Генетически обусловленные мультиопухолевые синдромы представляют собой отдельную группу заболеваний, характеризующихся полипами в желудочно-кишечном тракте с высоким риском развития рака, в том числе и внекишечной локализации. Эти синдромы включают семейный аденоматозный полипоз (САП) и Пейтца—Егерса, являются высоко гетерогенными заболеваниями, при которых частота и локализация аденоматозных или гамартоматозных полипов у пораженных пациентов значительно варьируют. Многие клиницисты не придают большого значения наследственным факторам при оценке риска развития рака, а члены семьи, как правило, также не знают о наличии такого риска. Однако клиническое распознавание этих синдромов необходимо не только из-за высокого риска смертности от малигнизации полипов, что составляет 1% колоректального рака, но также из-за риска специфически ассоциированных внекишечных неоплазий, которые у пациентов в течение жизни манифестируют в разном возрасте. Кроме того, для носителей этих синдромов клиническое течение заболевания может сопровождаться опасными осложнениями, такими как кровотечение, инвагинация, обструкция кишечника. За последние десятилетия изучение наследственных синдромов привело к открытию генов, герминальные мутации которых предрасполагают индивидов к специфически ассоциированным неоплазиям, а также к разработке клинико-диагностических критериев этих синдромов. Все это стало необходимыми элементами для своевременной диагностики наследственного синдрома, определения индивидуального риска возникновения рака, оптимальных сроков и адекватных форм лечения.

Теперь уже известно, что опухолевый фенотип у большинства пациентов с наследственными синдромами обусловливают мутации в генах-супрессорах. Гены-супрессоры тормозят активность протоонкогенов, действуя как альтернативный вариант по отношению к онкогенам, поэтому их иногда называют антионкогенами. Они кодируют регуляторные белки и участвуют в регуляции клеточного деления. В случае инактивации или отсутствия такого гена (генов) может возникнуть бесконтрольное деление клетки. При наследственных неоплазиях мутация одной копии гена происходит в половой клетке одного из родителей, передается потомку и будет в каждой клетке его организма. Эта мутация является герминальной, и ее можно выявить в клетках периферической крови. В соответствии с двуударной моделью A. Knudson для возникновения опухоли необходима потеря функции второй неповрежденной копии этого гена уже в соматической клетке. Именно вторая мутация неповрежденной копии гена является причиной последующей злокачественной трансформации. В отличие от генов-супрессоров для протоонкогенов достаточно мутации в одной копии гена, чтобы превратить его в трансформирующий онкоген и быть причиной развития неоплазии. И хотя модель А. Knudson стала универсальной схемой генетических аспектов рака, однако полностью объяснить механизм развития рака не может, и накопление новых данных указывает, что канцерогенез намного сложнее.

Цель исследования — изучить клинические органоспецифические манифестации у пациентов с синдромами САП и Пейтца—Егерса, современные данные генетики, возможности диагностики, мониторинга и лечения этих заболеваний.

Материал и методы

Результаты исследования основаны на данных анализа 28 пациентов, находившихся на обследовании и лечении по поводу наследственных полипозных синдромов с 1994 по 2014 г. Клинико-генеалогические сведения получены о 173 их родственниках 1-й степени родства. У 6 пациентов с САП диагностирован колоректальный рак на фоне аденоматоза, в том числе у 2 из них выявлены метахронные первично-множественные опухоли (колоректальный рак и рак щитовидной железы — РЩЖ) и у 1 — синхронный рак тощей и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, использовались современные данные из PubMed, Medline (включающие обзоры, оригинальные статьи, случаи наблюдений).

