Золотарева Е.В.

Кафедра патологической анатомии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Андреева Ю.Ю.

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Франк Г.А.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий, Москва

Лимфоэпителиомоподобные опухоли: обзор литературы и клиническое наблюдение карциномы мочевого пузыря

Журнал: Архив патологии. 2015;77(4): 55-62

Просмотров : 9

Загрузок :

Как цитировать

Золотарева Е. В., Андреева Ю. Ю., Франк Г. А. Лимфоэпителиомоподобные опухоли: обзор литературы и клиническое наблюдение карциномы мочевого пузыря. Архив патологии. 2015;77(4):55-62. https://doi.org/10.17116/patol201577455-62

Авторы:

Золотарева Е.В.

Кафедра патологической анатомии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Все авторы (3)

В 1921 г. L. Reverchon и H. Coutard сообщили об опухоли гортаноглотки, которой С. Regaud дал название лимфоэпителиома (ЛЭ); в том же году A. Schmincke (цит. по Cappell) опубликовал данные о целой серии наблюдений Л.Э. Название этой опухоли дали C. Regaud и A. Schmincke, по-видимому, независимо друг от друга, оно учитывало ее возможное происхождение из структур, описанных J. Jolly (1911) и S. Mollier (1914) (цит. по Cappell) как лимфоэпителиальные органы. К последним относятся лимфоидные скопления полости рта, носоглотки, зева и глотки, а именно: глоточные, небные и язычные миндалины, солитарные лимфатические фолликулы глотки, тимус эмбриологически принадлежит к этой же группе. Эпителий пищеварительного тракта пронизан лимфоцитами и там, где они агрегируются, как в миндалинах, обильная лимфоцитарная инфильтрация вблизи покровного эпителия неизменно присутствует. Постоянная и тесная связь двух классов клеток — особенность этих опухолей, которая наблюдается не только в первичных опухолях, но и в отдаленных метастазах [1, 2].

Для микроскопической структуры ЛЭ типа Regaud характерно наличие тяжей и анастомозирующих трабекул из эпителиальных клеток с большими везикулярными ядрами и плохо определяемой цитоплазмой. Межклеточные мостики отсутствуют, эпителиальные элементы не имеют четких границ. Среди широких пластов опухолевых клеток видна строма, обильно инфильтрированная лимфоцитами. В других участках эпителиальные клетки образуют небольшие тяжи, проникающие глубоко в подлежащие ткани. В этих зонах могут быть изъязвления, но если покровный эпителий не поврежден, создается впечатление, что опухолевые клетки проникают в подлежащую строму непосредственно из поверхностного эпителия. Местами эпителиальные комплексы распадаются в массе лимфоцитов на отдельные крупные бледно окрашенные клетки, среди которых иногда встречаются многоядерные гигантские клетки и клетки с причудливыми ядрами, изредка с образованием муцина. Другой, более трудный для диагностики тип Schmincke, представлен преимущественно слабой, ретикулярной структурой эпителия в отличие от типа Regaud с компактным расположением эпителиальных клеток. Здесь эпителиальные элементы состоят из нерегулярно анастомозирующих трабекул из плохо очерченных клеток с крупными везикулярными ядрами. Во многих участках структура эпителиальных комплексов теряется, клетки отрываются одна от другой, давая начало рыхлой массе округлых, овальных или полигональных клеток. Местами эти элементы разделены плотным лимфоцитарным инфильтратом, который изолирует их и делает затруднительным распознавание отдельных клеток. Картина таких опухолей значительно варьирует в различных областях, но анализ многих участков позволяет проследить этапы дискомплексации эпителиальных структур, что служит основанием для объединения обоих типов в рамках одной общей группы Л.Э. Разница заключается лишь в количественном, а не в качественном проявлении. В некоторых небольших исследованиях показано, что тип Regaud более распространен в носоглотке, а тип Schmincke чаще встречается в миндалинах [1—3].

