IgG4-связанная болезнь (IgG4-СБ) — хроническое воспалительно-фиброзирующее заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся наличием объемных поражений, которые могут клинически симулировать злокачественные опухоли, выраженного IgG4-положительного лимфоцитарного инфильтрата, вихреобразного фиброза и в большинстве случаев повышенного уровня IgG4 (более 135 мг/дл) в сыворотке крови [1, 2]. Эпидемиология данной болезни крайне скудная и требует дальнейшего изучения. Впервые этот диагноз был установлен в 2001 г. и фактически объединил несколько ранее считавшихся отдельными нозологиями заболеваний, таких как болезнь Микулича, тиреодит Риделя, опухоль Кюттнера, аутоиммунный панкреатит, в одну группу болезни [3, 4]. И.А. Казанцева и соавт. [5] впервые в России описали данную патологию в 2011 г. В своих работах они раскрыли многочисленные варианты манифестации заболевания с наличием типичной морфологической картины. Была описана мимикрия этой патологии под злокачественные новообразования, что требует тщательной диагностики во избежание ненужных хирургических вмешательств [6]. В частности, описаны такие варианты течения, как ретроперитонеальный фиброз и хориоретинит, а также редкий показательный случай сочетания этой патологии с раком желудка [7, 8]. Долгое время не существовало единого мнения по поводу клинических и гистологических признаков данной патологии, пока в 2011 г. в Бостоне не были утверждены международные критерии диагностики IgG4-СБ:

— наличие муарового паттерна фиброза («птичий глаз»);

— ярко выраженный лимфоплазмоцитарный инфильтрат, состоящий из популяции IgG4-положительных клеток, причем соотношение IgG4+/IgG+ плазматических клеток составляет более 40%, однако численные значения данного критерия также зависят от конкретного пораженного органа;

— облитерирующий флебит [9—11].

Встречаются также гистологические варианты IgG4-СБ с необлитерирующим флебитом и эозинофильным инфильтратом, однако это нечувствительные и неспецифические признаки этой патологии [12].

Было предложено морфологически разделить патологию на два подтипа: пролиферативный и фибротический [13, 14]. Пролиферативный тип характеризуется преимущественным поражением железистых и эпителиальных тканей и развитием лимфаденопатии, дакриоаденита, сиалоаденита, аутоиммунного панкреатита, склерозирующего холангита, тубулоинтерстициального нефрита, поражения легких, синусов и гипофиза. У больных с пролиферативным типом заболевания наблюдаются высокие сывороточные титры IgG4, IgG1 и IgE, гипокомплементемия, эозинофилия и одновременное поражение нескольких органов, часто сопровождающееся атопией. Для фибротического типа IgG4-ассоциированного заболевания свойственно вовлечение экстрагландулярных тканей и поражение одного органа или части тела с преобладанием фиброза, например ретроперитонеальный фиброз, склерозирующий мезентерит, фиброзирующий медиастинит, хотя может наблюдаться и поражение щитовидной железы (тиреоидит Риделя) или мозговых оболочек (гипертрофический пахименингит) [15, 16].

В 2020 г. в Японии критерии этого заболевания были расширены и стали включать, помимо вышеперечисленных, клинические, серологические и радиологические признаки [17].

IgG4-СБ манифестирует в любом возрасте, более характерным периодом начала заболевания считаются шестая и седьмая декады жизни, мужчины страдают этой патологией чаще женщин [18]. Такие неспецифические клинические проявления, как слабость, похудение, лихорадка, затрудняют диагностику, а также могут вообще отсутствовать. IgG4-СБ может имитировать злокачественные опухоли и такие аутоиммунные заболевания, как системная красная волчанка, синдром Шегрена, гранулематоз с полиангиитом, аутоиммуный панкреатит (АИП), склерозирующий холангит [19]. Данная патология затрагивает множество органов сразу, локализованное поражение — исключение, нежели правило [14, 20, 21]. Чаще всего поражаются поджелудочная железа (развивается АИП 1-го типа), большие слюнные железы (околоушная, поднижнечелюстная, подъязычная), билиарный тракт, лимфатические узлы, легкие, почки, забрюшинное пространство и аорта, мягкие мозговые оболочки, щитовидная железа (тиреоидит Риделя), предстательная железа, молочная железа, почки, слезные железы, мягкие ткани глазницы, кожа. Для мужчин более характерно развитие АИП, забрюшинного фиброза, IgG4-сопряженного тубулоинтерстициального нефрита [22—26]. Патогенез заболевания в настоящее время до конца не изучен, но достоверно известно, что ведущую роль играют B-лимфоциты, истощение количества которых ведет к улучшению течения болезни, и цитотоксические T-лимфоциты, доминирующие в воспалительном инфильтрате [27]. Выброс цитокинов фолликулярными T-хелперами 2-го типа приводит к олигоклональной активации B-клеток и цитотоксических T-лимфоцитов, что в дальнейшем приводит к синтезу IgG4 и выбросу профибротических цитокинов [28]. Помимо этого, IgG4-СБ явно связана с CD4+ цитотоксическими T-лимфоцитами, которые секретируют IL-1β и TGF-β1 как в пораженной ткани, так и в периферической крови.

Как было сказано ранее, IgG4-СБ чаще поражает несколько органов, чем и определяются органоспецифические проявления заболевания. В основном поражаются поджелудочная железа, слюнные железы и забрюшинное пространство. Нередки случаи манифестации этой патологии с поражения тканей глаза, поэтому особый интерес представляет примерно одинаково встречающаяся у женщин и мужчин IgG4-связанная офтальмопатия (IgG4-СО), которая требует дифференциальной диагностики с синдромом Шегрена, гранулематозом с полиангиитом, саркоидозом, воспалительной псевдоопухолью орбиты, идиопатическим склерозирующим воспалением орбиты, лимфомой и доброкачественной лимфоидной гиперплазией [29]. Описанное далее поражение тканей глаза чаще встречается у молодых лиц и характеризуется снижением остроты зрения, диплопией, синдромом сухого глаза, безболезненным периокулярным отеком [30]. Имеются отличия IgG4-СО от идиопатической псевдоопухоли орбиты. Это склерозирующий дакриоаденит, увеличение в объеме тканей орбиты за счет отека глазных нервов (преимущественно их инфраорбитальных фрагментов), орбитальный миозит, утолщение глазных мышц. Чаще встречающееся двустороннее поражение слезных желез, коллагеновый «вихреобразный» фиброз, плазматизация ткани, высокое соотношение плазматических клеток/IgG4-положительных клеток (более 40%) являются дифференциально-диагностическими признаками [31]. Стоит отметить, что облитерирующий флебит не так характерен, как вышеописанные признаки [32]. Также установлено, что IgG4 играет роль в развитии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и ассоциированных с ними состояний, в том числе орбитопатии Грейвса (ОГ). Из-за этого произошло клиническое разделение на IgG4-СБ щитовидной железы и патологии щитовидной железы, сопровождающиеся повышением уровня IgG4 в сыворотке крови, но без достоверных патоморфологических признаков IgG4-СБ. Так, например, тиреоидит Риделя рассматривается как одно из системных проявлений IgG4-СБ, в то время как другие тиреоидиты являются самостоятельными органоспецифическими заболеваниями без системных проявлений [33]. В плане дифференциальной диагностики представляет интерес ОГ с повышенным уровнем IgG4, но без гипертиреоза [34]. Так, у пациентов с болезнью Грейвса (БГ) были выявлены более высокие концентрации IgG4 в сыворотке, чем в контрольной группе здоровых людей с эутиреозом [35]. Кроме того, численные значения концентрации IgG4 в сыворотке прямо пропорциональны тяжести течения заболевания [36]. Проявления ОГ включают ретракцию века (наиболее частый признак, встречается у 98% пациентов), отставание века, его отек и эритему, воспаление складки, тканей и мышц орбиты [37, 38]. Многие состояния могут имитировать ОГ, включая орбитальную псевдоопухоль, новообразования орбиты как злокачественные (например, лимфомы), так и доброкачественные, инфекции, орбитальный миозит и воспалительную орбитопатию, например, гранулематоз с полиангиитом или саркоидоз [39]. Орбитопатия может возникать и при других аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, таких как тиреоидит Хашимото, но данная патология встречается реже по сравнению с БГ [40]. Из вышесказанного следует сделать вывод, что дифференциальную диагностику с IgG4-СО у больных с экзофтальмом и/или периорбитальным отеком следует проводить в каждом конкретном случае. Важным дифференциальным диагнозом ОГ является IgG4-ассоциированная офтальмопатия (IgG4-ОП). IgG4-ОП может поражать все ткани области глаза: наиболее типичным ее проявлением служит дакриоаденит [41]. Другими мишенями IgG4-ОП служат экстраокулярные мышцы, орбитальная клетчатка, веки, тройничный нерв, зрительный нерв, а также кости глазницы [42, 43]. Двустороннее увеличение нескольких мышц, особенно латеральной прямой мышцы, является обычным явлением и одновременно важным диагностическим критерием [44]. Процесс чаще сочетается с увеличением слезной железы, подглазничного или лобного нерва, утолщением слизистой оболочки пазухи и вовлечением крылонебной ямки [45, 46]. Поражение тройничного пути является полезным диагностическим признаком для IgG4-ОП. В одном исследовании обнаружено, что 50% пациентов с увеличением подглазничного нерва имели IgG4-ОП [47].