Результаты

В некоторых генетически обусловленных синдромах злокачественные опухоли являются интегральной частью, примером является САП (ОMIM#175100). Этот синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования с распространенностью 1 случай на 10 000 новорожденных. Характеризуется появлением множества полипов, малигнизация которых наступает в 100% случаев и именно при этом синдроме возможна идентификация пораженных индивидов до появления рака. Клиническая картина заболевания включает три фенотипа, среди которых классическая форма синдрома имеет тяжелую и умеренно тяжелую формы. Тяжелая (классическая) форма САП: более 2000, 5000 полипов (или профузный полипоз) в левой половине кишечника, раннее появление полипов, быстрая малигнизация. Умеренная (классическая) форма: наличие сотен и более аденоматозных полипов, типично локализующихся также в дистальных отделах толстой кишки. Третья, слабовыраженная форма САП, называемая также «аттенуированной» или синдромом ACAП: небольшое число (более 20, но менее 100) аденом в большинстве случаев в правой половине толстой кишки и появление в более позднем возрасте (старше 15 лет). У 10% носителей первых двух форм синдрома полипы появляются в возрасте до 10 лет, а к 20 годам полипы развиваются у 95% пациентов, у большинства из них семейный анамнез отягощен. Аденоматозные полипы доброкачественные, но некоторые из них, если их хирургически не удалить, в среднем к 35 годам жизни трансформируются в колоректальный рак [1].

По нашим данным, наиболее ранняя диагностика малигнизации была у одного из пациентов с семейной формой САП, у которого полипы диагностированы в возрасте 4 лет, колонэктомия произведена в 14 лет. Рак оставшейся части прямой кишки, выявленный в процессе наблюдения, хирургически удален на ранней стадии в 21 год. На рис. 1 картина классической формы синдрома САП, на рис. 2 (а, б) представлена гистологическая и цитологическая картина аденомы при синдроме САП.

Синдром САП — мультиопухолевый синдром, при котором пациенты имеют предрасположенность к появлению доброкачественных и злокачественных образований мезенхимального, эктодермального и эндодермального происхождения в разных органах. Так, например, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (ВГПЭС) глаза, эпидермоидные кисты, аномалии костей и зубов, остеомы не ассоциируют с малигнизацией. Злокачественный потенциал несут в себе десмоидные, адренокортикальные опухоли, полипы двенадцатиперстной кишки и желудка, аденомы печени. Опухоли щитовидной железы, яичников, панкреатобилиарной зоны, мозга и печени при этом синдроме часто манифестируют как злокачественные [2—6].

При третьей, слабовыраженной форме САП, внекишечные проявления встречаются редко, а риск развития рака толстой кишки зависит от тяжести поражения полипами. Полипы как наиболее постоянный компонент синдрома у пациентов с САП могут возникать в желудке, двенадцатиперстной кишке. Такие образования, как кожные фибромы и эпидермоидные кисты, липомы, множественные остеомы костей лица, чаще нижней челюсти, аномалии роста зубов, ювенильные назофарингеальные ангиофибромы, не нуждаются в активном лечении. Однако десмоидные опухоли могут быть клинически агрессивными, проявляться в виде одного или нескольких образований в брюшной полости или вдоль позвоночника, конечностей. Их совместное проявление с полипами желудочно-кишечного тракта, остеомами лицевых костей, кожными фибромами относят к синдрому Гарднера (вариант САП), при котором повышен риск развития рака, в том числе желудка.

У наших пациентов с синдромом Гарднера остеомы костей лица, кишечные полипы и полипы в желудке диагностировались в 12 и 16 лет. Причем у одного из них рак желудка был диагностирован в возрасте 23 лет. В семьях этих больных были указания на опухоли желудочно-кишечного тракта у родственников 1-й и 2-й степени родства, от которых они умирали в пожилом (старше 54 лет) возрасте.

Для пациентов с САП, а также для родственников отмечен высокий риск развития опухолей печени, в том числе гепатобластомы или гепатоцеллюлярного рака, которые могут возникать раньше полипов (в 2—3 года жизни). Однако, несмотря на высокий риск для пациентов САП, эти опухоли возникают редко [7, 8]. Кроме того, есть риск опухоли мозга, которые также возникают в раннем возрасте, до появления полипов. Гистологически это может быть медуллобластома (80%), пинеобластома, астроцитома или аденома (пинеалома), или кисты шишковидной железы. Важно отметить, что у носителя синдрома возможно совместное появление опухоли мозга и печени. Сочетание множественных аденом в толстой кишке с опухолью мозга известно как глиома-полипозный синдром или синдром Туркота, который также классифицирован как вариант САП.