Что касается гистогенеза, вероятно, тип Regaud возникает в основном из мембраны Шнейдера и выявление следов слизеобразования подтверждает эту гипотезу. Генез опухолей типа Schmincke менее очевиден. Вызывает вопросы происхождение трабекул из бледно окрашенных клеток: представляют ли они гиперплазированный ретикулум миндалин или инфильтрацию миндалин опухолевыми клетками. В носоглотке этот тип опухоли, как правило, связан с вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) [1, 2].

Лимфоэпителиальные опухоли (ICD-O:8082/3) чаще встречаются в носоглотке и миндалинах, реже — в глотке. Сначала они растут медленно, экспансивно и, как правило, оттесняют соседние структуры, однако позже инфильтрируют окружающие ткани. Первичная опухоль, как правило, небольшая, может иметь многоузловой характер, с поверхностным изъязвлением, легко кровоточит при контакте. Отличительной чертой является раннее увеличение шейных лимфатических узлов, которые могут достигать большого размера, но, как правило, остаются неспаянными. Еще J. Jovin (1926) и J. Ewing (1929) отмечали, что основная опухоль может быть очень небольшой, а заболевание манифестирует увеличением шейных лимфатических узлов. На поздних стадиях, особенно после нерадикального хирургического вмешательства, первичная опухоль быстро достигает большого размера и приводит к затруднению дыхания, глотания и речи, инфильтрирует и разрушает смежные структуры. Как правило, сначала поражаются лимфатические узлы шеи на стороне поражения, но контралатеральные узлы также вовлекаются рано. Изредка метастатические лимфатические узлы прилежат к коже и опухоль прорастает в нее. Отдаленные метастазы развиваются редко и встречаются в основном в средостении, реже в печени, легких и костях скелета, прежде всего в позвоночнике [2, 4].

Гистологически схожие новообразования описаны вне носоглотки и названы лимфоэпителиомоподобными карциномами (lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC). Лимфоэпителиомоподобная карцинома — редкая форма злокачественных новообразований, состоящая из недифференцированных эпителиальных клеток и плотной лимфоидной стромы. LELC схожа по строению с недифференцированным раком носоглотки, где лимфоэпителиальные карциномы достаточно распространены. При гистологическом исследовании выявляются крупные опухолевые клетки с хорошо заметными ядрышками, которые обычно растут в виде синцитиальных пластов и тесно связаны с интенсивным воспалительным инфильтратом, в основном состоящим из лимфоцитов. LELC, как ЛЭ носоглотки, имеют два гистологических варианта. Тип Regaud демонстрирует четкие эпителиальные гнезда, разделенные широкими областями лимфоцитарного инфильтрата. Опухолевые клетки, расположенные диффузно и имитирующие злокачественную лимфому, характерны для типа Schmincke [1—3, 5].

Данные литературы свидетельствуют, что первичные LELC в настоящее время описаны в теле и шейке матки, вульве, органах желудочно-кишечного тракта, слюнных железах, легких, тимусе, коже, гортани, трахее, миндалинах, среднем ухе, почечной лоханке, мочеточнике и мочевом пузыре (ICD-O:8082/3). Описан даже случай первичной LELC кожи, ассоциированной с рубцом после предыдущего удаления базально-клеточной карциномы. Медуллярная карцинома молочной железы первоначально рассматривалась как LELC из-за схожих морфологических характеристик. Впоследствии были выявлены их гистологические различия, однако в классификацию ВОЗ 2012 г. LELC молочной железы не включена [6—10, 12].

