Введение

Массивная кровопотеря у детей, нуждающихся в обширных хирургических вмешательствах, является одной из превалирующих причин периоперационных летальных исходов и тяжелых осложнений, обусловленных принципами абластики в детской онкологии, достигаемыми путем удаления опухоли единым блоком в пределах здоровых тканей с обширной лимфодиссекцией (паракавальной, аортокавальной, парааортальной) [1, 2]. У больных онкологического профиля радикальное хирургическое вмешательство способствует повышению выживаемости [3]. Адекватная тактика проведения анестезии у данной категории пациентов включает расширенный мониторинг, продленную проводниковую анальгезию, поддержку гемодинамики вазопрессорами, сбалансированную инфузионно-трансфузионную терапию, применение аутоэритроцитов и т.п. Ведение пациентов хирургического профиля, нуждающихся в массивной гемотрансфузионной терапии, сопряжено с большим количеством задач для врача — анестезиолога-реаниматолога. Решение о переливании гомологичной консервированной крови и ее компонентов должно быть взвешено с учетом развития потенциальных осложнений.

В базах данных PubMed, Google Scholar, Research Gate, Scopus нами найдено и проанализировано 252 статьи за 15 лет с соответствующими критериями поиска: массивная гемотрансфузия (МТ), геморрагический шок, массивная кровопотеря. Наиболее частыми показаниями к МТ были периоперационные, желудочно-кишечные кровотечения, травмы и неотложные сосудистые состояния. Из 252 публикаций выделено 47 статей с дополнительным критерием поиска: дети и педиатрические пациенты. В 45% публикаций сообщается об официальном протоколе переливания крови или принятии его во время исследования, 25 статей соответствуют критериям поиска [4—27]. В одном исследовании, опубликованном в отечественной литературе, сообщается о единичном успешном случае массивной трансфузии у ребенка 3 лет [28]. В два исследования без рандомизации включено 100 детей с кровотечением, которых вели в соответствии с протоколом массивного переливания крови или по усмотрению врача. В одном из исследований выполнен ретроспективный анализ педиатрических пациентов с травмой, которым переливали эритроциты с различным соотношением тромбоцитов, а другое исследование представляет собой обзор базы данных о соотношении компонентов трансфузии у детей с кровотечениями при травмах. Общая смертность пациентов, нуждающихся в МТ, по данным исследований, была высокой (в среднем 27%, от 14,7% до 51,2%). Разнородность данных в представленных исследованиях не позволяет провести метаанализ.

Современная практика МТ у детей связана с неизменно высоким уровнем летальности. Нет единых рекомендаций по проведению массивной инфузионно-трансфузионной терапии у детей с острой массивной кровопотерей при проведении высокотравматичных операций в детской онкологии.

Цель исследования — оценить эффективность внедренного в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России протокола массивной инфузионо-трансфузионной терапии при острой массивной интраоперационной кровопотере в детской онкологии.

Материал и методы

Проведено проспективное одноцентровое исследование. Проанализированы данные 56 пациентов в возрасте от 0 до 18 лет с функциональным состоянием ASA II—III, прооперированных в период с 10.06.18 по 10.06.22 по поводу злокачественных новообразований. Вмешательства сопровождались массивной и экстремальной массивной интраоперационной кровопотерей (потеря крови 80 мл на 1 кг массы тела в течение 24 ч, 50% объема циркулирующий крови (ОЦК), или >40 мл на 1 кг массы тела в течение 3 ч, или 2—3 мл на 1 кг массы тела в минуту) [29].

Критерии включения: оперативное вмешательство торакальной и абдоминальной локализации, сопровождавшееся массивной кровопотерей от 50% до 100% и массивной интраоперационной кровопотерей более 100% ОЦК (экстремальной массивной интраоперационной кровопотерей) [30].

Критерии исключения: исходные предоперационные нарушения коагуляции (уровень фибриногена меньше 1 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) более 60 с, международное нормализованное отношение (МНО) более 1,47) [31], тромбоцитопения (менее 70·10⁹/л), так как при тромбоцитопении противопоказано проведение нейроаксилярных блокад; почечная недостаточность (KDIGO 3-я стадия).

