Саркома Капоши (СК) впервые описана в 1872 г. венгерским дерматологом Морисом Капоши как первично-множественная геморрагическая саркома кожи [1]. Классическая С.К. развивается обычно в коже, наиболее типична локализация на нижних конечностях, часто встречается у пожилых пациентов, евреев рода ашкенази или жителей средиземноморского региона. СК является малоагрессивной опухолью, способной к спонтанному регрессу. Средняя продолжительность жизни пациентов колеблется от 8 до 14 лет, при этом пациенты умирают, как правило, от других заболеваний [2]. В последние годы часто встречается так называемая иммуносупрессивная форма СК, ассоциированная с инфекцией человеческого вируса герпеса 8-го типа (HHV-8), развивающаяся у пациентов, инфицированных ВИЧ, или у иммунокомпрометированных лиц. В отличие от классической формы, иммуносупрессивная СК характеризуется агрессивным течением с мультифокальным поражением слизистых оболочек, лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта, паренхиматозных органов. Поражение легких встречается довольно редко — лишь у 10% пациентов, страдающих СПИДом. Известно, что СК — это одно из возможных осложнений терапии иммунодепрессантами у лиц с трансплантированной почкой [3].
Приводим собственное наблюдение СК, развившейся после двусторонней трансплантации легких.
Появление одышки при физической нагрузке пациент впервые отметил в возрасте 35 лет. Тогда же при обследовании был выявлен дефицит альфа
Несмотря на стандартную базисную терапию, состояние пациента неуклонно ухудшалось, одышка прогрессировала, снижалась толерантность к физической нагрузке. В 42 года пациент уже имел выраженные обструктивные нарушения, по данным функции внешнего дыхания и, как следствие, гипоксемическую дыхательную недостаточность.
В 2011 г. в возрасте 42 лет после обследования пациент был включен в лист ожидания трансплантации легких.
В феврале 2013 г. в условиях центрального веноартериального ЭКМО пациенту выполнена двусторонняя трансплантация легких. Ранний послеоперационный период осложнился развитием первичной дисфункции трансплантата, внутригоспитальной пневмонией, постгипоксической и метаболической энцефалопатией.
Через 2 мес после операции пациент выписан из стационара в удовлетворительном состоянии без каких-либо жалоб со стороны бронхолегочной системы и практически сразу продолжил свою профессиональную деятельность.
Пациент находился на стандартной тройной иммуносупрессивной (такролимус, метилпреднизолон, мофетиламикофенолат), противогрибковой (вориконазол) и противовирусной (валганцикловир) терапии. Кроме того, в качестве профилактики остеопороза пациент получал препараты кальция, розувастатин для профилактики гиперхолестеринемии и с целью протекции слизистой оболочки желудка — препараты из группы блокаторов протонной помпы.
Возобновление одышки при физической нагрузке пациент отметил в начале 2014 г., в связи с чем и был госпитализирован в стационар.
При осмотре на коже и слизистых оболочках высыпаний не было, лимфатические узлы не увеличены, безболезненные, при аускультации легких дыхание проводилось во все отделы, хрипы не выслушивались. Сатурация в состоянии покоя при дыхании атмосферным воздухом 95%.
Пациенту проведено компьютерно-томографическое (КТ) исследование органов грудной клетки, при котором по всем легочным полям обоих легких определялись множественные округлой формы, мягкотканной консистенции объемные образования, сливающиеся между собой, размерами от 0,5 до 7×6 см. Определялись паратрахеальные, парааортальные и ретрокавальные лимфатические узлы диаметром до 0,9 см.
Для уточнения причины объемных образований в легких пациенту проведен ряд обследований, в том числе для исключения наиболее частых заболеваний, ассоциированных с иммуносупрессией.
Исследования бронхоальвеолярного лаважа для выявления грибкового поражения (галактоманнан, посев на грибы), пневмоцистной инфекции (определение Pneumocytis jirovecii методом непрямой иммунофлюоресценции) и туберкулезного процесса (люминесцентная микроскопия осадка, микроскопия по Цилю—Нильсену, молекулярно-генетическая диагностика) дали отрицательный результат.
При обследовании для исключения активной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции (anti-CMV IgM, ДНК ЦМВ в крови) также получен отрицательный результат.
В рамках обследования для получения гистологического материала пациенту трижды выполняли фибробронхоскопию (ФБС) с трансбронхиальной биопсией. При проведении ФБС наблюдались умеренная гиперемия стенки бронхов и скудное слизистое отделяемое.
При цитологическом исследовании бронхоальвеолярного лаважа выявлено: макрофаги — 98%, лимфоциты — 2%, значительное число сидерофагов, что является цитологическим признаком вторичного гемосидероза легких.
Результаты гистологических исследований, полученных методом трансбронхиальной биопсии: 17.03.2014 очаговая бокаловидноклеточная гиперплазия эпителия, небольшое число лимфоцитов в стенке бронха, сидерофаги в стенках альвеол и их просветах, межальвеолярные перегородки тонкие. Катаральный бронхит, вторичный слабо выраженный гемосидероз, признаков отторжения не обнаружено.