Предполагают, что этнические и географические факторы могут оказывать влияние на возникновение ЛЭ носоглотки. Частота встречаемости LELC шейки матки в Азии существенно выше и составляет 5,5% всех цервикальных карцином. В западных странах на долю LELC приходится менее 1% всех первичных злокачественных новообразований шейки матки. С ВЭБ, по-видимому, связаны новообразования, возникающие в органах-производных передней кишки. Большинство LELC, обнаруженных в легком, желудке, слюнной железе и тимусе, ассоциированы с ВЭБ-инфекцией, подтвержденной серологическими, иммуногистохимическими, молекулярно-генетическими методами. Однако связь с вирусной инфекцией выявляется не всегда. В целом в Юго-Восточной Азии LELC встречается гораздо чаще. При этом ВЭБ-ассоциированные LELC легкого и слюнной железы обнаруживаются почти исключительно у азиатских пациентов. Однако в лимфоэпителиомоподобных карциномах желудка и тимуса ВЭБ выявляется независимо от расы. Около 47% случаев LELC тимуса связано с ВЭБ, что показано в молекулярно-генетических исследованиях преимущественно у детей и пациентов молодого возраста [13]. В исследовании A. Han и соавт. [11] в 94% (30 из 32) случаев LELC легкого выявлено наличие ВЭБ (при использовании гибридизации in situ). Из 30 ВЭБ-положительных случаев легочных LELC 16 иммуногистохимически экспрессировали латентный мембранный протеин-1 (LMP1), который определялся в очаговых скоплениях опухолевых клеток в виде выраженного мембранного и цитоплазматического окрашивания.

Для LELC других локализаций, таких как кожа, мочевой пузырь, молочная железа, связь с ВЭБ-инфекцией подтверждается не всеми исследователями. L. Lespagnard и соавт. [14] сообщили об отрицательных результатах исследования по выявлению ВЭБ в медуллярных карциномах молочной железы. Противоположные результаты получили M. Bonnet и соавт. [15], обнаружившие ДНК ВЭБ в 51 из 100 случаев карциномы молочной железы методом ПЦР. Возможно, гибридизация in situ — менее чувствительный метод по сравнению с ПЦР, хотя для доказательства роли ВЭБ в патогенезе LELC должно быть изучено большее число случаев с уточнением локализации вирусной ДНК. Морфологическое сходство между ЛЭ носоглотки и опухолями шейки матки не исключает того, что ВЭБ — общий онкогенный герпесвирус, играющий важную роль в патогенезе генитальных LELC. Так, ВЭБ был обнаружен приблизительно в 75% случаев заболевания этой карциномой в Азии. Однако роль ВЭБ в патогенезе LELC у женщин западных стран является менее очевидной, в большинстве опухолей вирус не идентифицирован. Таким образом, расовые и/или географические факторы, вероятно, влияют на ассоциацию ВЭБ с LELC шейки матки [6, 10—12].

Следует отметить, что частота выявления вируса папилломы человека (ВПЧ) 16-го и 18-го типов в проведенных исследованиях оказалась значительно ниже у пациенток с LELC по сравнению с группой больных плоскоклеточным раком. Вместе с тем имеются сведения о трех случаях цервикальной LELC, связанных с ВПЧ 16-го и 18-го типов у европейских женщин. Эти данные позволяют предположить, что ВПЧ может играть роль в патогенезе LELC шейки матки у женщин западных стран, однако для подтверждения этой гипотезы необходимо большее число наблюдений [6, 16, 17].

V. Shoji и соавт. [18] выявили тесную связь генома ВЭБ с количеством лимфоцитов в строме LELC шейки матки азиатских женщин. В отличие от ЛЭ носоглотки, где вирусная ДНК обнаруживается методом гибридизации in situ как в эпителиальных, так и лимфоидных элементах, в LELC шейки матки ДНК ВЭБ присутствует только в лимфоидных клетках.

Большинство из шести описанных F. Dadmanesh и соавт. [19] LELC молочной железы характеризовалось многоузловым строением, опухоль формировала узелки, разделенные волокнистой стромой с плотным мононуклеарным воспалительным инфильтратом. Недифференцированные эпителиальные клетки имели обильную эозинофильную цитоплазму и нечеткие клеточные границы, крупные округлые или овальные везикулярные ядра с заметными ядрышками. Число митозов варьировало от 3 до 7 в 10 полях зрения. Мононуклеарный инфильтрат состоял из малых лимфоцитов и плазматических клеток. Лимфоидные фолликулы с центрами размножения присутствовали в пяти случаях. В этих шести наблюдениях доброкачественные эпителиальные клетки, выстилающие протоки по периферии опухоли, были окружены и инфильтрированы лимфоцитами, имитируя доброкачественные лимфоэпителиальные поражения. Протоковая карцинома и сосудистая инвазия отсутствовала во всех случаях.

