Первичные меланоцитарные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) встречаются крайне редко и составляют лишь 1% всех меланом и 0,05% первичных опухолей головного мозга [1]. Эти опухоли возникают предположительно из меланоцитов мягких мозговых оболочек и являются первично-злокачественными образованиями с диффузным или солидным типом роста [2]. В классификации опухолей ЦНС 2016 г. эксперты ВОЗ выделяют 4 вида меланоцитарных опухолей мозговых оболочек: меланоцитоз, меланоматоз, меланоцитому и менингеальную меланому [2]. По определению ВОЗ, к меланоцитозу относят диффузную мультифокальную пролиферацию меланоцитов мягких мозговых оболочек, локализующуюся только в субарахноидальном пространстве. Опухолевые клетки могут распространяться в периваскулярные пространства Вирхова—Робена, однако инвазии вещества мозга не наблюдается в отличие от меланоматоза, для которого, кроме поражения субарахноидального пространства, характерна инфильтрация опухолевыми клетками ткани головного мозга [2].

Термин «меланоцитома» впервые был предложен C. Limas и F. Tio в 1972 г. [3], которые описали содержащую пигмент опухоль с гистологическими особенностями как менингиомы, так и образования меланоцитарного происхождения. Как и менингиома, меланоцитома проявляется в виде одиночного солидного образования, тесно прилежащего к твердой мозговой оболочке. Менингеальная меланома — высокозлокачественная меланоцитарная опухоль с характерными морфологическими признаками анаплазии, высокой митотической активностью, формированием некрозов.

При диффузно-инвазивном поражении мягких мозговых оболочек опухолью меланоцитарного происхождения (без признаков экстракраниальных метастазов) образование классифицируется как первичный диффузный менингеальный меланоматоз (ПДММ) [4]. ПДММ — это редкий подтип злокачественной меланомы ЦНС с частотой встречаемости 1 случай на 20 млн человек [4, 5]. Данная опухоль мягких мозговых оболочек может формировать как единичные, так и множественные сливающиеся очаги, из которых происходит распространение опухолевых клеток в вещество мозга. В медицинской литературе опубликованы данные о единичных случаях этого заболевания или сериях наблюдений, но не более 3 случаев. По данным G. Tolnai и соавт. [6], к 1966 г. по результатам аутопсий было описано 83 случая менингеального меланоматоза. Из них 17 случаев — это ПДММ у детей, у которых в отличие от взрослых он был связан с массивными кожными невусами и в отличие от других меланобластных поражений развивался до полового созревания. Кроме того, выявляются случаи амеланотического (беспигментного) меланоматоза [7, 8].

Клиническая картина при ПДММ отличается большим разнообразием: нередко встречаются менингеальная симптоматика, психические нарушения, очаговые поражения черепных и спинномозговых нервов, что сопровождается периферическими параличами и арефлексией. Характерны общемозговая симптоматика, судорожные припадки, гидроцефалия как следствие нарушения ликвороциркуляции [9].

ПДММ, а также другие первичные меланоцитарные опухоли ЦНС имеют отличительные признаки при визуализации. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) без контрастного усиления эти опухоли выглядят как сверхплотные поражения и усиливаются при внутривенном введении контрастного вещества [10]. Характерными признаками при магнитно-резонансной томографии (МРТ) являются повышенная интенсивность на T1-взвешенных изображениях и изогипоинтенсивность на T2-взвешенных изображениях в зависимости от количества меланина, содержащегося в опухоли, а также кровоизлияний [11—13].

В настоящее время морфологическое исследование остается основным и наиболее точным методом верификации меланоцитарных опухолей ЦНС [14].

Клинический случай

Пациентка Р., 60 лет, поступила в стационар в тяжелом состоянии с признаками когнитивного дефицита и интеллектуально-мнестических нарушений. Сознание на уровне оглушения. При первичном неврологическом осмотре на фоне медикаментозной седации грубой очаговой неврологической симптоматики у больной не обнаружено, обращали на себя внимание речевые нарушения по типу дизартрии, расходящееся косоглазие, спонтанный вертикальный нистагм с ротаторным компонентом и сглаженность левой носогубной складки. Глубокие и поверхностные рефлексы S>D с расширением рефлексогенных зон, симптом Бабинского положительный с двух сторон, менингеальные симптомы отрицательные. Из сопроводительной документации известно, что накануне госпитализации у пациентки впервые произошел генерализованный судорожный припадок, в связи с чем она доставлена в стационар. При проведении МСКТ в правой лобной и обеих затылочных долях парасагиттально выявлены очаги повышенной и пониженной плотности размером от 11×18×15 до 22×37×34 мм без выраженного перифокального отека и масс-эффекта (рис. 1), заподозрена опухоль головного мозга. Для уточнения природы этих очагов рекомендована МРТ, однако ввиду тяжелого состояния пациентки, повторных судорожных припадков исследование не было выполнено. В стационаре больная получала комплексную симптоматическую терапию. Состояние оставалось тяжелым с прогрессирующей отрицательной динамикой, прежде всего, неврологического статуса. Так, пациентка самостоятельно не передвигалась, нарастали угнетение сознания (с умеренного оглушения до сопора), а также тетрапарез со снижением мышечного тонуса и угнетением рефлексов. На 18-е сутки от начала заболевания при явлениях отека и дислокации головного мозга констатирована смерть.

Рис. 1. МСКТ головного мозга.

а — опухолевый очаг в правой лобной доле, указан стрелкой; б — опухолевые очаги в левой и правой затылочных долях, указаны стрелками.

Во время проведения аутопсии при исследовании головного мозга в мягких мозговых оболочках обнаружены уплотненные очаги темно-коричневого цвета с нечеткими краями, частично сливающиеся между собой (рис. 2). На горизонтальном разрезе выявлена инвазия образования в кору головного мозга.

Рис. 2. Пигментные многоочаговые образования в мягких мозговых оболочках головного мозга, результаты аутопсии.

а — затылочная доля правого полушария головного мозга; б — медиальная поверхность лобной доли правого полушария головного мозга; в — базальная поверхность лобной доли левого полушария головного мозга.

При гистологическом исследовании аутопсийного материала выявлена опухоль мягких мозговых оболочек, состоящая преимущественно из округлых клеток с гиперхромными ядрами и центрально расположенным ядрышком, в цитоплазме которых выявлялись скопления большого количества гранул коричневого пигмента. Выявлены инвазия опухоли во все слои коры головного мозга (рис. 3, а, б), отмечены скопления опухолевых клеток в периваскулярных пространствах Вирхова—Робена (рис. 3, в), формирование опухолевыми клетками гнездных структур (рис. 3, г), при этом белое вещество головного мозга оставалось практически интактным. Опухолевые клетки также выявлены в зернистом слое мозжечка и сосудистых сплетениях (рис. 3, д, е). При проведении гистохимических окрасок отмечена отрицательная реакция с кислым ферроцианидом, что позволило исключить в гранулах пигмента наличие двухвалентного железа; в реакциях с 1% раствором щавелевой кислоты и 10% раствором перекиси водорода происходило обесцвечивание пигмента, что подтверждает его меланоцитарное происхождение. При проведении иммуногистохимических реакций выявлена положительная реакция с антимеланосомальным антигеном HMB45 (рис. 3, ж), а также низкая пролиферативная активность в большей части опухоли, составившая 1% по индексу пролиферативной активности Ki-67, однако обнаружены единичные «горячие» очаги с повышением пролиферативной активности до 8—10% (рис. 3, з).

Рис. 3. Микроскопическая характеристика первичного диффузного менингеального меланоматоза.

а — большие полушария: мелкоклеточная опухоль мягких мозговых оболочек с пигментом, инвазирующая все слои коры, ×50; б — большие полушария: кора тотально выполнена опухолевыми клетками, содержащими коричневый пигмент, белое вещество интактно, ×100; в — большие полушария: скопления опухолевых клеток в периваскулярных пространствах Вирхова—Робена, ×200; г — большие полушария: гнезда опухолевых клеток, содержащих коричневый пигмент, в коре, ×200; д — мозжечок: опухолевые клетки с пигментом в зернистом слое, ×100; е — сосудистые сплетения: скопления опухолевых клеток с пигментом, ×200; ж — диффузная позитивная цитоплазматическая экспрессия HMB45 опухолевыми клетками, ×200; з — участки опухоли с повышенной пролиферативной активностью, ядерный индекс мечения Ki-67 8—10%, ×400; а — е — окраска гематоксилином и эозином, ж, з — иммуногистохимическая реакция.

Пигментных образований на коже, слизистых оболочках, в сетчатке глаз выявлено не было. Таким образом, учитывая отсутствие пигментных новообразований других локализаций, множественность поражения мягких мозговых оболочек и инвазию в вещество головного мозга, результаты гистохимических и иммуногистохимических реакций, можно утверждать, что у пациентки ПДММ.

Обсуждение

Меланоциты обычно локализуются в коже, радужной оболочке глаза, цилиарном теле, сосудистой оболочке глаза, сетчатке, мозговом веществе надпочечников, а в ЦНС — в мягкой мозговой оболочке и substantia nigra [15]. Вероятнее всего, данные меланоциты по особенностям эмбрионального развития более сходны с таковыми увеального тракта, чем с меланоцитами в эпителии (например, эпидермисе и слизистой оболочке) [16]. В ЦНС меланоциты преимущественно локализуются на основании головного мозга, вокруг вентрального продолговатого мозга и вдоль верхнего шейного отдела спинного мозга. Меланоцитарные новообразования, связанные с нейрокожным меланозом, вероятно, происходят из клеток-предшественников меланоцитов, которые достигают ЦНС после приобретения соматических мутаций, в основном NRAS [17]. В связи с малочисленными наблюдениями специфических мутаций в меланоцитарных опухолях ЦНС в настоящее время не описано. Некоторые авторы отмечают, что ПДММ может быть связан с нейрокожными синдромами, такими как синдром нейрокожного меланоза, синдром Стерджа—Вебера и нейрофиброматоз I типа [18].

В редких случаях менингеальные меланоциты могут претерпевать злокачественную трансформацию в менингеальный меланоцитоз и меланоматоз и диффузно распространяться по мозговым оболочкам [19]. По мнению R. Hayward и соавт. [20], опухоль можно считать первичной злокачественной меланомой ЦНС, если наблюдается один или несколько из следующих факторов: единичное внутричерепное поражение, поражение с интрамедуллярным или лептоменингеальным поражением, поражение гипофиза или эпифиза, поражение с гидроцефалией и/или без злокачественной меланомы вне ЦНС.

Опубликованные клинические исследования лечения первичных злокачественных меланоцитарных опухолей ЦНС отсутствуют [21, 22]. По данным G. Makin и соавт. [23], прогноз при ПДММ крайне неблагоприятный, поскольку опухоль нечувствительна к химио- или лучевой терапии, и большинство пациентов умирают в течение 1 мес — 2 лет после дебюта заболевания, а средняя продолжительность жизни составляет 7 мес. N. Rochet и соавт. [24] сообщили о 3 пациентах с метастатической злокачественной меланомой ЦНС, получавших вемурафениб. Ни одно из внутричерепных поражений не отреагировало на терапию, но при этом в экстракраниальных очагах отмечена положительная динамика. Авторы предположили, что транспортные белки, в частности P-гликопротеин, могут предотвращать распространение вемурафениба в головном мозге. Причем также посчитали, что факторы, которые изменяют функцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), такие как гипоксические или ишемические инсульты, воспаление, которое вызывает повышение эндотелиальной регуляции поверхностных молекул адгезии, и нарушение барьерной функции ГЭБ самой опухолью, могут изменять условия проникновения и снижать проницаемость препарата через ГЭБ [24]. Большинство публикаций посвящено лечению метастатических злокачественных меланом ЦНС, и только единичные — первичным злокачественным меланомам ЦНС. По данным литературы, только в одной публикации M. Troya-Castilla и соавт. [22] добились стабилизации состояния пациента без прогрессирования опухолевого процесса в течение 18 мес после лечения комбинацией дабрафениба (ингибитор BRAF) и траметиниба (ингибитор MEK).

Заключение

Представленный случай демонстрирует редчайшее первичное диффузное меланоцитарное новообразование ЦНС, проявлявшееся эпилептическим синдромом с быстропрогрессирующим течением. Несмотря на описанные неблагоприятные исходы при данном заболевании, выполнение стереотаксической биопсии образования, подтверждение его меланоцитарной природы и исследование генетического профиля (мутация BRAF) создают предпосылки для более благоприятного прогноза у данной категории пациентов.

Работа выполнена в рамках Госзадания №121031000359-3.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.