Интересно то, что у пациентов с САП встречается ВГПЭС глаза, которая часто ассоциирует с РЩЖ [8]. РЩЖ является частым компонентом САП и поражает от 2 до 11,8% пациентов. Гистологически это, как правило, папиллярный рак, но в 1/3 случаев имеет крибриформную структуру, которая почти не встречается в общей популяции (0,2%), возникает в молодом возрасте (20 лет) и имеет благоприятный прогноз. Доброкачественные узлы в щитовидной железе встречаются у 38—79% пациентов [9].

У нашей пациентки с САП аденомы толстой кишки диагностированы в 7 лет, удалялись эндоскопически по мере их диагностики, субтотальная колэктомия с наложением асцендоректального анастомоза проведена в 14 лет. В 16 лет у нее обнаружены узлы в щитовидной железе, в 17 лет удален РЩЖ на ранней стадии. Гистологически типичный дифференцированный папиллярный рак (рис. 3). Отец больной также с синдромом САП умер от прогрессирования рака толстой кишки в 40 лет.

У другой пациентки РЩЖ, диагностированный в 19 лет (гистологически фолликулярный), стал первой манифестацией злокачественного фенотипа (рис. 4). Кроме того, у нее диагностирована ВГПЭС. Гемиколэктомия произведена в 27 лет, удалены умереннодифференцированная аденокарцинома и множественные полипы толстой кишки с признаками малигнизации.

Для этого синдрома по сравнению с общей популяцией соотношение женщины/мужчины (17:1) много выше (3:1). РЩЖ диагностируется первым по отношению к идентификации синдрома у трети пациентов с САП, и это является причиной поиска аденом в толстой кишке у лиц с ранним развитием РЩЖ. Важным является и тот факт, что у пациентов с САП может наблюдаться косегрегация опухолей мозга и папиллярного РЩЖ [10]. Интересно наблюдение, показывающее, что пациенты с САП, ассоциированным с опухолями мозга или печени, или РЩЖ, имели ВГПЭС, и у родственников из их семей выявляли те же самые опухоли или полипы кишечника или ВГПЭС [11]. Таким образом, диагностика ВГПЭС у пациента с САП это признак, который может быть ассоциирован с появлением малигнизации не только в щитовидной железе, но и в других органах. Десмоидные опухоли обнаруживаются в семьях пациентов с САП у 25% родственников 1-й степени родства и даже у 8% — 3-й степени родства, что может быть также дополнительным признаком при идентификации синдрома.

Молекулярно-генетическая основа синдрома САП. Предрасположенность к САП вызывается герминальной мутацией в гене APC (adenomatous polyposis coli), который идентифицирован на хромосоме 5q21 в 1991 г. [12, 13]. Ген АРС относится к генам-супрессорам, состоит из 15 экзонов (причем экзон 15 занимает ¾ кодирующего сиквенса). Ген АРС кодирует протеин с молекулярной массой 311,8 кД и является основным регулятором в Wnt-сигнальном пути. Являясь частью протеинового комплекса, ген АРС участвует в регулировании фосфорилирования и деградации β-катенина. APC-протеин играет ключевую роль в адгезии эпителиальных клеток посредством связывания с Е-кадхерином и микротрубочками, регулирует миграцию клеток на кишечных криптах, пролиферацию, участвует в апоптозе, передаче внутриклеточного сигнала. Кроме того, АРС является промотором стабильности хромосом [14, 15]. Мутации в гене АРС в большинстве являются большими делециями, которые трудно выявить. Чаще всего герминальные мутации включают внутригенные инсерции, делеции, вызывающие сдвиг рамки считывания, точковые мутации, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка и функциональной инактивации АРС-протеина. К настоящему времени известно более 900 мутаций. Что касается пациентов со слабовыраженной формой САП, то у некоторых из них выявляют мутации в гене АPС или в гене MUTYH, продукт которого участвует в эксцизионной репарации ДНК, а биаллельные мутации в этом гене приводят к развитию САП. Если мутация не выявляется ни в одном из указанных генов, одной из причин может быть большая делеция, ведущая к утрате гена. Интересно отметить, что у пациентов с САП потеря функции гена АРС начинается с герминальной потери одного аллеля гена, мутация второго аллеля зависит от места нахождения первой мутации. Было показано, что у носителей мутации в кодонах 1194—1392 вторая копия гена чаще утрачивается путем крупных делеций. Мутации вне этого региона наиболее часто точковые, которые приводят к преждевременному синтезу АРС-белка. Однако, чем ближе мутация расположена к кодону 1300, тем выше вероятность делеций и полного выключения второй копии гена, влекущего за собой приобретаемое клеткой селективное преимущество [16]. Поэтому микроскопические полипы у носителя этих мутаций неидентичные и растут с неодинаковой скоростью. Кроме того, анализ ранних аденом (3 мм) от больных САП с известными мутациями в гене АРС показал, что для дальнейшего развития туморогенеза необходимы дополнительные совместные воздействия разных факторов среды, модифицирующих генов, приобретения мутаций в генах К-ras, TP53, делеции хромосомы 18q и хромосомы 1p, влияющих на разные пути функции генов и ведущих к нарастанию хромосомной нестабильности [17].

Герминальные мутации в гене АРС являются причиной широкого спектра клинических проявлений заболевания, которые в течение жизни манифестируют в разном возрасте, и тяжесть проявления синдрома зависит от типа мутации в гене АРС. В таблице приведены данные разных авторов по локализациям мутаций в гене АРС и связанные с ними возможные фенотипические проявления заболевания (см. таблицу).

Как видно из таблицы, несмотря на не очень четкие границы интервалов гена АРС между тяжелой и классической формой проявления синдрома, выявленные в гене мутации могут служить ориентиром возможной тяжести и варианта проявления фенотипа. Для аттенуированной формы САП границы интервалов в гене АРС установлены. Более легкое течение заболевания при этой форме САП объясняют сохраненной экспрессией альтернативно сплайсингового транскрипта гена АРС, не содержащего мутации, так как в его составе нет экзона 9 [21, 29]. На основании полученных корреляций можно оценить риск развития рака и планировать лечение пациентов с САП. Так, герминальная мутация, выявленная в одном из кодонов 1250—1464, предполагает более агрессивные методы лечения, особенно мутация в кодоне 1309, которая ассоциирована с ранним развитием рака толстой кишки [19].

Интересно отметить, что герминальные мутации у больных с САП и эмбриональным раком печени (гепатобластомой) в большинстве локализуются в 5’-конце кодона 1230 или кодоне 1061, а при сочетанном возникновении у пациента с САП опухоли мозга и рака печени мутация в гене АРС затрагивала тот же самый регион, как при гепатобластоме [8,11]. Кроме того, показано, что риск РЩЖ в основном обусловлен герминальной мутацией в 5’-конце экзона 15, которая считается «горячей точкой» гена АРС [8]. Однако тестирование этого гена у пациентов с САП и РЩЖ выявляло мутации в экзонах 4, 8 и 9 и было показано, что они могут встречаться на протяжении всего гена [30, 32].

Клиническая диагностика неоплазий. Риск наследования герминальной мутации потомками при этом синдроме составляет 50%. Герминальная мутация обнаруживается у 80% пациентов с полипозом, у 30% из них возникает de novo или в результате мозаицизма. Генетическое тестирование начинают с члена семьи — носителя синдрома. Других родственников в семье тестируют после идентификации мутации в гене АРС у носителя синдрома. Если мутация у пораженного полипами пациента не обнаружена в гене АРС и в гене MUTYH, родственники 1-й степени родства обследуются так же, как пациенты с САП. Если мутация обнаружена, всем родственникам, подозрительным на САП, проводится прямое тестирование ДНК, а мониторинг включает ежегодную колоноскопию с биопсией полипов, начиная с 10—12-летнего возраста, каждые 2 года вплоть до 35 лет. Для родственников колоноскопию следует начинать с пубертатного возраста или ориентируясь на такие симптомы, как диарея, боли в животе, кровь в стуле, метаболические расстройства (снижение уровней белка, холестерина, гипокалиемия), дисбактериоз, вторичный иммунодефицит. Для пациентов в старшем возрасте при первом обследовании проводится колоноскопия, затем каждые 1—2 года — сигмоидоскопия. Эндоскопию желудка, тонкой кишки рекомендовано начинать с 25—30 лет в зависимости от найденных клинических проявлений и повторять каждые 2—3 года до 50-летнего возраста. По данным литературы, у пациентов после профилактической колонэктомии рак двенадцатиперстной кишки является лидирующей причиной смерти, наиболее ранний возраст при диагностике этого рака 17 лет [33]. Полипы в области дна желудка также склонны к малигнизации. Если в кишечнике пациента полипов больше, чем можно удалить, рекомендуется колонэктомия с илеоректальным анастомозом или илеопроктоколонэктомия с последующим илеоанальным анастомозом и наблюдением за состоянием прямой кишки [34].

В семьях, где имеется один или два члена семьи со слабовыраженной формой САП, обследование начинают в более позднем подростковом возрасте (после 15 лет).

Учитывая высокий риск развития гепатобластомы у детей, анализ уровня α-фетопротеина и УЗИ-обследование брюшной полости необходимо начинать до 2 лет, повторять каждые полгода до 6 лет, у некоторых риск остается до 15-летнего возраста. Обследование головного мозга начинают после 2 лет. Следует помнить, что вышеперечисленные опухоли могут возникать до появления полипов в кишечнике. Указания на гепатобластому у одного из членов семьи являются причиной начала обследования пациента с 0,6 года с ДНК-диагностикой на носительство мутаций в гене АРС. Пальпаторное обследование щитовидной железы ежегодно, начиная с возраста 15 лет, каждые 3 года проводить УЗИ щитовидной железы. При необходимости используют тонкоигольную биопсию. Следует помнить, что у некоторых пациентов и их родственников все вышеуказанные опухоли могут появляться совместно. Тщательное ежегодное обследование щитовидной железы рекомендуется также, когда у пациента или у кого-либо из членов его семьи диагностируют ВГПЭС, или герминальную мутацию в гене АРС обнаруживают в кодонах 463−1387.

Ранней диагностике и планированию лечения пациентов с САП может помочь выявление не только внекишечных доброкачественных и злокачественных проявлений и ассоциаций между ними при этом заболевании, но и генотип-фенотипических корреляций у носителей мутаций в гене АРС.

Синдром Пейтца—Егерса (ОMIM#175200) относится к синдромам множественных гамартоматозных полипозов. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования, распространенность 1 случай на 50 000 и 1 на 200 000 новорожденных [35]. Гамартома — это узловое образование, возникающее в результате нарушения эмбрионального развития органов и тканей, состоящее из тех же компонентов, что и орган, где оно находится, но отличается степенью дифференцировки. Клиническая картина заболевания включает одну из главных характеристик синдрома — полипы, которые могут находиться в любом отделе пищеварительного тракта. Полипы от 1 до 100 (размером от 0,1 до 3 см в диаметре), как правило, доброкачественные, развиваются у 90% пациентов, а у 1/3 пациентов выявляются к 10—13 годам. Кроме того, они могут появляться в носу, бронхах, органах репродуктивной системы, почках, уретре, мочевом и желчном пузыре.

В кишечнике полипы при гистологическом исследовании состоят из нормальных клеточных элементов пищеварительного тракта, но с измененной архитектоникой, обусловленной элонгацией пластинки эпителиального компонента слизистой оболочки кишки в строму полипа и разветвлением гладкомышечных волокон, что создает картину инвазии эпителия в толщу кишечной стенки [36, 37]. Второй характеристикой синдрома является меланиновая пигментация (от 1 до 5 мм в диаметре) коричневого или светло-коричневого цвета на границе кожи и слизистых оболочек (типично губ и щек), перианальной области, на ладонях и подошвах, слизистой кишки. Гиперпигментация возникает при рождении, может появляться в месте травмы, воспаления и бледнеть или исчезать к пубертатному периоду или с возрастом (рис. 5).

Гамартомный полипоз в кишечном тракте может сопровождаться тяжелыми осложнениями: изъязвляться, кровоточить, вызывать кишечную инвагинацию, обструкцию (обычно тонкой кишки) и даже некроз, которые в раннем детстве (до 10 лет) выявляются у 33% носителей синдрома, а к 20 годам жизни — у 50% [38]. К настоящему времени известно, что для пациентов с синдромом Пейтца—Егерса риск развития рака любой локализации в 15 раз выше, чем в общей популяции и к 65 годам жизни составляет 93% [39]. Наиболее частым местом возникновения рака являются желудочно-кишечный тракт и молочная железа. Чаще рак возникает в тонкой кишке (96%), толстой кишке (27%), желудке (24%), прямой кишке (24%) [40]. Средний возраст диагностики рака желудка 30 лет, но может возникнуть в 10 и 20 лет [39]. Риск рака молочной железы (РМЖ) такой же, как у пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2 (кумулятивный риск 45%). Характерно билатеральное поражение, отмечен самый ранний возраст пациента при диагностике РМЖ — 19 лет [41]. У 75% женщин возникают фиброаденомы, кисты в молочных железах, лейомиомы матки (у 44%) с высоким риском малигнизации.

Кроме того, доброкачественные заболевания щитовидной железы, включая многоузловой зоб, выявляются у 50—70% носителей синдрома, а из предшествующих фолликулярных аденом у 5 — 10% возникает фолликулярный РЩЖ [39].

Пациенты с синдромом Пейтца—Егерса с юного возраста имеют риск развития рака эндометрия, шейки матки, яичников, уретры, яичек, который чаще билатеральный и мультифокальный, пищевода, легких, поджелудочной железы. Риск возникновения рака в среднем проявляется к 42 годам [42, 43].

В нашем исследовании у пациента в возрасте 38 лет была проведена субтотальная резекция ободочной кишки по поводу первично-множественного синхронного рака. На коже в области губ и слизистых оболочек щек и перианальной области у него была выявлена пигментация, характерная для этого синдрома. Указания на постоянную диарею у его сына 7 лет стали причиной обследования и выявления небольших полипов в тощей кишке и поликистоза в почке. Удаленные полипы при гистологическом исследовании были тубулярными аденомами (рис. 6). Из других проявлений синдрома у ребенка единичные пятна гиперпигментации на пальцах. В дальнейшем в целях профилактики осложнений у ребенка неоднократно проводилось эндоскопическое удаление полипов.

Клиническая диагностика синдрома основывается на выявлении одного из следующих проявлений заболевания:

1) 2 и более подтвержденных гистологически гамартоматозных полипов;

2) любое число полипов, выявленных у пациента, который имеет близкого родственника — носителя синдрома;

3) гиперпигментация у пациента в типичных для синдрома местах и наличие в семье родственника — носителя этого синдрома;

4) любое количество полипов в сочетании с наличием гиперпигментации в типичных местах у одного индивида [39].

Молекулярно-генетическая основа синдрома Пейтца—Егерса

Причина синдрома — герминальная мутация в гене STK11, кодирующем белок серин/треонинкиназу. Ген STK11 относится к супрессорам, картирован на хромосоме 19р13.3, включает 9 экзонов, кодирует протеин, состоящий из 433 аминокислотных остатков [44, 45]. Основные типы мутаций — небольшие делеции/инсерции, нонсенс, миссенс или большие делеции, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка [46]. Функция гена STK11 комплексная, но до конца не установлена. Однако известно, что он регулирует клеточную пролиферацию путем ареста G1-клеточного цикла, регулирует Wnt-сигнальный путь, взаимодействуя с белком р53, участвует в апоптозе [47, 48]. Ген STK11 имеет важную роль в ориентировке клеток в пределах ткани, так как влияет на клеточную полярность и участвует в межмембранных белковых взаимодействиях [49, 50]. Протеин STK11 включается в ингибирование mTOR (mammalian target of rapamycin) пути, который известен также, как комплекс рапамицин-ассоциированных протеинов, действуя как негативный регулятор mTOR-пути [51]. Важным является то, что mTOR-путь является финальным и общим путем, который также разрегулирован при других синдромах полипозов, вызванных герминальными мутациями в генах PTEN, BMPR1A и SMAD4.

Инактивация гена STK11 является причиной развития гамартом, однако роль гамартоматозных полипов при развитии рака до конца не установлена. Обсуждается возможность малигнизации с тенденцией к последовательности: гамартома—дисплазия—рак [52]. Это предположение поддерживается находками фокусов аденом в пределах полипов, а также рака, возникающего в пределах полипа [53]. Интересными являются данные по обнаружению соматических мутаций гена STK11 в меланоме, немелкоклеточном раке легкого у пациентов — не носителей синдрома [54].

Мутации в гене STK11 выявляются у 70—80% пациентов с синдромом Пейтца—Егерса. Различия в диагностике мутаций для пациентов могут быть обусловлены методами, использованными для их выявления. Кроме того, для пациентов с фенотипом синдрома, но без выявленных мутаций в гене STK11 обсуждается гетерогенность и возможность существования второго гена, ответственного за синдром в локусе 19q13.4 [55]. Важным для мониторинга пациентов с синдромом Пейтца—Егерса является генотип-фенотипическая корреляция. Пациенты с миссенс-мутациями имели более позднее проявление симптомов заболевания, нонсенс-мутации приводят к более тяжелому течению синдрома по сравнению с другими мутациями в гене STK11 [56]. Мутации в экзоне 6 гена STK11 для пациента имеют высокий риск рака [57]. Обнаружены «горячие точки», преимущественно повреждающиеся у пациентов с герминальными мутациями в STK11, одна в кодоне 51−84 экзона 1 и также в экзоне 7. Однако до настоящего времени ясных различий между пациентами с мутациями в STK11 и теми, кто их не имел, выявлено не было [58].

Клиническая диагностика неоплазий при синдроме Пейтца—Егерса. Как и при синдроме САП, риск его наследования потомками высокий и составляет 50%. Динамическое наблюдение за пациентами — носителями синдрома преследует две главные цели: предотвратить осложнения, связанные с полипами в пищеварительном тракте (кровотечение/анемия, инвагинация и др.), и выявить рак на ранней стадии. Клиническая диагностика рака комплексная, сфокусированная на выявление полипов и неоплазий желудочно-кишечного тракта, женских репродуктивных органов, тестикулярной неоплазии. Дисплазия полипов диагностируется в раннем возрасте у 18% пациентов. Рекомендуется проводить колоноскопию, начиная с возраста 8 лет, и если полипы выявляются, эндоскопию следует проводить каждые 2—3 года совместно с наблюдением за клиническими симптомами. Если полипы не обнаружены, эндоскопическая диагностика начинается с 18 лет с 2—5-летними интервалами [58]. Эндоскопическое исследование желудка и пищевода, начиная с 10-летнего возраста, каждые 2 года. Основная тактика в эндоскопическом исследовании пищеварительного тракта — удалять все полипы более 1,5 см в диаметре [59].

Для скрининга рака молочной железы используется ежегодный врачебный осмотр, самообследование. УЗИ и маммография каждые 2—3 года, начиная с возраста 20—25 лет, после 40 лет ежегодно. Гинекологический осмотр, включая трансвагинальное УЗИ, анализ СА125, с 20-летнего возраста ежегодно. Нужно учитывать, что у мужчин может развиться опухоль яичек из клеток Сертоли (LCST), которая секретирует эстроген и приводит к увеличению молочной железы (гинекомастия) и нарушению телосложения. Поэтому регулярный осмотр яичек и УЗИ тестикул у детей и, если ничего не обнаруживается, УЗИ органов брюшной полости и тестикул начиная с 20 лет ежегодно [59].

Заключение

Множественный полипоз — это гетерогенная группа заболеваний, которые могут быть компонентом многих других наследственных синдромов, характеризующихся сходными фенотипическими аномалиями и предрасположенностью к неоплазиям, таким как Каудена, ювенильный полипоз и другие, что требует дифференциальной диагностики. Своевременно установленный диагноз наследственного синдрома у пациентов с высоким риском неоплазии и динамическое наблюдение за ними могут помочь распознать раннее начало развития злокачественной опухоли, провести щадящее лечение на ранних стадиях и/или повлиять на течение заболевания. Для своевременного распознавания носителей синдромов и лучшего прогноза у таких пациентов необходимо совместное участие педиатров, проктологов, онкологов, морфологов, генетиков и молекулярных биологов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.П.К., В.М.К., Т.Т.К., Н.Ф.Б., Е.И.Т., И.Н.С., Р.И.Т., М.Г.Ф.

Сбор и обработка материала: Т.П.К., Н.Ф.Б., В.М.К., Т.Т.К., И.Н.С., Р.И.Т., Е.И.Т., М.Г.Ф., А.И.П.

Написание текста: Т.П.К., В.М.К., Т.Т.К., Е.И.Т.

Редактирование: В.М.К., Т.Т.К., Е.И.Т., Н.Ф.Б., И.Н.С., М.Г.Ф., Р.И.Т., А.И.П.

Конфликт интересов отсутствует.