LELC тимуса является первичным раком и характеризуется синцитиальным ростом недифференцированных клеток карциномы, сопровождаемым лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, аналогичной недифференцированной карциноме носоглотки. LELC тимуса нередко распространяется на соседние органы и структуры. Метастазы обычно выявляются в лимфатических узлах, легких, печени и костях [13].

LELC кожи впервые описана в 1988 г. S. Swanson и соавт. В настоящее время известно более 40 случаев. Клинический диагноз, как правило, неопределенный. Однако морфологическая картина весьма характерна. Связь с ВЭБ никогда не регистрировалась. Гистогенез LELC кожи не ясен, большинство авторов поддерживают ее происхождение из придатков кожи. Однако клинические характеристики, такие как возраст пациентов, расположение и поведение опухоли, имеют много общего со злокачественными новообразованиями эпидермиса. LELC кожи, как правило, выявляется у пожилых пациентов, средний возраст на момент постановки диагноза составляет 72 года (от 39 до 97 лет), соотношение полов почти равное. Подавляющее большинство опухолей (91%) выявлено на коже головы. Описанный случай LELC, развившейся в рубце после иссечения базально-клеточной карциномы, позволил авторам предположить, что LELC может представлять собой проявление рецидива в виде более продвинутой стадии базально-клеточного рака [7, 8].

Лимфоэпителиомоподобная карцинома легкого принадлежит к подгруппе немелкоклеточного рака. О ней впервые сообщили L. Begin и соавт. в 1987 г. [19], с тех пор описано 84 случая. Выявлены они в основном у молодых некурящих мужчин в странах Юго-Восточной Азии, особенно на юге Китая. Эти опухоли преимущественно периферические, только в единичных случаях вовлекался просвет крупных бронхов. В гистологической картине LELC легкого, помимо типичных структур, описаны пучки веретеновидных клеток, иногда клетки формируют трабекулы, располагаясь в один или два слоя. Встречаются очаги некроза, сосудистая инвазия, в части случаев отмечена гранулематозная реакция с формированием гранулем типа эпителиоидных и «инородных тел» по периферии опухолевых гнезд.

Следует подчеркнуть, что дифференциальный диагноз лимфоэпителиальных опухолей отчасти обусловлен локализацией. Для LELC молочной железы он включает медуллярную карциному, атипичный медуллярный рак, неходжкинскую лимфому и инфильтративную протоковую или дольковую карциному с воспалительной стромой [9]. При локализации LELC на коже должны быть исключены метастазы первичного рака носоглотки, анапластическая лимфома, низкодифференцированный плоскоклеточный рак, карцинома сальных желез, меланома, опухоль из клеток Меркеля и кожная лимфаденома [7, 8]. Более того, метастатический характер процесса следует исключать при любой локализации LELC.

В немногочисленных известных случаях LELC разных локализаций характеризовались низким злокачественным и метастатическим потенциалом, тенденцией к местным рецидивам. Относительно благоприятное поведение этих неоплазий может быть связано с плотным мононуклеарным инфильтратом, т. е. интенсивным иммунным ответом организма хозяина против опухоли [10, 20]. В молочной железе J. Ben-Ezra и K. Sheibani [21] не показали существенных различий между иммунофенотипом субпопуляций лимфоцитов в медуллярной карциноме и в инфильтративном протоковом раке. M. Gaffey и соавт. [22] показали, что иммунофенотип и распределение мононуклеарного инфильтрата в медуллярной карциноме не связаны с общей выживаемостью и метастазированием в лимфатических узлах.

LELC шейки матки обычно демонстрирует высокую чувствительность и хороший ответ на лучевую терапию, редкие метастазы в лимфатических узлах и, по-видимому, имеет лучший прогноз, чем обычный плоскоклеточный рак шейки матки. Это подтверждает целесообразность его выделения в самостоятельный подтип [6]. В ранее описанном случае LELC влагалища отмечена полная регрессия опухоли после лучевой терапии, и не выявлено признаков рецидива опухоли через 6 мес наблюдения. Тем не менее во влагалище описано только две подобные опухоли и окончательные выводы преждевременны [23].