Пациентам при проведении операции применяли стандартное анестезиологическое обеспечение с расширенным мониторингом (дополнительно к Гарвардскому стандарту — инвазивное измерение уровня артериального давления, мониторинг глубины седации, акселерометрию). Индукцию анестезии проводили ингаляционным анестетиком севофлураном. После введения опиоидного анальгетика фентанила в дозе 0,002—0,005 мкг на 1 кг массы тела внутривенно, миорелаксанта раствора рокурония бромида 0,6 мг на 1 кг массы тела проводили интубацию трахеи и пневмопротективную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) (концентрация кислорода 45—65% в воздухе, режим ИВЛ Pressure Control с дыхательным объемом 6—8 на 1 кг массы тела для поддержания сатурации O₂ >92% и CO₂ в конце выдоха 32—45 мм рт.ст.). Поддержание анестезии осуществляли севофлураном (1 МАК). Миоплегию поддерживали постоянной инфузией раствора рокурония бромида 0,2—0,3 мг на 1 кг массы тела в час, основываясь на показателях акселерометрии. Анальгетический компонент реализовывали путем проведения эпидуральной блокады на уровне, соответствующем локализации операционной травмы. После катетеризации эпидурального пространства начинали инфузию раствора ропивакаина 2 мг/мл в катетер эпидурального пространства со скоростью 0,2 мг на 1 кг массы тела в час. При невозможности охвата всех областей операционного повреждения из одного места инъекции дополнительно в эпидуральный катетер вводили раствор промедола 2% в дозе 0,10—0,15 мг на 1 кг массы тела. Послеоперационное обезболивание проводили путем постоянной инфузии местного анестетика через микроинфузионную помпу. В рамках подготовки пациента перед операцией с предполагаемой массивной кровопотерей осуществляли катетеризацию 2—3 крупных вен (центральных и/или периферических) подходящего диаметра катетерами калибра 18—18/20G или двухпросветными катетерами. Катетеры должны быть расположены в венах, которые находятся в функционирующем сосудистом русле, не блокированном патологическим образованием, не подлежащем перевязке в процессе хирургических манипуляций, и обеспечивать необходимую скорость инфузионно-трансфузионной терапии. Инвазивный мониторинг уровня артериального давления обеспечивали катетеризацией лучевой артерии [32]. Для проведения интраоперацонной реинфузии аутокрови до оперативного вмешательства подготавливали аппарат для непрерывной аутотрансфузии C.A.T.S. (Fresenius Kabi AG, Германия). Фиксацию данных проводили на следующих этапах: 1) после поступления в операционную; 2) во время удаления новообразования, на самом травматичном этапе с максимальной кровопотерей; 3) после удаления опухоли.

Пациенты распределены в две группы в зависимости от объема интраоперационной кровопотери. В 1-ю группу вошли 42 пациента, у которых массивная кровопотеря составила от 50% до 100% ОЦК. Во 2-ю группу включены 14 пациентов, у которых экстремальная массивная кровопотеря превышала 100% ОЦК.

По возрасту и ростовесовым показателям группы оказались сравнимы между собой. Длительность оперативного вмешательства и анестезии была статистически значимо больше у пациентов 2-й группы. Распределение больных по возрасту, росту, массе тела представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение пациентов в сравниваемых группах по возрасту, росту, массе тела и длительности операции

Примечание. Данные представлены в виде Me (25%; 75%); * — p≤0,05.

Распределение пациентов по длительности и характеру оперативного вмешательства показано в табл. 2.

Таблица 2. Распределение пациентов в сравниваемых группах по виду оперативного вмешательства

При продолжающейся кровопотере, превышающей 20% от ОЦК, дополнительно к инфузии сбалансированных кристаллоидов вводили коллоиды (препараты на основе желатина (гелофузин, B. Braun Medical, Германия)). Когда среднее артериальное давление (САД) снижалось более чем на 20% от нормальных значений, подключали инфузию вазопрессоров — норадреналина в стартовой дозе 0,05 мкг на 1 кг массы тела в минуту. При скорости кровопотери более 25 на 1 кг массы тела в час, при снижении сердечного выброса (оценивали по уровню EtCO₂) [33] дополнительно к проводимой инфузионно-трансфузионной и вазопресорной терапии начинали инфузию добутамина/дофамина со скоростью 5—10 мкг на 1 кг массы тела в минуту. При выраженной гипотензии и брадикардии вводили адреналин. Трансфузию эритроцитной взвеси проводили при уровне гемоглобина (Hb) ≤80 г/л [34]. Объем донорской крови и компонентов крови, требуемый для переливания, рассчитывали в соответствии с данными, приведенными в табл. 3, и по данным интраоперационного мониторинга общего клинического анализа крови.

Таблица 3. Тактика инфузионно-трансфузионной терапии

Примечание. По данным тромбоэластограммы: Количество единиц преципитата=Целевой FIBTEM MCF–имеющийся FIBTEM MCF/24·МТ, где МТ — масса тела (кг) [35].

В дополнение к переливанию донорской эритроцитной взвеси при возможности забора крови из операционной раны при ранении крупных сосудов (резекция нижней полой вены) проводили трансфузию аутоэритроцитов, собранных с помощью устройства для сбора и высокой степени очистки аутоэритроцитов для непрерывной аутотрансфузии. Ограничением к его подключению была вероятность опухолевой контаминации собираемой аутокрови (при нарушении целостности опухолевого конгломерата) [36].

Переливание свежезамороженной плазмы проводили при гипокоагуляции, подтвержденной показателями тромбоэластограммы (ТЭГ) и/или коагулограммы, как показано в табл. 3, в дозе 10—15 мл на 1 кг массы тела [37, 38].

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакетов прикладных программ для статистического анализа Excel и SPSS 16.0 (SPSS Inc., США). Нормальность распределения данных оценивали с помощью теста Шапиро—Уилка. Для нормально распределенных данных вычисляли среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (SD). Для непараметрических данных вычисляли медиану (Me) и 25-й и 75-й процентили. Сравнение количественных данных между двумя группами проводили с помощью критерия Стьюдента для нормально распределенных данных и критерия Манна—Уитни при непараметрическом распределении данных.

Результаты и обсуждение

Необходимым условием для получения положительного клинического результата является хирургическое устранение причины кровотечения. От эффективности хирургического гемостаза зависит исход дальнейшего проведения комплексной интенсивной терапии. В нашем исследовании отмечены статистически значимые различия между группами как в объеме, так и в скорости кровопотери, что послужило основанием для применения разной тактики инфузионной терапии. Если для пациентов 1-й группы достаточно было проведения инфузии кристаллоидов со скоростью 4—8 на 1 кг массы тела в час, то пациентам 2-й группы для поддержания нормоволемии потребовалось увеличение скорости инфузии до 14—18 на 1 кг массы тела в час (табл. 4), при этом отеков в послеоперационном периоде не отмечали. Не отмечали и таких типичных осложнений, как острое повреждение легких, связанное с переливанием крови (TRALI), и перегрузка кровообращения, обусловленная переливанием крови (TACO) [39].

Таблица 4. Распределение пациентов в зависимости от волемических показателей

Примечание. Данные представлены в виде Me (25%; 75%). Скорость кровопотери указана для 2-го (основного) этапа оперативного вмешательства; * — p≤0,05.

При высокотравматичных оперативных вмешательствах в детской онкологии, сопровождающихся экстремальной кровопотерей (замещение полного объема циркулирующей крови менее чем за 2—4 ч или темп кровопотери, превышающий 1 мл на 1 кг массы тела в минуту) [30], необходимо своевременное использование вазопрессоров (норадреналина), кардиотонических средств (добутамина/дофамина), по показаниям адреналина.

Для поддержания постнагрузки и преднагрузки в случаях возможного или развивающегося гиповолемического/геморрагического шока в условиях вынужденного снижения подачи ингаляционного анестетика предпочтительно введение кетамина. Нами активно использовалась инфузия норадреналина на высоте кровопотери для сохранения адекватной перфузии мозга и миокарда у всех пациентов обеих групп. Мы также применяли дофамин/добутамин у 7 (16,6%) пациентов 1-й группы и у 9 (64,3%) пациентов 2-й группы, что обеспечивало адекватную тканевую перфузию (оценивали по показателям сывороточного лактата). Дополнительное введение адреналина требовалось 4 (9,5%) пациентам 1-й группы и 80% пациентов 2-й группы (зависело от скорости потери крови). Вынужденное снижение с последующим прекращением подачи ингаляционных анестетиков на фоне кризиса гемодинамики с переходом на введение анестетика кетамина внутривенно [40] в стандартной дозе потребовалось 50% пациентам 1-й группы и 14 (100%) пациентам 2-й группы.

Нередко истинную кровопотерю оценить сложно, следует отметить, что значения Hb и гематокрита могут не снижаться в течение некоторого времени при острой кровопотере. Для определения показаний к трансфузии эритроцитов при массивной кровопотере помимо оценки содержания Hb в крови и уровня гематокрита следует ориентироваться на параметры сердечной деятельности, такие как частота сердечных сокращений, уровень артериального давления, сердечный выброс (в отсутствие инвазивного мониторинга центральной гемодинамики мы ориентировались на EtCO₂). Необходимо учитывать, что немая ишемия может возникнуть и при наличии стабильных показателей жизнедеятельности [41].

Исследования показали, что при массивных гемотрансфузиях донорской крови эритроциты чужеродной крови имеют морфологические дефекты, а секвестрация донорских эритроцитов затрудняет восстановление адекватного кровообращения и оксигенации тканей. Актуальным решением этой проблемы является применение методики аппаратной реинфузии крови, теряемой во время операции. Переливание аутоэритроцитов, полученных с помощью аппарата для реинфузии во время операции, стабилизирует показатели эритроцитов в раннем посттрансфузионном периоде и снижает выраженность синдрома массивной гемотрансфузии [42]. Для аппаратной реинфузии теряемой крови применяют различные модели. Мы остановились на использовании аппарата для непрерывно-поточной обработки раневой крови с использованием капиллярной сепарационной камеры, очень малого объема заполнения, который идеален для любых минимальных объемов теряемой крови. При этом обеспечивается высокая концентрация аутоклеточного компонента (гематокрит 65%). Это особенно актуально у детей ранней возрастной группы с явлениями гипотрофии. Аппаратная реинфузия эритроцитов теряемой крови применялась у 6 (14%) пациентов 1-й группы и у 7 (50%) пациентов 2-й группы. Использование аппаратной реинфузии эритроцитов позволяет значительно улучшить качество инфузионно-трансфузионной терапии за счет увеличения глобулярной фракции собственными эритроцитами. Однако применение этого метода сопряжено с риском попадания значительного количества клеток злокачественной опухоли в системный кровоток. Исследователи указывают, что при фильтрации возвращаемых эритроцитов не всегда удается обеспечить скорость подготовки и возврата, соответствующую интенсивности кровотечения, а сепарация лейкоцитарного слоя, несущего опухолевые клетки, приводит к дополнительным потерям эритроцитов [35]. Эти факторы ограничивают применение реинфузии крови в детской онкологии. Вместе с тем имеются данные, указывающие на частое появление злокачественных клеток в кровотоке у онкологических больных, которое не оказывало отрицательного влияния (в виде метастазирования) на отдаленные результаты лечения [43]. Это, а также применение лейкодеплеционных фильтров позволяет расширить показания к реинфузии эритроцитов теряемой крови в хирургической онкологии, особенно в острых ситуациях, связанных с неожиданной массивной кровопотерей, при условии, что аспирация крови не проводится вблизи места иссечения опухоли.

Применение целенаправленной трансфузионной и гемостатической терапии после хирургического гемостаза при массивном кровотечении у детей невозможно без адекватного прикроватного мониторинга системы свертывания крови. Технология ТЭГ позволяет значительно быстрее получить данные, необходимые для проведения целенаправленной трансфузионной терапии [44]. Массивная кровопотеря может привести к коагулопатии из-за потери факторов свертывания, что связано со значительно более высокой смертностью [45]. Уровень фибриногена является наиболее важным фактором, определяемым при массивных трансфузиях, и играет важную роль в исходе оперативного вмешательства [46]. Концентрат фибриногена или криопреципитат (5—10 на 1 кг массы тела) назначается, когда концентрация фибриногена в плазме крови снижается ниже 1,5 г/л. Соотношение компонентов крови (Me), применяемых у пациентов в процентном соотношении при трансфузии, представлено в группах сравнения на рис. 1, 2.

Рис. 1. Трансфузионная терапия у пациентов 1-й группы.

Эр. взвесь — эритроцитарная взвесь; СЗП — свежезамороженная плазма.

Рис. 2. Трансфузионная терапия у пациентов 2-й группы.

Эр. взвесь — эритроцитарная взвесь; СЗП — свежезамороженная плазма.

Коллоидные препараты применяли у 29 (69%) пациентов 1-й группы и у 12 (85,7%) пациентов 2-й группы. Гелофузин вводили не всем пациентам, ограничением служили показатели коагулограммы, так как его применение у пациентов с выраженным кровотечением может усугубить дилюционную коагулопатию за счет влияния на полимеризацию фибрина и агрегацию тромбоцитов.

Гипотермия снижает эффективность как каскада коагуляции (за счет снижения ферментативной активности белков свертывания крови), так и образования тромбоцитарной пробки. При 34°C начинается снижение коагуляции, а при 30°C наблюдается снижение активации тромбоцитов примерно на 50% [47]. Риск коагулопатии можно предотвратить путем предварительного подогрева инфузионных жидкостей, применения устройств для обогрева пациента, таких как теплые воздушные одеяла, и использования подогревателей крови с регулируемой температурой [48].

К осложнениям также относятся расстройство кислотно-основного состояния (КОС), нарушение электролитного баланса (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия), токсичность цитратов и острое повреждение легких, связанное с переливанием крови [49]. Показатели газового состава крови, КОС, Hb и уровня лактата крови у пациентов сравниваемых групп отражены в табл. 5.

Таблица 5. Показатели кислотно-основного состояния, гемоглобина, глюкозы, фибриногена во время операции у пациентов в сравниваемых группах

Примечание. Данные представлены в виде M±SD; * — p≤0,05; BE — буферные основания; Hb — гемоглобин.

Отсутствие значительных изменения показателей pH и буферных оснований у детей при массивной кровопотере показывает, что внедрение описанной тактики ведения массивной кровопотери способствует предотвращению развития метаболического ацидоза. Отсутствие выраженного повышения уровня лактата сыворотки крови является отражением сохранения тканевой перфузии на оптимальном уровне. Известно, что есть прямая связь между снижением pH (увеличением ацидоза) и снижением активности компонентов каскада системы свертывания крови. Это приводит к замедленному формированию тонкого фибринового сгустка, который быстрее разрушается посредством фибринолиза [50]. Такие факторы, как введение коллоидных растворов, гипотермия, гипотония, также способствуют развитию метаболического ацидоза.

Из табл. 5 видно, что у пациентов 2-й группы к концу оперативного вмешательства отмечен статистически значимо более высокий уровень лактата (4,8±1,9 ммоль/л по сравнению с 2,56±0,80 ммоль/л у пациентов 1-й группы). У пациентов обеих групп отмечали нормогликемию с тенденцией к нарастанию у пациентов 2-й группы, что связывают с ответом на хирургический стресс и массивную кровопотерю. Интраоперационное развитие гипергликемии может приводить к таким неблагоприятным исходам, как осмотический диурез, нарушение иммунитета, задержка заживления ран, повреждение почек и лактатацидоз [51—53].

Применение вазопрессоров прекращено у пациентов 1-й группы через 0,7 (0,3; 2,2) ч/n=10, что несколько дольше, чем у пациентов 2-й группы — 0,6 (0,28; 2) ч/n=8 от начала пребывания детей в реанимации, но различия в длительности вазопрессорной поддержки статистически незначимы (p=0,15). Мы фиксировали, что уровень лактата в крови у больных через 12 ч после оперативного вмешательства был несколько выше у пациентов 2-й группы, что, по-видимому, связано с имеющими место нарушениями тканевой перфузии, более выраженными у пациентов с экстремально массивной кровопотерей. Целенаправленная стратегия инфузионно-трансфузионной терапии позволяет даже после массивной кровопотери пробуждать пациента в операционной, так, 12 (28,6%) пациентам 1-й группы потребовалась продленная ИВЛ в отделении ОРИТ, но в течение 2 ч все они были переведены на спонтанное дыхание. Вместе с тем у 6 (42,8%) пациентов 2-й группы пришлось прибегнуть к продленной ИВЛ в течение 10—17 ч.

Массивная трансфузия спасает жизнь при геморрагическом шоке, но может обусловить тяжелые осложнения. Летальная триада — ацидоз, гипотермия и коагулопатия, связанная как с массивной кровопотерей, так и с другими нозологиями, является независимым предиктором полиорганной недостаточности, синдрома системной воспалительной реакции, увеличения частоты инфекционных осложнений и повышения смертности, что показано в многочисленных исследованиях [54, 55]. Благодаря соблюдению принятой в нашем учреждении современной стратегии анестезиологического обеспечения при оперативных вмешательствах с экстремальной кровопотерей послеоперационной летальности не было.

Во время высокотравматичных операций с прогнозируемой массивной кровопотерей у детей принципиально важно поддерживать нормотермию, нормоволемию и стабильную гемодинамику, сочетая инфузионно-трансфузионную терапию с обоснованным использованием вазопрессоров. Решающее значение имеют расширенный интраоперационный мониторинг с контролем уровня лактата, глюкозы, показателей коагулограммы, ТЭГ и применение регионарных методик анальгезии. Поддержание гомеостаза путем проведения базовой инфузионной терапии сбалансированными кристаллоидными растворами в объеме 11—20 на 1 кг массы тела в час в соотношении с коллоидными растворами 3:1 (не более 10 на 1 кг массы тела), нормокоагуляции с целенаправленным введением свежезамороженной плазмы и/или криопреципитата (при гипофибриногенемии ниже 1,5 г/л в дозе 5—10 на 1 кг массы тела или гипокоагуляции по данным ТЭГ), трансфузии донорских тромбоцитов (менее 50·10⁹/л в дозе 15—20 на 1 кг массы тела), замещение кровопотери отмытыми аутоэритроцитами высокой степени очистки, поддержание нормотермии при проведении анестезии способствуют ранней посленаркозной реабилитации (экстубация трахеи на операционном столе), отсутствию летальности в детской онкологии при высокотравматичных операциях.

Заключение

Современная практика массивной трансфузии при острой массивной кровопотере у детей ассоциирована с неизменно высоким уровнем летальности. Внедрение протокола ведения пациентов при массивной кровопотере с целенаправленным подходом на основании данных тромбоэластограммы (раннее назначение транексамовой кислоты и криопреципитата и/или свежезамороженной плазмы) для поддержания нормокоагуляции и трансфузионной терапией с замещением кровопотери эритроцитной взвесью и/или отмытыми аутоэритроцитами высокой степени очистки, с трансфузией донорских тромбоцитов, поддержанием нормотермии способствовало ранней посленаркозной реабилитации при высокотравматичных операциях в детской онкологии и снижению показателя летальности до 0.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Матинян Н.В.

Сбор и обработка материала — Гьокова Е.В., Иванова Т.Е.

Статистический анализ данных— Цинцадзе А.А., Кузнецов Д.А., Ковалева Е.А.

Написание текста — Белоусова Е.И.

Редактирование — Огородникова Е.В., Буйденок Ю.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.