24.03.2014 очаговый периваскулярный фиброз с лимфогистиоцитарной инфильтрацией и отложением сидерофагов, межальвеолярные перегородки тонкие, в просветах альвеол массивное скопление сидерофагов, в части из них эритроциты и фибрин.
03.04.2014 в просветах части перибронхиальных альвеол сидерофаги, единичные макрофаги, стенки альвеол тонкие, капилляры полнокровные, очаговые отложения угольного пигмента в стенках альвеол. Эпителий бронха частично сохранен, базальная мембрана тонкая, единичные лимфоциты в стенке. В одном из кусочков густоклеточный инфильтрат с веретеноподобными клетками, что давало возможность подозревать на наличие злокачественной опухоли.
Учитывая низкую информативность предыдущих исследований, 21.04.2014 пациенту была выполнена левосторонняя миниторакотомия. При ревизии плевральной полости выявлен выраженный спаечный процесс. После частичного пневмолиза в верхней доле обнаружено новообразование размером около 2,5 см в диаметре. Выполнена атипичная резекция верхней доли с новообразованием с целью биопсии.
При гистологическом исследовании в ткани легкого определяется узел, нечетко отграниченный от окружающей ткани легких (рис. 1), состоящий из хаотично расположенных пучков опухолевых клеток веретеновидной формы (рис. 2). Опухолевые клетки ограничивают примитивные сосудистые щели, содержащие эритроциты, при иммуногистохимическом окрашивании экспрессируют маркеры эндотелиальной дифференцировки — CD31 и CD34 (рис. 3, 4). Встречаются единичные митозы. В ядрах опухолевых клеток выявлена экспрессия антигена вируса HHV-8 (рис. 5).
Заключение: гистологическое строение и иммунофенотип опухоли соответствуют саркоме Капоши.
Была проведена коррекция иммуносупрессивной терапии: редуцирована доза мофетиламикофенолата (селлсепт).
При контрольном КТ-исследовании, выполненном через 2 мес, наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения объемных образований. Положительная динамика сохранялась и при повторном КТ-исследовании органов грудной клетки, выполненном через 7 мес (рис. 6).
15.04.2014 (через 13 мес после трансплантации) при обследовании выявлена язва желудка около 3,5 см в диаметре. Больной получал трехкомпонентную противоязвенную терапию в течение 2 нед с положительным клиническим эффектом.
10.11.2014 (через 21 мес после трансплантации) при эзогастродуоденоскопии (ЭГДС) обнаружены язва антрального отдела желудка, острые язвы кардиального отдела желудка, множественные острые язвы луковицы двенадцатиперстной кишки. Отмечались эпизоды фебрильной лихорадки. Произведена эндоскопическая профилактика рецидива кровотечения. Язва антрального отдела желудка в стадии неполного рубцевания.
В анализе крови: гипопротеинемия, лейкопения, повышение уровня креатинина (214 мкмоль/л), такролимуса (более 30 нг/мл).
Проводились противоязвенная, иммуносупрессивная, антибактериальная терапия, коррекция гипопротеинемии, переливание свежезамороженной плазмы. Пациент получал парентеральное питание. Температура тела нормализовалась.
При колоноскопии 25.11.2014 обнаружен катаральный колит, очаговая гиперплазия слизистой оболочки дистального отдела сигмовидной кишки. Несмотря на проводимую терапию, сохранялись гипопротеинемия, частый жидкий стул, ухудшение состояния. 29.11.2014 появилась мелена. В этот же день при ЭГДС сохранялись множественные язвы луковицы двенадцатиперстной кишки с кровотечением, распространенный эрозивный колит с низкоинтенсивным продолжающимся кровотечением. 30.11.2014 произведены комбинированный эндоскопический гемостаз, инфузионно-трансфузионная, противоязвенная и гемостатическая терапия. Несмотря на проводимое лечение, произошел рецидив кровотечения.
В этот период наблюдали снижение сатурации О
Несмотря на проводимую инфузионно-трансфузионную, противоязвенную, гемостатическую терапию, состояние пациента прогрессивно ухудшалось, продолжались рецидивы кровотечения из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта. В общем анализе крови: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гипопротеинемия. 04.12.2014 в 13:30 зарегистрирована брадикардия, асистолия. Реанимационные мероприятия, проводимые в полном объеме, оказались неэффективны, и в 14:00 констатирована биологическая смерть.