LELC слюнной железы обычно имеет лучший прогноз, чем недифференцированная крупноклеточная карцинома [9]. Благоприятный прогноз также является особенностью LELC носоглотки, легкого и желудка. При сравнении 32 случаев легочных LELC с 84 наблюдениями прочих злокачественных опухолей легкого показан более благоприятный прогноз LELC. Обнаружено значительное различие в выживаемости пациентов с LELC и больными с другими немелкоклеточными новообразованиями II, III и IV стадии. Общая выживаемость у пациентов с LELC значительно выше. Однако при I стадии заболевания существенных различий не наблюдалось. Обнаружено, что рецидивы и некроз в значительной степени связаны с неблагоприятным прогнозом. Другие показатели, в том числе возраст, пол, курение, метастазы в лимфатических узлах на момент постановки диагноза, патологический подтип (Regaud и Schmincke), сосудистая инвазия, ядерный полиморфизм и экспрессия латентного мембранного протеина-1 (LMP1), не были существенно связаны с показателями выживаемости. Двух- и пятилетняя общая выживаемость для LMP1-позитивных опухолей легкого составила 64,6 и 55,4%, а для LMP1-негативных — 72,7 и 62,3% соответственно [11]. При анализе 74 наблюдений лимфоэпителиального рака носоглотки, выявленных в Китае, L. Hu и соавт. [24] установили, что LMP1-позитивные опухоли обладали более быстрым экспансивным ростом, чем LMP1-негативные, однако имели лучший прогноз. LMP1-негативные опухоли отличались более высокой частотой рецидивов и метастазирования [24—26].

LELC тимуса является высоко злокачественным новообразованием с плохим прогнозом. Средняя выживаемость составляет 16 мес у 88% пациентов [13].

LELC кожи имеет относительно низкий метастатический потенциал и, следовательно, хороший прогноз. Сообщается только о четырех случаях метастатического поражения лимфатических узлов и одном смертельном исходе болезни. Интересно, что первичная опухоль в трех из этих случаев была расположена на туловище или верхних конечностях. В редких случаях выявлялись местные рецидивы [7].

Лимфоэпителиомоподобная карцинома мочевого пузыря. Мочевыводящие пути являются крайне редкой локализацией LELC, описанные опухоли выявлялись преимущественно в мочевом пузыре (МП). В литературе приведены данные только о четырех зарегистрированных случаях лимфоэпителиомоподобных карцином мочеточника [27—30] и о двух, связанных с поражением почечной лоханки [31]. Впервые LELC МП описана L. Zukerberg и соавт. в 1991 г. [32]. С тех пор проведено всего несколько небольших исследований LELC МП. В целом описано не более 80 случаев, и по разным оценкам их частота составляет от 0,4 до 1,3% всех злокачественных новообразований МП, наблюдаются преимущественно у пациентов старше 60 лет (от 52 лет до 81 года, в среднем 69 лет), 70% пациентов — мужчины. Эти данные сходны с аналогичными показателями для уротелиальной карциномы [20, 31, 33, 34]. В первых сообщениях о лимфоэпителиомоподобных карциномах МП ссылаются на общую ВЭБ-этиологию, что может объяснить идентичный гистологический вид при различных локализациях и, возможно, повышает риск возникновения у пациентов LELC других локализаций. В 35% случаев LELC МП в исследовании A. Lopez-Beltrán и соавт. [20] обнаружена предшествующая или сопутствующая злокачественная опухоль в других органах. Однако следует отметить, что ассоциация с геномом ВЭБ не была документально подтверждена ни в одном из случаев LELC М.П. Хотя C-K. Chuang и S-K. Liao [35] сообщили о положительных результатах гибридизации in situ с «early region protein» ВЭБ в 31% исследованных переходно-клеточных карцином. Предполагается, что решающее значение в патогенезе лимфоэпителиомоподобной карциномы МП имеют нарушения регуляции гена ТР53 [36]. Хотя точное происхождение LELC МП неизвестно, экспрессия общих уротелиальных маркеров дает возможность предполагать, что клетки LELC представляют собой модифицированные уротелиальные клетки, которые возникают из базальных (стволовых) [30, 34, 36].

