнительных исследованиях 3—6-месячная терапия рифаксимином способствовала улучшению когнитивных функций и снижению уровня аммониемии у пациентов с ПЭ [38]. Рифаксимин назначают в дозе 200—400 мг 2—3 раза/сут (1200 мг/сут) в течение 5—7 (до 14) дней.

Из других антибиотиков для лечения ПЭ по-прежнему применяется неомицин, для краткосрочной терапии может использоваться метронидазол, однако из-за побочных эффектов долгосрочное применение этих препаратов ограничено [39, 40].

Аминокислоты с разветвленными цепями. В ряде исследований показана эффективность лечебного питания с потреблением пищи, обогащенной аминокислотами с разветвленной боковой цепью [15]. Благодаря преимущественному усвоению этих аминокислот, уменьшается относительное содержание ароматических аминокислот, служащих предшественниками ложных нейромедиаторов. Кроме того, аминокислоты с разветвленной боковой цепью способствуют увеличению мышечной массы, в результате чего усиливается детоксикация аммиака, которая частично происходит в скелетной мускулатуре. Рекомендации AASLD/EASL предусматривают только пероральный прием аминокислот с разветвленными цепями в качестве альтернативного или дополнительного средства лечения пациентов, не ответивших на традиционную терапию [41, 42].

L-орнитин-L-аспартат (LOLA). Так как орнитин и аспартат играют основную роль в превращении аммиака в мочевину, прием LOLA способствует уменьшению клинических проявлении ПЭ. В течение последних 10 лет проведено несколько рандомизированных исследований, результаты которых показали высокую эффективность и безопасность применения этого препарата в лечении ПЭ [43]. LOLA выпускается в виде раствора для внутривенной инфузии и в форме гранулята для перорального приема. Стандартная схема применения предусматривает внутривенное капельное введение 20—30 г препарата в течение 7—14 дней с последующим переходом на пероральный прием 9—18 г/сут. Для достижения более быстрого и стойкого результата возможна комбинация внутривенного и перорального способов введения.

Флумазенил — антагонист бензодиазепиновых рецепторов, непосредственно воздействующий на функции центральной нервной системы. Флумазенил применяется довольно редко, так как давая кратковременный эффект восстановления сознания, способствует лишь транзиторному улучшению психического состояния, но не влияет на выздоровление и показатели выживаемости [15].

Эффективность проводимой терапии определяется по обратному развитию клинической симптоматики.

При острой печеночной недостаточности с развитием печеночной комы и отека мозга лечение проводят в отделении интенсивной терапии с использованием тех же фармакопрепаратов, что и при хронической печеночной недостаточности, но в более высоких дозах.

Трансплантация печени при циррозе с рецидивирующей, плохо поддающейся консервативной терапии ПЭ позволяет увеличить продолжительность жизни больных. Средняя 5-летняя выживаемость больных после трансплантации превышает 72% [15].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: NikonovEL@mos.ru