Показательным является клинический случай молодой 25-летней женщины, которая во время беременности обнаружила у себя выраженный отек век: за 5 лет до этого лечилась от дакриоаденита неизвестной этиологии стероидами с положительным эффектом; после родов появились ретробульбарная боль и экзофтальм. МРТ показало значительное увеличение латеральной и верхней прямых мышц глаза, в то время как показатели функции щитовидной железы были в норме, а антитела к рецептору тиреотропного гормона отсутствовали. Паттерн поражения глазных мышц вызвал подозрение, а высокий уровень IgG4 с характерной гистологической картиной слезной железы подтвердил диагноз IgG4-ОП. Быстрое улучшение наблюдалось после перорального приема метилпреднизолона [48].

Описаны также клинические случаи сочетания офтальмологических проявлений IgG4-СБ с другими органными поражениями, например, с АИП [49].

Другая патология, с которой следует проводить дифференциальный диагноз экзофтальма, — идиопатический орбитальный миозит (разновидность орбитальной псевдоопухоли) [50]. Идиопатический орбитальный миозит обычно проявляется односторонним поражением одной мышцы [51—53]. Наиболее часто вовлекаются медиальные или латеральные прямые мышцы живота [54, 55]. Увеличение сухожилия передней мышцы может помочь отличить его от ОГ; однако это наблюдается примерно только в половине всех случаев и у 6% пациентов с ОГ. Гистологически орбитальная псевдоопухоль подразделяется на 2 подтипа и обладает следующими характеристиками: 1) классический тип включает выраженный воспалительный субстрат из лимфоцитарных, гранулоцитарных, а иногда и гистиоцитарных инфильтратов, организованных в лимфатические фолликулы с зародышевыми центрами, отек и фиброз соединительной ткани, раннее видимое разрушение ацинусов слезной железы или мышечных волокон; 2) идиопатический склеротический тип отличается преобладанием склероза и гиалиноза тканей, наличием воспалительного инфильтрата, редко встречаются гранулематозное воспаление (гистиоцитарная гигантоклеточная инфильтрация) и васкулит мелких сосудов [56].

Возможен переход классической орбитальной псевдоопухоли в склеротический подтип.

Таким образом, дифференциальная диагностика офтальмопатий включает оценку клинико-лабораторных, патогистологических данных и результатов инструментальных исследований [57, 58].

Важным системным проявлением IgG4-СБ, требующим дифференциальной диагностики, является IgG4-связанный склерозирующий холангит (IgG4-ССХ). Сам по себе склерозирующий холангит — это заболевание, сопровождающееся прогрессирующим стенозом и деструкцией желчевыводящих путей вследствие длительного диффузного воспаления и фиброза [59]. В настоящее время этот диагноз включает три категории: 1) первичный склерозирующий холангит (ПСХ), 2) вторичный склерозирующий холангит и 3) склерозирующий холангит, связанный с IgG4. К сожалению, клиническое течение ПСХ и IgG4-ССХ довольно схоже: длительное бессимптомное течение, нередко случайное обнаружение повышения активности печеночных ферментов при диспансеризации, позднее отмечаются заметная невооруженным глазом иктеричность склер и видимых слизистых оболочек, зуд кожи, периодические боли в животе [17, 60]. Первичными методами обследования для IgG4-ССХ являются холангиография, результаты лабораторных показателей и наличие тех или иных сопутствующих заболеваний. Критерии постановки диагноза IgG4-СБ были доработаны в 2020 г., они применяются для всех органов и включают [13]:

— Клинические и радиологические критерии: в одном или нескольких органах наблюдаются диффузный или локальный отек, наличие опухолеподобных масс или узла.

— Серологические критерии: уровни IgG4 в сыворотке более 135 мг/дл.

— Гистологические критерии: а) густая лимфоплазмоцитарная инфильтрация с фиброзом; б) соотношение IgG4-позитивных плазматических клеток/IgG-позитивных клеток более 40% или количество IgG4-позитивных плазматических клеток более 10 при самом большом увеличении; в) типичный муаровый фиброз и/или облитерирующий флебит.

Диагноз IgG4-СБ может быть: 1) «достоверный» при сочетании АИП, сиаладенита, IgG4-связанном заболевании почек; 2) «вероятен» при сочетании АИП, IgG4-связанном заболевании почек; 3) «возможен» при сочетании АИП, сиаладенита.

Из вышеописанного следует, что для постановки любой формы IgG4-СБ требуется понимание клинических симптомов, радиологических отклонений, значений лабораторных данных и морфологической картины. Наличие таких микроскопических признаков, как муаровый склероз, плотный лимфоплазмоцитарный инфильтрат, а также облитерирующий флебит, отсутствие некроза, должны наталкивать врача любой специальности на дальнейшее определение уровня IgG4 в сыворотке крови. Окончательный диагноз ставит врач-патологоанатом на основании вышеописанных морфологических признаков и результатов ИГХ-исследования биопсийного материала на наличие IgG4-позитивных плазматических клеток.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.