В клинике наиболее частый симптом — макрогематурия. Не существует четких диагностических критериев, позволяющих дифференцировать лимфоэпителиомоподобный рак от других типов опухолей МП на макроскопическом уровне или по локализации поражения, так как опухоль может проявиться в виде одного или нескольких очагов размером от 0,9 до 5 см и располагаться в любом месте стенки М.П. Чаще образование одиночное и обычно вовлекает свод, заднюю стенку и треугольник, имеет выраженный эндофитный компонент. Только гистологическое исследование позволяет отличить такие опухоли от типичного рака [36].

При гистологическом исследовании выявляется массивный лимфоидный инфильтрат. Эпителиальные клетки расположены в виде гнезд или изолированных элементов, клеточные границы нечеткие. Ядра округлые, овальные, удлиненные, с нечеткими ядерными границами, нежным хроматином и одним или двумя хорошо различимыми эозинофильными ядрышками. Митотический индекс, как правило, высокий. Патогномоничным признаком является наличие как T-, так и B-лимфоцитов в составе инфильтрата. Присутствуют и другие воспалительные элементы, такие как эозинофилы и плазматические клетки. Только иммуногистохимическое выявление цитокератинов окончательно доказывает эпителиальное происхождение опухоли [20, 33]. В соответствии с существующими моделями роста LELC встречаются как тип Regaud, так и Schmincke [11, 31].

Опухолевые клетки могут проникать в собственный мышечный слой и даже паравезикальную клетчатку. LELC в МП может развиваться как в чистом виде, так и в комбинации с другими видами злокачественных новообразований — уротелиальным раком или аденокарциномой. Окружающий уротелий может содержать очаги плоскоклеточной метаплазии, дисплазии, карциномы in situ [31]. Описано три случая крупноклеточной нейроэндокринной карциномы МП с лимфоэпителиомоподобной дифференцировкой [37].

M. Amin и соавт. [38] предложили классификацию LELC МП, основанную на количественном содержании лимфоэпителиальных элементов. Выделены чистый (100% опухоли представлено лимфоэпителиальными элементами), преобладающий (более 50%) и фокальный (менее 50%) варианты. Чистый и преобладающий типы встречаются чаще. Преобладающий и фокальный варианты могут сочетаться с уротелиальной дисплазией, карциномой in situ, переходно-клеточным раком и карциномой урахуса. Наличие уротелиального или плоскоклеточного рака не исключает лимфоэпителиомоподобную карциному, диагноз основан на нахождении участков типичного строения [10]. Выявление признаков нейроэндокринной дифференцировки позволяет дифференцировать LELC и мелкоклеточный или крупноклеточный рак М.П. Наличие эпителиального компонента отличает LELC от некоторых вариантов хронического цистита. Чистый тип чаще встречается у мужчин (42,5%), а преобладающий — у женщин (68,8%). Более обильный лимфоидный компонент нередко ассоциирован с молодым возрастом пациентов.