На аутопсии в правой плевральной полости 500 мл, в брюшной полости 1500 мл желтоватой прозрачной жидкости. Легкие тестоватой консистенции, темно-красные с поверхности и на разрезе, с поверхностей разрезов обильно стекает розовая пенистая жидкость. Все анастомозы бронхов, легочных артерий и вен герметичны, без видимой патологии. Во II, III сегментах правого легкого обнаружены серовато-красноватые участки уплотнения диаметром до 2 см с очагами распада до 0,5 см. В слизистой оболочке антрального отдела желудка острые язвы диаметром до 0,8 см, в луковице двенадцатиперстной кишки острая язва диаметром 2 см с коричневатым дном, кровоизлияния на высоте складок в тощей и подвздошной кишке, острые точечные эрозии в сигмовидной кишке. В просвете желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой и толстой кишки темно-красная жидкая кровь. Малокровие и дистрофия внутренних органов. Смерть наступила от острой кровопотери на фоне анемии через 22 мес после двусторонней трансплантации легких.
При гистологическом исследовании очаговый гиалиноз висцеральной плевры с участками подплевральных ателектазов. В просветах части альвеол фибрин, сидерофаги, макрофаги. Очаги гиалиноза в ткани. Во II, III сегментах правого легкого абсцессы с невыраженной пиогенной мембраной, в полостях абсцессов скопления нейтрофилов, клеточного детрита с большим числом мицелия и спор аспергилл, по периферии этих участков в просветах альвеол скопления фибрина (рис. 7). Мицелий аспергилл в просвете одной из терминальных бронхиол. СК в ткани легких не обнаружена. Гиалиноз ткани лимфатического узла. Жировая дистрофия большого числа гепатоцитов. Острые язвы в слизистой оболочке желудка, двенадцатиперстной кишки, острые эрозии в слизистой оболочке сигмовидной кишки.
Обсуждение
Частота встречаемости СК у лиц, перенесших трансплантацию солидных органов, составляет 6% среди всех новообразований [4].
Мультицентровое исследование по изучению частоты развития СК после трансплантации солидных органов, проведенное в Италии, выявило, что СК развилась у 73 из 4767 реципиентов, из них у 7 была выполнена трансплантация легких. Показано, что риск развития СК после трансплантации легких несколько выше, чем после трансплантации других органов, однако достоверно снижается в более поздние сроки после операции. Так, через 18 мес после трансплантации риск развития СК снижается в 5 раз [5].
Много исследований посвящено изучению инфекционного статуса у пациентов с С.К. Так, при анализе 20 наблюдений СК у лиц после трансплантации выявлено, что у 30% имело место поражение вирусом простого герпеса 8-го типа (HHV-8) до развития опухоли [6]. В одном из исследований проанализирована частота встречаемости антител к герпесу 8-го типа у 400 лиц, перенесших трансплантацию почек. У 32 из них антитела к герпесу 8-го типа выявлены до проведения пересадки, у 28% из этих пациентов развилась СК в течение 3 лет после операции. При этом ни у одного из пациентов, у которых на момент трансплантации не выявлено антител к вирусу, саркомы не обнаружено [7]. Опубликовано исследование, в котором проанализирована частота возникновения серопозитивных показателей в посттрансплантационном периоде. В этой работе показано, что среди доступных образцов крови доноров ни в одном из них не выявлены антитела к вирусу герпеса [8]. Возможно, высокая частота выявления антител к вирусу герпеса у реципиентов связана с трансфузией или интимными контактами.
Исследование СК у пациентов, которым трансплантацию не производили, показало, что существует генетическая предрасположенность к развитию этого вида опухоли: повышение частоты встречаемости СК отмечено при наличии следующих фенотипов лейкоцитарного антигена человека (HLA) — A-19, A-23, B-49 и DR-5 [9, 10]. У нашего пациента выявлен фенотип A-19.
При изменении режима иммуносупрессии у части пациентов наблюдается полная ремиссия заболевания [11]. При КТ-исследовании в динамике у нашего пациента отмечено существенное снижение объема поражения.
Проведенная коррекция иммуносупрессивной терапии привела к полной инволюции СК. В то же время на фоне массивной иммуносупрессивной терапии появились участки аспергиллезной пневмонии с образованием абсцессов. Причинами образования острых язв желудочно-кишечного тракта с массивным кровотечением скорее всего являются комбинированная терапия большим числом препаратов с развитием лейко- и тромбоцитопении, гипопротеинемии, нарушения свертываемости крови. Смертность от кровотечений при трансплантации легких и других органов составляет 27,3% [12].
Заключение
Настоящее наблюдение представляет интерес, поскольку развитие СК в аллогенном легком после трансплантации встречается крайне редко. В доступной нам литературе мы обнаружили описание лишь 6 подобных наблюдений [13—16]. Описанное наблюдение диктует необходимость проведения скринингового серологического исследования с выявлением антител к вирусу герпеса 8-го типа среди кандидатов на трансплантацию и доноров для возможной коррекции режима иммуносупрессивной терапии с целью снижения риска развития заболевания. Смерть больного наступила через 22 мес после двусторонней трансплантации. от острой кровопотери на фоне анемии, связанной с кровотечением из острых язв желудочно-кишечного тракта. На аутопсии СК не обнаружена. Наличие аспергиллезной абсцедирующей пневмонии связано с выраженной иммуносупрессией, которая в генезе смерти не сыграла существенной роли.