Первые сведения о гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе (ГФЛГ) относятся к 1939 г., когда в журнале «The Lancet» R. Scott и A. Robb-Smith описали пролиферацию гистиоцитов с гемофагоцитозом в четырех секционных наблюдениях заболеваний неясного генеза, поскольку не исключалась гематологическая природа болезней, а в 1938 г. A. Robb-Smith предложил классификацию ретикулезов и ретикулосарком, авторы сочли возможным обозначить обнаруженную ими гистиоцитарную пролиферацию с гемофагоцитозом как «гистиоцитарный медуллярный ретикулез» [1].
Согласно современной классификации, выделяют первичный (семейный) лимфогистиоцитоз и вторичный гемофагоцитарный синдром (вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз). Синонимы ГФЛГ: гемофагоцитарный синдром, синдром массивной активации макрофагов, гипервоспалительный синдром, гиперферритинемический синдром [2].
Первичный ГФЛГ — редкое аутосомно-рецессивное гематологическое заболевание (1 случай на 50 000 новорожденных в год) с установленными генетическими локусами, связанными с дефектами механизмов клеточной цитотоксичности. Заболевание характерно для раннего детского возраста; его дебют, как правило, совпадает с банальной инфекцией [3]. Вторичный ГФЛГ развивается в более позднем детском возрасте, он также является относительно редким, агрессивным, тяжело протекающим синдромом с частым смертельным исходом. ГФЛГ осложняет течение инфекционных, системных аутоиммунных и целого ряда онкологических заболеваний, а также первичных и приобретенных иммунодефицитов. Установлено, что ГФЛГ может быть ассоциирован с некоторыми первичными иммунодефицитами: Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом (XLP 1, 2, 3 типов), синдромами Chédiak—Higashi, Griscelli, Hermansky—Pudlak [4]. Из приведенных первичных иммунодефицитов Х-сцепленные лимфопролиферативные синдромы первого и второго типов могут проявляться как атипичная реакция на инфекцию вирусом Эпштейна—Барр (ЭБВ) с развитием фульминантного мононуклеоза и ГФЛГ; заболевание встречается только у мальчиков с частотой 1—3 случая на 1 000 000 новорожденных [4].
В настоящее время имеются достоверные данные о большой группе патогенов, ассоциированных с развитием гемофагоцитарного синдрома, — вирусов, бактерий, грибов, простейших. Список вирусных инфекций, связанных с развитием ГФЛГ, разнообразен, наибольшая частота возникновения среди герпетических инфекций отмечается у ЭБВ, также указывают на цитомегаловирус, вирусы ветряной оспы, герпеса 6-го и 8-го типов; вирусы гриппа (H5N1), ВИЧ, аденовирусы, вирусы гепатита и др. [5, 6]. Большинство наблюдений ЭБВ-ассоциированного ГФЛГ отмечается у детей и подростков без признаков иммунодефицита, также он может возникнуть при иммунодефицитах (семейные и несемейные синдромы ГФЛГ), при инфекционном мононуклеозе, хронической активной ЭБВ-инфекции и лимфопролиферативных заболеваниях [5].
Кроме того, при COVID-19 во время пандемии 2020 г. у взрослых было установлено развитие клинических проявлений, дисбаланса врожденных и приобретенных иммунных реакций с аберрантной активацией макрофагов и со снижением иммунитета, а также и морфологических изменений, похожих на соответствующие признаки ГФЛГ в педиатрической практике [7—9]. При этом C. Bryce и соавт. [8] приходят к заключению о кардинальном значении развития изменений, подобных ГФЛГ у детей, в патогенезе тяжелых форм COVID-19.
Патогенез ГФЛГ, роль вирусной инфекции, развитие чрезмерной, аберрантной, воспалительной реакции, приводящей к полиорганной недостаточности и сепсису, остаются до конца не выясненными. Было установлено, что во время первичного инфицирования ЭБВ поражает В-клетки и реплицируется в них. ЭБВ-специфические цитотоксические Т-клетки необходимы для элиминации инфицированных В-клеток и продукции клеток памяти. Атипическая воспалительная реакция, согласно данным литературы, наиболее часто объясняется нарушениями функции и/или дефицитом активации NK-клеток и цитотоксических T-клеток, что в свою очередь приводит к активации и пролиферации лимфоцитов и макрофагов (гистиоцитов) и соответственно к неконтролируемому гемофагоцитозу и избыточной продукции цитокинов («цитокиновому шторму») и маркеров воспаления [5]. Обнаружение макрофагов (гистиоцитов) с признаками гемофагоцитоза в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и возможных других органах-мишенях в условиях чрезмерной системной воспалительной реакции, ассоциированной с вирусной инфекцией Эпштейна—Барр, является доказательным признаком вторичного ГФЛГ.
Приводим собственное клиническое наблюдение.
У девочки 14 лет через 2 нед после перенесенного инфекционного мононуклеоза появились упорная лихорадка, желтушность кожного покрова и склер, геморрагическая сыпь на туловище и конечностях, увеличение размеров печени, селезенки и лимфатических узлов, гемолитическая анемия. В общем анализе крови: снижение уровня гемоглобина, повышение содержания тромбоцитов, лейкопения. Биохимический анализ крови выявил повышение общего билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, С-реактивного белка, ферритина. При определении антител к капсидному антигену вируса Эпштейна—Барр VCA (IgM) получен положительный результат — 17,6 Ед/мл. При прогрессировании заболевания у ребенка развились холестатический гепатит, острый холецистит, панкреатит, интерстициальный нефрит, двусторонний гидроторакс, асцит, анасарка, образовалась язва луковицы двенадцатиперстной кишки. В дальнейшем заболевание осложнилось двусторонней бронхопневмонией и гастроэнтероколитом. Смерть наступила через 1,5 мес от начала заболевания вследствие полиорганной недостаточности.
Посмертный клинический диагноз
Основное заболевание: D76.2. Гемофагоцитарный синдром, связанный с инфекцией (ЭБВ-инфекция).
Сопутствующие заболевания: язвенная болезнь луковицы двенадцатиперстной кишки; желудочное кровотечение.
Осложнения основного заболевания: двусторонняя полисегментарная пневмония, двусторонний гидроторакс, дыхательная недостаточность III степени. Сердечно-сосудистая недостаточность, гидроперикард. Холестатический гепатит умеренной степени активности смешанного генеза (токсическое поражение печени, острая ЭБВ-инфекция). Острая печеночно-клеточная недостаточность. Острая почечная недостаточность, анурия. Асцит. ДВС-синдром.
При аутопсийном исследовании кожный покров ярко-желтого цвета с распространенными кровоизлияниями в местах инъекций, также ярко-желтого цвета подкожно-жировая клетчатка, слизистые оболочки, интима крупных сосудов и внутренние органы. Распространенный отек подкожно-жировой клетчатки. В серозных полостях свободная прозрачная светло-желтая жидкость: в брюшной полости 950 мл, в правой плевральной полости 300 мл, в левой плевральной полости 150 мл. Серозные оболочки гладкие, блестящие, синюшно-желтые. Селезенка массой 425 г (норма 93 г), фолликулярный рисунок слабо выражен, соскоб пульпы скудный. Лимфатические узлы не увеличены. Печень массой 2565 г (норма 1125 г), плотноэластической консистенции, неоднородного желтовато-коричневого цвета. Почки массой 380 г (норма 190 г) с желтовато-коричневым корковым и мозговым веществом, фиброзная капсула снимается легко. Поджелудочная железа увеличена, массой 115 г (норма 50 г). Масса правого легкого 490 г (норма 330 г), левого легкого 445 г (норма 264 г), легкие однородного темно-красного цвета с желтоватым прокрашиванием, плотноэластической консистенции, мелкие кусочки из разных отделов легких погружаются в воду. В области луковицы двенадцатиперстной кишки язвенный дефект неправильной формы размером 2,5×1,8 см. Привратник проходим, в просвете двенадцатиперстной, тонкой и толстой кишки жидкая кровь. Слизистая оболочка желудка, тонкой и толстой кишки полнокровная, местами серо-желтого цвета, тусклая, шероховатая.
При морфологическом исследовании аутопсийного материала использовали окраску гистологических препаратов гематоксилином и эозином, ШИК-реакцию; иммуногистохимические реакции с моноклональными антителами к EBV, CD 68, in sit-гибридизацию с помощью зонда EBER. При световой микроскопии выявлены характерные для гемофагоцитарного синдрома, связанного с ЭБВ-инфекцией, изменения: лимфогистиоцитарная инфильтрация с гемофагоцитозом и выраженной макрофагальной реакцией в костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, печени, почках, поджелудочной железе с развитием активного интерстициального гепатита с жировой дистрофией печени, интерстициального нефрита, панкреатита (рис. 1, а—е). При иммуногистохимическом исследовании в клеточных инфильтратах положительное иммунное окрашивание с моноклональными антителами к CD68 (рис.1, б); с моноклональными антителами к EBV (рис. 1, в); in situ-гибридизация с помощью зонда EBER выявила клетки, инфицированные ЭБВ (рис. 1, г, е). В вилочковой железе картина выраженной акцидентальной трансформации с исходом в приобретенную атрофию органа. При окраске гематоксилином и эозином и ШИК-реакции обнаружен кандидоз легких и пищеварительного тракта (рис. 2, а—е).
Рис. 1. Лимфогистиоцитарная инфильтрация с выраженной макрофагальной реакцией и гемофагоцитозом в лимфатических узлах (а—г) и печени (д—е).
а, д — окраска гематоксилином и эозином; б — иммунное окрашивание с антителом к CD68; в — иммунное окрашивание с антителом к EBV; г, е — клетки инфицированы вирусом Эпштейна—Барр; in situ-гибридизация с помощью зонда EBER; а—д — ×400; е — ×200.
Fig. 1. Lymphohistiocytic infiltration with a pronounced macrophage response and hemophagocytosis in the lymph nodes (a—d) and liver (e—f).
a, e — H&E; b — immune staining with anti-CD68 antibody; c — immune staining with anti-EBV antibody; d, f — Epstain—Barr encoded RNA (EBER) in situ hybridization; a—e — ×400; f — ×200.
Рис. 2. Кандидозный язвенный гастроэнтероколит (а—б); кандидозная бронхопневмония (в—е).
а, в, д — окраска гематоксилином и эозином; б, г, е — ШИК-реакция; а, в, д, е — ×200; б — ×400; г — ×100.
Fig. 2. Candidal ulcerative gastroenterocolitis (a—b); candidal bronchopneumonia (c—f).
a, c, e — H&E; b, d, f — periodic acid Schiff reaction; a, c, e, f — ×200; b — ×400; d — ×100.
Патолого-анатомический диагноз
Основное заболевание: гемофагоцитарный синдром, связанный с ЭБВ-инфекцией (по данным молекулярно-биологического исследования EBV в крови методом ПЦР: ДНК Epstein—Barr virus — Ig 4,35. 105 клеток): макрофагальная реакция и гемофагоцитоз в костном мозге, лимфатических узлах, селезенке; активный интерстициальный гепатит, нефрит, панкреатит; желтуха кожного покрова, слизистых оболочек, интимы крупных сосудов, внутренних органов.
Осложнения основного заболевания: двусторонняя полисегментарная кандидозная бронхопневмония; эрозивно-язвенный кандидозный гастрит, энтерит, колит; язва луковицы двенадцатиперстной кишки; двусторонний гидроторакс, асцит, анасарка; отек мягких мозговых оболочек и вещества головного мозга.
Непосредственная причина смерти: полиорганная недостаточность.
Код по МКБ-Х [D76.2]: гемофагоцитарный синдром, связанный с инфекцией.
Таким образом, клинико-морфологическая диагностика вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в представленном наблюдении основывается на данных анамнеза — связь дебюта заболевания с острой ЭБВ-инфекцией, наличие типичной клинико-лабораторной картины заболевания, результаты клинико-морфологических сопоставлений. Критериями современной морфологической диагностики представленного заболевания являются использование иммуногистохимических реакций с моноклональными антителами к EBV, CD68; in situ-гибридизация с помощью зонда EBER. Возникшая необратимая тяжелая полиорганная недостаточность обусловлена также развитием висцерального кандидоза, характерного осложнения заболеваний с приобретенным дефектом клеточного звена иммунитета.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.