Данные об иммунофенотипе редких вариантов уротелиальных карцином весьма ограничены. G. Paner и соавт. [39] показали, что в недифференцированных карциномах (лимфоэпителиомоподобной, мелкоклеточной и саркомоподобной) выявлялись: GATA3 — 28% случаев, S100P — 31%, уроплакин III — 0%, тромбомодулин — 22%, CK7 — 50%, CK20 — 3%, p63 — 50% и HMCK — 49%. Экспрессия S100Р и p63 была выражена в 70% лимфоэпителиомоподобных карцином. Ни одна из недифференцированных карцином, в том числе LELC, не экспрессировала уроплакин III, что обусловлено, вероятно, низкой степенью дифференцировки опухолевых клеток. S100P, как сообщается, экспрессировался в 78% случаев. Однако S100P считается менее специфичным, чем GATA3, он выявляется также в карциномах желудка, пищевода, толстой кишки, легких и печени. A. Chuang и соавт. [40] показали, что экспрессия S100P уменьшается в высокодифференцированных опухолях. Обращало на себя внимание крайне редкое выявление CK20 в недифференцированных карциномах, в том числе в LELC. Сходные данные получены в двух других исследованиях, где лишь 9% LELC экспрессировали CK20 [41—43]. Показано, что GATA3, S100P, CK7, CK20, HMCK и p63 могут быть включены в диагностическую панель для подтверждения уротелиального происхождения морфологических вариантов переходно-клеточного рака МП [39].

LELC МП считается самостоятельной клинико-патологической формой с более благоприятным прогнозом. Важно отличать эту опухоль от злокачественных лимфом, реактивных воспалительных поражений, низкодифференцированных инвазивных плоскоклеточных или переходно-клеточных карцином с выраженной воспалительной реакцией. LELC высокочувствительна к химиотерапии на основе цисплатина, что позволяет у ряда больных проводить органосохраняющее лечение.

Комбинированное лечение в виде хирургического этапа и химиолучевой терапии — наиболее распространенный метод лечения лимфоэпителиомоподобных карцином всех локализаций. Опыт терапевтического лечения LELC МП ограничен. В связи с малым числом наблюдений не существует стандартного подхода. Существует несколько методов лечения, применяемых в зависимости от стадии процесса, они включают трансуретральную резекцию (ТУР) МП с внутрипузырным введением лекарственных препаратов при стадии pT1 и цистэктомию с или без химио- или радиотерапии при мышечно-инвазивном раке. Однако на практике в большинстве случаев проводится ТУР опухоли МП, несмотря на преобладание инфильтративных стадий LELC (78,8%). В отношении адъювантной терапии консенсус также не был достигнут, только в 57,1% всех случаев пациенты получали системную химиотерапию, половине этих больных проведена лучевая терапия без системной химиотерапии [10, 31, 33, 34].

В настоящее время в качестве стандартного лечения предложен протокол SPARE (Selective bladder Preservation Against Radical Excision) с неоадъювантной химиотерапией как часть органосохраняющего лечения LELC [43]. L. Zukerberg и соавт. и S. Holmang и соавт. для лечения ранних стадий рекомендуют ТУР и адъювантную лучевую терапию. Цистэктомии отдается предпочтение в лечении пациентов с фокальной LELC или на поздних стадиях заболевания, так как прогноз для этих пациентов аналогичен обычным карциномам МП [32, 44].

Высказывается мнение, что уротелиальная карцинома имеет худший прогноз, чем LELC, а фокальная LELC отличается более агрессивным поведением, чем чистый вариант. Вполне вероятно, что различия в прогнозе связаны с иммунным ответом на опухоль, который обеспечивают лимфоидные элементы. Предполагается, что воспалительная инфильтрация в МП вызывает ранние симптомы, такие как макрогематурия и дизурия, побуждающие пациентов обратиться к врачу. Хотя метастазы LELC мочевого пузыря регистрируются нечасто, имеются сведения о метастазах в регионарных лимфатических узлах, а также в печени, почках и забрюшинном пространстве [10, 24, 31, 33].

При оценке выживаемости больных LELC было установлено: при опухолях рТ2 и рТ3 общая безрецидивная выживаемость после проведенного лечения (ТУР, радикальная цистэктомия с или без адъювантной химиотерапии или лучевой терапии) для чистого подтипа составила 87,5% (медиана наблюдения 39 мес), для преобладающей формы — 75% (медиана наблюдения 22 мес) и для фокального подтипа — 0% (медиана наблюдения 18 мес). По данным других исследователей, 62% от общего числа пациентов не имели признаков заболевания после проведенного лечения при среднем сроке наблюдения 37,7 мес. Выживаемость пациентов с чистой и преобладающей LELC составила 93% (средний период наблюдения 48,1 и 32 мес) и 0% (средний период наблюдения 30,3 мес) при фокальных LELC. Следует отметить, что больным с чистым подтипом опухоли чаще проводилась адъювантная терапия. К сожалению, относительно малое число наблюдений LELC и ограниченный опыт терапии делают затруднительными оценку эффективности различных схем лечения и прогноза [10, 30, 31, 33].

Приводим собственное наблюдение рака мочевого пузыря.

Пациентка К., 80 лет, обратилась с жалобами на безболезненную гематурию в течение 2 мес. По данным ультразвукового исследования и внутривенной урографии выявлена опухоль, расположенная на правой боковой стенке М.П. При цистоскопии на правой боковой стенке обнаружено объемное образование размером 2,5×3 см на широком основании с мелкососочковой поверхностью серовато-розового цвета. Слизистая оболочка МП на остальном протяжении выглядела неизмененной. Пациентке выполнена ТУР М.П. При гистологическом исследовании материала во фрагментах стенки МП обнаружены небольшие участки умереннодифференцированного (G2) папиллярного уротелиального рака с инвазией в субэпителиальную основу (см. рисунок, а). В подслизистом и мышечном слоях густая круглоклеточная инфильтрация атипичными элементами, напоминающими лимфоидные, среди которой определялись мелкие скопления укрупненных округлых клеток с полиморфными везикулярными ядрами и заметными ядрышками (см. рисунок, в). Для уточнения характера поражения (недифференцированный рак, реактивная воспалительная инфильтрация, неходжкинская лимфома) проведено иммуногистохимическое исследование (см. рисунок, г—е). В результате выявлена положительная реакция с антителами к общему цитокератину в структурах поверхностного папиллярного рака и в части клеток инфильтрата в глубоких отделах; положительная реакция с антителами к LCA, CD20, CD3 в большинстве клеток инфильтрата; позитивная реакция с антителами к Ki-67 в 65% клеток инфильтрата; негативная реакция с антителами к CD30. По данным иммуногистохимического исследования, инфильтрат в глубоких отделах стенки МП расценен как рак с выраженной лимфоидной, преимущественно Т-клеточной, инфильтрацией. Таким образом, диагностирован лимфоэпителиомоподобный рак G3, преобладающий тип, в сочетании с компонентом типичного папиллярного уротелиального рака и инвазивным ростом в мышечный слой стенки (рТ2). При дополнительном клиническом обследовании первичная ЛЭ носоглотки исключена. Компьютерная томография органов брюшной полости и таза, рентгенологическое исследование органов грудной клетки не выявили отдаленных метастазов. Повторный цистоскопический контроль не проводился.

Папиллярный уротелиальный рак. а — папиллярные структуры типичного уротелиального рака по поверхности, инвазивный компонент опухоли с густой лимфоидной инфильтрацией (здесь и далее окраска гематоксилином и эозином. ×100); б — плотный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов и плазматических клеток, формирующих синцитиальный рисунок, и разрозненных крупных атипичных клеток, ×100; в — атипичные опухолевые клетки с крупными плеоморфными ядрами и скудной цитоплазмой среди плотного лимфоидного инфильтрата, ×400; г — позитивная реакция с антителами к ОЦК в эпителиальных клетках среди лимфоидного инфильтрата, ×400; д — позитивная реакция с антителами к LCA в инвазивном компоненте, ×400; е — позитивная реакция с антителами к Ki-67 в клетках опухоли, ×400.

Распознавание этой редкой гистологической формы карциномы важно не только с точки зрения диагностики, но и с позиции клинического и прогностического значения. Следует подчеркнуть, что трудности диагностики подобных опухолей приводят к тому, что некоторые из них остаются незамеченными в повседневной практике. Для адекватной диагностики LELC редких локализаций должен быть применен весь спектр современных методов. Важно помнить об этом варианте рака мочевого пузыря, так как он отличается от типичной уротелиальной карциномы по прогнозу и чувствительности к терапии.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail