Список сокращений

АД — артериальное давление

в/в — внутривенный путь введения

ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЗГ — злокачественная гипертермия

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

КФК — креатинфосфокиназа

МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра

ПЗГ — предрасположенность к злокачественной гипертермии

РЖМ — ригидность жевательных мышц

ЦНС — центральная нервная система

ЭКГ — электрокардиограмма

PaCO₂ — парциальное давление углекислого газа

РаО₂ — парциальное давление кислорода

P_ETCO₂ — концентрация углекислого газа в конечной порции выдоха

Термины и определения

Фармакогенетическое заболевание — наследственное заболевание, при котором развитие клинических проявлений происходит в результате контакта пациента с определенным препаратом или группой медикаментов по механизму, отличному от реакций гиперчувствительности.

Триггерные препараты — препараты, способные запускать патогенетический механизм того или иного фармакогенетического заболевания. Применительно к злокачественной гипертермии (ЗГ) ими являются все применяемые сегодня летучие ингаляционные анестетики и деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин. В качестве лабораторных триггеров используют галотан и кофеин. Закись азота, ксенон, все недеполяризующие миорелаксанты, все неингаляционные и все местные анестетики не являются триггерными препаратами ЗГ.

Предрасположенность к злокачественной гипертермии (ПЗГ) — фармакогенетическое заболевание, протекающее в виде клинически слабо выраженной или вовсе бессимптомной миопатии со значительной генетической неоднородностью (описано более 230 генных мутаций), которое под воздействием триггерных препаратов, обычно применяемых для общей анестезии, проявляет себя в виде ЗГ [1].

Общая анестезия — вид анестезии, искусственно вызванное обратимое состояние торможения центральной нервной системы, при котором возникает потеря сознания и памяти, снижение болевой чувствительности и некоторых рефлексов, а также расслабление скелетных мышц.

Краткая информация

Определение

Злокачественная гипертермия (ЗГ), вызванная анестезией (класс МКБ-10 Т88.3) — редкое заболевание (п. 271 в списке орфанных заболеваний Министерства здравоохранения Российской Федерации), фармакогенетический синдром, при котором применение летучих ингаляционных анестетиков и/или сукцинилхолина вызывает острый генерализованный гиперметаболизм скелетных мышц с повышенным потреблением кислорода, продукцией большого объема углекислого газа, лактата и тепла, без специфического лечения приводящий к массивному рабдомиолизу и полиорганной недостаточности с крайне высокой летальностью. Термины «синдром ЗГ» или «криз ЗГ» полностью аналогичны термину «злокачественная гипертермия, вызванная анестезией».

Значительная редкость заболевания и крайне высокая без применения специфического лечения частота летальных исходов привели во всех клинических рекомендациях по лечению ЗГ, разработанных в различных странах мира, к необычному сочетанию — высокой убедительности (силе) рекомендаций при невысокой достоверности доказательств, например GRADE 1C [2]. К сожалению, мы не располагаем возможностью подчеркнуть таким способом императивность этих жизнеспасающих рекомендаций, поскольку в принятой в России системе уровень убедительности рекомендаций, как и уровень достоверности доказательств, полностью определяется качеством опубликованных исследований.

Чаще всего анестезиолог не может ни предвидеть, ни предотвратить развития ЗГ, однако с объективной точки зрения ЗГ, подобно медикаментозному анафилактическому шоку, относится к ятрогенным осложнениям, возникающим в результате действий врача. Это предъявляет особые требования как к строгости исполнения изложенного ниже (и общепринятого в мире!) протокола лечения, так и к качеству оформления всей медицинской документации пациента («не записано — значит не сделано!»).

Этиология, классификация и патогенез

Предрасположенность к ЗГ передается по аутосомно-доминантному типу наследования с низкой степенью пенетрантности и вариабельной экспрессивностью [3, 4]. Низкая пенетрантность подразумевает, что заболевание наследуется меньшей долей потомков, чем должно быть при типичном доминантном типе наследования (половина потомства). Вариабельная экспрессивность означает неодинаковую степень проявления признака в различных семьях при сходной степени его проявления в пределах одной семьи. Группа генов, участвующих в развитии данной патологии, большей частью расположена в 19-й паре хромосом, в домене q13.1 [5]. Названый участок отвечает за структуру и функции рианодинового рецептора I типа RyR1, являющегося важным компонентом кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума миоцитов скелетных мышц [6]. В настоящее время выявлено около 230 мутаций, ответственных за развитие злокачественной гипертермии у человека [1].

Биохимические изменения, возникающие при развитии ЗГ, первично происходят только в скелетных мышцах. Однако в конечном итоге эти изменения влияют на функцию большинства органов и систем. В результате воздействия триггерных агентов на аномальный RYR1 кальциевый канал саркоплазматического ретикулума нормального рабочего цикла «открыто — закрыто», длящегося несколько миллисекунд, переходит в стабильное открытое состояние. Это означает утрату саркоплазматическим ретикулумом способности удерживать ионы кальция, что приводит к их массивному выбросу в саркоплазму мышечного волокна. Концентрация кальция в саркоплазме может возрасти в 8 раз по сравнению с нормой [7]. Внутриклеточный Са²⁺ активирует актиномиозиновый комплекс. Результатом нарушения процесса мышечной релаксации становится непрерывное мышечное сокращение (контрактура), в части наблюдений проявляющееся клинически выраженной мышечной ригидностью. Длительное мышечное сокращение требует повышенного потребления энергии, заключенной в аденозинтрифосфате. Его дефицит активизирует гликогенолиз и фосфорилаткиназную систему. Возросшие метаболические потребности приводят к увеличению потребления кислорода с образованием углекислого газа и тепла. Повышение температуры тела, однако, наблюдается далеко не у всех пациентов [8]. Исчерпание возможностей аэробного пути получения энергии запускает анаэробный гликолиз, который сопровождается накоплением лактата и вызывает метаболический ацидоз.

Непрерывное сокращение мышц, а также набухание и отек мышечной ткани, повышая давление в их фасциальных футлярах, блокируют мышечный кровоток, тем самым замыкая порочный круг, приводящий к гибели мышечных волокон (саркомеров). Результатом является повреждение мембраны мышечного волокна и обширный рабдомиолиз, что приводит к гиперкалиемии, гиперкальциемии, миоглобинемии и повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови. Контакт с плазмой крови фосфолипидов мембраны активирует коагуляцию с исходом в синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Преципитация профильтровавшегося в клубочках почек миоглобина в просвете канальцев вызывает острую почечную недостаточность. Резкие метаболические и электролитные нарушения приводят к угнетению сердечно-сосудистой системы, отеку головного мозга и другим органным расстройствам.

Выделяют две формы клинического течения злокачественной гипертермии: фульминантную (молниеносную) и абортивную. При фульминантной форме симптоматика развивается очень быстро и на протяжении нескольких десятков минут могут наступить изменения гомеостаза организма, несовместимые с жизнью. В случае абортивной формы симптоматика не выражена, синдром протекает без яркой клинической картины и может самопроизвольно прекращаться без специфического лечения.

Причины смерти при ЗГ разнообразны и зависят от этапа и длительности развития острых проявлений этого синдрома. В первые часы смерть может наступить от гиперкалиемических нарушений ритма сердца. Позднее к летальному исходу приводят развивающиеся отек легких или мозга, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность.

Триггерные препараты

Препараты, способные провоцировать ЗГ, называются триггерными агентами (триггерами) (табл. 1). Традиционно клиническими триггерами считают сукцинилхолин и галогенсодержащие ингаляционные анестетики [9—13]. Классическим триггером, применяемым в диагностике ПЗГ, является также кофеин. Все анестетики для введения в/в, включая кетамин, а также закись азота и ксенон, не способны вызывать развитие ЗГ. Все местные анестетики, как эфирные, так и амидные, также признаны безопасными в отношении ЗГ [14]. Безопасны также все недеполяризующие миорелаксанты.

Таблица 1. Триггерные и безопасные препараты при предрасположенности к злокачественной гипертермии [7]

В редких случаях ЗГ, как полагают, может быть спровоцирована и такими нефармакологическими факторами, как страх перед операцией, стресс и травма. Сообщения о развитии синдрома у людей без применения триггерных препаратов, однако, носят казуистический характер [15, 16].

Эпидемиология

Точная частота возникновения синдрома злокачественной гипертермии неизвестна из-за неполного учета абортивных форм синдрома. По данным разных источников, у детей она составляет 1 случай на 3000—15 000 общих анестезий, а у взрослых пациентов — 1 случай на 50 000—100 000 общих анестезий [17—21], при этом предполагаемая генетическая распространенность может составлять до 1 случая на 2000—3000 населения [22]. Умеренно выраженная абортивная форма ЗГ встречается значительно чаще, чем фульминантная. У лиц мужского пола ЗГ наблюдается приблизительно в 4 раза чаще [23]. Описаны случаи ЗГ у детей 5- и 6-месячного возраста [24, 25].

Диагностика

Жалобы и анамнез

У большинства пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии заболевание протекает бессимптомно. У некоторых пациентов отмечаются мышечные боли и другие неприятные ощущения после употребления напитков, содержащих кофеин. Замечено, что ЗГ часто сочетается с другими нервно-мышечными заболеваниями, в частности с синдромом King-Denborough (медленно прогрессирующая миопатия с мышечными контрактурами, скелетными нарушениями, отставанием в физическом развитии и крипторхизмом) и болезнью центрального стержня (миопатия мышечных волокон I типа с центральной дегенерацией [26, 27]). Связь ЗГ с другими нарушениями опорно-двигательного аппарата подвергается сомнению, за исключением мышечной дистрофии Duschenne [28—30]. При тщательном сборе семейного анамнеза иногда можно выявить неблагоприятные реакции на общую анестезию у кровных родственников пациента, а также случаи спонтанного или индуцированного рабдомиолиза в семье [31, 32]. Необходимо подчеркнуть, что нередко ЗГ развивается у пациентов без каких-либо сопутствующих нервно-мышечных заболеваний и анамнестических указаний на аномальное поведение скелетных мышц.

Клиническая картина

Злокачественная гипертермия развивается у восприимчивых к ней лиц во время или непосредственно после анестезии с использованием триггерных препаратов. В клинической картине выделяют относительно ранние симптомы, появляющиеся уже во время анестезии: это гиперкапния, тахикардия, аритмии, тахипноэ, мышечная ригидность; относительно поздние симптомы, появляющиеся в тот же день и подтверждающие грозное заболевание: это повышение температуры, изменение цвета кожи, миоглобинурия, гиперкалиемия, резкое повышение уровня КФК, смешанный ацидоз [3, 33, 34].

К классическим клиническим признакам ЗГ относятся тахикардия, тахипноэ, гипертермия, цианоз и генерализованная мышечная ригидность [34]. Тахикардия зачастую является наиболее ранним из клинических симптомов ЗГ. Причиной недооценки этого симптома является то, что тахикардию вызывают и такие банальные интраоперационные состояния, как поверхностная анестезия, гиперкапния, гипоксемия, гиповолемия и влияние антихолинергических препаратов (табл. 2). Следует отметить, однако, что с точки зрения своевременности начала специфического лечения ЗГ почти все клинические симптомы относятся к числу поздних, знаменующих собой развитие системных последствий гиперметаболизма поперечно-полосатой мышечной ткани.

Таблица 2. Вероятные причины состояний, сопровождающихся лихорадкой и тахикардией [34, 42]

Примечание. * — повышение температуры более чем на 0,5°C за 15 мин.

Гиперметаболизм скелетной мускулатуры приводит к чрезвычайно быстрому нарастанию PaCO₂. У пациентов, находящихся на спонтанном дыхании, развивается тахипноэ, что может быть одним из наиболее ранних симптомов ЗГ [7]. У искусственно вентилируемых пациентов начинает быстро нарастать P_ETCO₂, причем попытки увеличения минутной вентиляции легких успеха не имеют. При использовании полузакрытого контура может резко повыситься температура абсорбера и быстро изменяться цвет сорбента (если он содержит цветовой индикатор). Чаще всего именно гиперкапния становится самым ранним признаком развития ЗГ. Она характеризуется очень высокой чувствительностью; при отсутствии гиперкапнии диагноз ЗГ маловероятен [34].

Аритмии при ЗГ неспецифичны и обусловлены, как правило, симпатической стимуляцией и повышением PaCO₂. В начальной стадии ЗГ наиболее частыми нарушениями ритма являются синусовая тахикардия, экстрасистолия и желудочковая тахикардия. Развитие гиперкалиемии проявляется на электрокардиограмме (ЭКГ) типичными признаками (заострение зубца T и расширение комплекса QRS). При прогрессировании патологического процесса развивается брадикардия с последующей остановкой кровообращения, причиной которой является резкая гиперкалиемия на фоне гипоксии и метаболических расстройств [34].

Повышение симпатического тонуса вызывает в ранней фазе ЗГ выраженный рост уровня артериального давления (АД). По мере усугубления метаболических нарушений уровень АД падает в результате вторичного угнетения миокарда, а затем и вазоплегии.

В результате неадекватного обеспечения повышенной потребности в кислороде или развивающейся сердечно-сосудистой недостаточности может возникнуть цианоз. При неблагоприятном течении ЗГ в поздней стадии может развиться отек легких как следствие декомпенсации функции миокарда и повышения сосудистой проницаемости [7].

Генерализованная мышечная ригидность очень часто наблюдается в развернутой стадии ЗГ. Биохимический механизм этой ригидности изложен выше. Клинически этот симптом может быть выражен в разной степени, от легкой неподатливости до генерализованной мышечной контрактуры [34]. На степень ригидности могут влиять такие факторы, как выраженность ЗГ и собственно объем мышечной массы. Никакие миорелаксанты, кроме дантролена, не купируют контрактуру, вызванную ЗГ.

Очень часто одним из наиболее характерных симптомов называют ригидность жевательной мускулатуры, но тем не менее этот симптом остается спорным [35—39]. Под ригидностью жевательных мышц (РЖМ) понимают контрактуру жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина. РЖМ достигает своего максимума спустя несколько секунд после полной периферической релаксации мышц и окончания фасцикуляций, доставляя порой значительные трудности при интубации. РЖМ может быть первым симптомом ЗГ или предвестником криза. Пациенты с РЖМ чаще умирают от ЗГ [40]. РЖМ чаще наблюдается у детей и именно тогда, когда индукция осуществлялась путем аппаратно-масочной ингаляции галотана с последующим введением сукцинилхолина в/в, реже, когда индукция проводилась только препаратами для в/в введения. Выраженность этого признака варьирует от весьма умеренной РЖМ до невозможности открыть рот (симптом «стальных челюстей»). Более чем у половины пациентов с этим симптомом после выполнения биопсии мышечной ткани выявляется предрасположенность к ЗГ [14, 19]. Менее выраженные формы РЖМ можно отнести к сомнительным признакам развивающейся ЗГ. При возникновении истинной РЖМ следует прекратить введение триггерных препаратов, наладить достаточный мониторинг и вести такого пациента как предрасположенного к ЗГ.

Повышение температуры тела является необязательным и может оказаться достаточно поздним симптомом ЗГ [41]. Необходимо отметить, что особую диагностическую ценность имеет не столько высокая температура кожных покровов, сколько скорость ее нарастания. Для ЗГ характерно молниеносное повышение температуры тела от нормальных величин до 41—42°C и выше. Температура нарастает со скоростью большей, чем 0,5°C за каждые 15 мин. При молниеносной форме скорость повышения температуры тела может достигать 1°C за 5 мин и выше [1].

При снижении перфузии кожи температура ее может быть невысокой, тогда как температура ядра тела нарастает очень быстро. При увеличенной теплоотдаче, обильном потоотделении, потере тепла через операционную рану, использовании холодных инфузионных растворов, низкой температуре воздуха в операционной повышение температуры тела может быть невыраженным. В этом случае нарастание температуры в поздней фазе ЗГ является крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

В результате обширного рабдомиолиза развиваются миоглобинемия и миоглобинурия, клинически проявляющаюся тем, что моча приобретает цвет кока-колы.

Для ретроспективной оценки вероятности диагноза злокачественной гипертермии в 1994 г. M.G. Larach и соавт. [43] предложена балльная шкала оценки (табл. 3), сумма баллов по которой прямо пропорциональна вероятности данного диагноза. Оценка по шкале M.G. Larach может также сыграть важную роль при определении тактики диагностики ПЗГ.

Таблица 3. Клиническая шкала вероятности диагноза злокачественной гипертермии / предрасположенности к злокачественной гипертермии (M.G. Larach и соавт., 1994) [43]

Лабораторная диагностика

Диагностика злокачественной гипертермии

Предоперационное измерение активности КФК или концентраций калия и миоглобина в сыворотке может быть целесообразным, если в анамнезе имеются повышенная концентрация КФК в состоянии покоя, мышечные симптомы (миопатия, судороги или миалгия) или рабдомиолиз [44].

Наиболее ценными лабораторными данными в диагностике криза ЗГ являются значительное повышение уровня PaCO₂, снижение уровня РаО₂, смешанный ацидоз, гиперкалиемия и миоглобинемия, очень высокий (тысячи единиц!) уровень КФК [10, 34, 44].

В большинстве современных источников самым ранним признаком ЗГ называют быстрый рост уровня углекислого газа на выдохе [7, 10, 34, 45]. По мере того как капнография становится рутинным компонентом анестезиологического мониторинга, значимость этого диагностического критерия возрастает (табл. 4). Также достаточно быстро после начала злокачественной гипертермии в сыворотке крови повышаются уровни калия, свободного миоглобина и КФК.

Таблица 4. Причины, вызывающие рост концентрации CO₂ в конце выдоха [34]

В поздней стадии ЗГ может развиться тяжелая коагулопатия, проявляющаяся, как правило, ДВС-синдромом [46]. Угроза массивного кровотечения служит основанием для тщательного наблюдения за свертывающей системой крови.

Диагностика предрасположенности к злокачественной гипертермии

Наименее инвазивной и в то же время хорошо разработанной является генетическая диагностика ПЗГ. В качестве теста первой линии обычно используется MLPA (англ. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) с дезоксирибонуклеиновой кислотой лейкоцитов пациента, чаще всего с помощью набора праймеров к наиболее распространенным мутациям списка EMHG. В случае если ни одна из этих мутаций не обнаруживается, а оценка по шкале M.G. Larach высока, показано секвенирование причинных доменов ПЗГ [13, 47]. Все варианты генетической диагностики доступны в России. За рубежом в качестве «золотого стандарта» обычно применяется галотан-кофеиновый контрактурный тест с биоптатом поперечно-полосатой мышцы. Данные литературы позволяют утверждать, что этот тест является на 100% чувствительным и на 78% специфичным [34, 48—50].

Лечение

Старт протокола терапии злокачественной гипертермии

Достижение благоприятного исхода при молниеносной форме ЗГ возможно только при условии ранней диагностики и раннего же начала специфической терапии дантроленом [51, 52]. Введение в клиническую практику дантролена резко увеличило выживаемость пациентов, но и рациональная симптоматическая терапия, даже при отсутствии дантролена, значительно улучшает исход при этом заболевании [53]. Поэтому приводимый ниже протокол лечения ЗГ требует незамедлительного старта при условии, что имеются достаточные основания для предположения о развитии редкого, но крайне опасного осложнения. Необходимо помнить о том, что трактовка сомнений в пользу пациента требует в данном случае от анестезиолога низкого порога реагирования на подозрительные в отношении ЗГ ситуации.

В случае интраоперационного развития криза злокачественной гипертермии операция должна быть завершена как можно скорее, а если это невозможно, то анестезия далее поддерживается препаратами, не вызывающими ЗК (анестетики для в/в введения и недеполяризующие миорелаксанты).

Рекомендация 1. Для диагностики злокачественной гипертермии во время и непосредственно после анестезии рекомендуется использовать капнографию и/или анализ газов артериальной крови. При быстром развитии на фоне применения препаратов — триггеров гиперкапнии и смешанного ацидоза, устойчивых к увеличению частоты дыхания через исправный дыхательный контур, рекомендуется немедленно начать действовать по протоколу лечения злокачественной гипертермии [10, 46, 54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций — С, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. При развитии на фоне ингаляции летучих галогенсодержащих анестетиков прогрессирующей гиперкапнии, устойчивой к стандартным действиям анестезиолога (увеличение частоты дыхания), следует сознательно пресечь вполне оправданные сомнения в диагностической трактовке ситуации и начинать действовать по протоколу лечения ЗГ. Ошибка в таком случае окажется менее опасной, чем если сомнения исчезнут спустя какое-то время. Следует немедленно уведомить коллег и доложить администрации медицинской организации о случае ЗГ и приступить к выполнению протокола терапии ЗГ [10, 56]. При отсутствии капнографа и анализатора газов крови анестезиологу приходится ориентироваться исключительно на клинические признаки ЗГ — необъяснимые тахипноэ и тахикардию, рост температуры тела и т.д. К сожалению, нередко такой клинический диагноз осложнения оказывается запоздалым.

Прекращение введения всех триггерных препаратов

Рекомендация 2. При манифестации злокачественной гипертермии, связанной с анестезией, рекомендовано прежде всего немедленно прекратить введение пациенту всех триггерных препаратов [10, 11, 46, 55, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — С, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. Наркозный аппарат, через который вводились ингаляционные анестетики, должен быть провентилирован потоком свежей воздушно-кислородной смеси со скоростью 10 л/мин, испаритель анестетика при возможности следует снять. Замена наркозного аппарата, адсорбера и контура, рекомендованная в ранних зарубежных протоколах лечения ЗГ, является неоправданной, так как это приводит к потере времени, а к сколько-нибудь значительному ускорению элиминации анестетиков из организма пациента не приводит [58]. Использование в контуре наркозного аппарата современных фильтров с активированным углем позволяет быстро очищать наркозно-дыхательную смесь от остаточных паров летучих анестетиков [59].

Гипервентиляция легких с высоким потоком кислорода

Рекомендация 3. Тотчас вслед за прекращением введения всех триггеров пациенту со злокачественной гипертермией следует начать гипервентиляцию легких (увеличение минутной вентиляции легких не менее чем в 3 раза) с высоким потоком кислорода (>10 л/мин) [10, 11, 55, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — С, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. Гипервентиляция легких 100% О₂ позволяет быстро элиминировать остатки летучего анестетика из организма пациента и повысить содержание растворенного в крови кислорода в условиях резко возросшего его потребления. При значительном увеличении минутного объема вентиляции появляется возможность эффективно элиминировать углекислый газ из организма пациента в условиях его гиперпродукции. Целесообразно увеличивать минутный объем вентиляции преимущественно за счет увеличения частоты вдохов под контролем капнографии или анализа газов артериальной крови.

Введение дантролена

Рекомендация 4. При развитии злокачественной гипертермии пациенту рекомендуется как можно быстрее ввести дантролен в начальной дозе 2—2,5 мг на 1 кг массы тела в/в [10, 11, 13, 46, 55, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. Дантролен, селективный блокатор рианодиновых рецепторов 1-го типа (RyR1), является миорелаксантом с оригинальным, некурареподобным механизмом действия. Он состоит в том, что препарат переводит кальциевый канал саркоплазматического ретикулума в закрытое состояние, что в условиях сохранности функции насосов обратного захвата ионов кальция ретикулумом снижает концентрацию Са²⁺ в саркоплазме. В результате разрешается непрерывное сокращение мышечных волокон (контрактура) и купируется гиперметаболизм мышечной клетки. После введения в/в натриевой соли дантролена эффект наступает спустя 6—20 мин. Достаточная концентрация в плазме сохраняется в течение 5—6 ч. Биологический период полураспада в плазме у большинства людей составляет от 5 до 9 ч после однократного введения в/в. Инактивация происходит в первую очередь путем метаболизма в печени. Печеночная дисфункция может задерживать элиминацию дантролена.

Дантролен (в/в) предназначен для лечения синдрома злокачественной гипертермии у пациентов всех возрастов. Препарат следует вводить сразу после установления диагноза строго в/в. Начальная доза дантролена составляет 2—2,5 мг на 1 кг массы тела и вводится в/в быстро (болюсом). Через несколько минут можно повторить введение. Препарат следует вводить до полного прекращения симптоматики криза злокачественной гипертермии. Необходимая доза достаточно индивидуальна, но в большинстве клинических наблюдений эффект наступал после введения 2,5 мг на 1 кг массы тела. При отсутствии эффекта через несколько минут после введения дозу можно постепенно пошагово увеличивать до 10 мг на 1 кг массы тела в течение 1,5 ч. В случае, когда клинический эффект не наступает после введения 10 мг на 1 кг массы тела дантролена, необходимо пересмотреть диагноз [57].

В случае рецидива симптомов ЗГ дантролен следует вводить повторно в последней эффективной дозе. Для полноценного лечения молниеносной формы ЗГ у пациента массой 70 кг в операционной рекомендуется иметь до 36 флаконов дантролена.

Дантролен противопоказан в случае гиперчувствительности к основному веществу или одному из адъювантов (гидроксиду натрия или маннитолу). Крайне редко лечение дантроленом сопровождается печеночной дисфункцией, токсическим гепатитом, вплоть до тяжелой печеночной недостаточности. Приготовленный раствор дантролена имеет pH приблизительно 9,5 и должен быть профильтрован и введен строго в/в во избежание некроза окружающих мягких тканей. Возможно развитие тромбофлебита при введении в периферические вены. Описаны редкие случаи отека легких, который связывают с передозировкой маннитола. Дантролен является мышечным релаксантом прямого действия и может вызывать мышечную слабость с необходимостью в продленной вентиляции легких. В случае передозировки отмечается мышечная слабость, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, диарея, кристаллурия. Эффективность диализа при передозировке дантролена не доказана.

При лечении дантроленом не следует вводить блокаторы кальциевых каналов, так как это может усугубить гиперкалиемию и вызвать депрессию миокарда с аритмогенной остановкой кровообращения. Введение дантролена может усиливать вызванную миорелаксантами нервно-мышечную блокаду. При дополнительном назначении маннитола нужно учитывать, что в каждом флаконе помимо 20 мг дантролена содержится 3 г маннитола.

Дантролен обладает антиаритмическим действием, удлиняя рефрактерный период. Он снижает сократимость миокарда и, как следствие, сердечный индекс. Дантролен может повышать общее сосудистое сопротивление, не влияя на уровень среднего артериального давления.

При эффективном лечении дантроленом требуется интенсивное наблюдение за пациентом в течение суток.

Следует отметить, что, по данным современной зарубежной литературы, основная доля дантролена в медицинской практике расходуется не для лечения пациентов с ЗГ, а при синдромах совершенно иной этиологии, когда препарат столь же эффективно прерывает сократительный термогенез и рабдомиолиз — общие патогенетические механизмы многих гиперметаболических критических состояний (злокачественный нейролептический и серотониновый синдромы, тяжелый сепсис, тиреотоксический криз, ЗГ-независимый рабдомиолиз и др.) [60, 61].

Введение дантролена для лечения злокачественной гипертермии является главной, самой эффективной и наиболее специфической лечебной мерой, но не заменяет другие лечебные мероприятия.

Введение натрия гидрокарбоната

Рекомендация 5. Если у пациента со злокачественной гипертермией в анализе газов артериальной крови выявляется метаболический ацидоз с pH <7,2, рекомендуется ввести натрия гидрокарбонат в дозе 1—2 мэкв на 1 кг массы тела в/в [10, 11, 46, 55, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. Гидрокарбонат натрия необходим для лечения тяжелого метаболического ацидоза и гиперкалиемии, а также для профилактики острой почечной недостаточности (повышение pH мочи препятствует преципитации миоглобина в просвете канальцев почек), однако способствует увеличению PaCO₂ и перегрузке организма натрием. Поэтому необходимо продолжить регулярный контроль кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса.

Физическое охлаждение пациента

Рекомендация 6. Если при злокачественной гипертермии температура ядра тела пациента превысила 39,0°C, рекомендуется начать его физическое охлаждение. При снижении температуры ядра до 38,0°C охлаждение рекомендуется прекратить [10, 11, 46, 55, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. Активное охлаждение пациента должно проводиться с использованием всего комплекса имеющихся в наличии средств, включая в/в введение охлажденных растворов, лаваж полостей тела холодными растворами, лед на голову, шею, в область паха [1]. При возможности рекомендовано использовать устройства для терапевтической гипотермии. В операционном отделении в холодильнике должны храниться емкости со льдом и не менее 3 л охлажденных инфузионных растворов.

Коррекция гиперкалиемии

Рекомендация 7. Если у пациента со злокачественной гипертермией сывороточный уровень калия выше 5,9 ммоль/л (или ниже, но с изменениями на ЭКГ, обусловленными гиперкалиемией), рекомендуется проводить терапию, направленную на снижение сывороточного уровня калия [10, 11, 46, 55, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. Контроль сывороточного уровня калия и глюкозы целесообразно проводить не реже 1 раза в час. При уровне 6 ммоль/л и выше показано в/в введение растворов глюкозы с инсулином из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела глюкозы и 0,1 Ед на 1 кг массы тела обычного инсулина (соотношение 1 Ед:5 г, поэтому необходимо следить за уровнем гликемии!). В случае развития жизнеугрожающей калий-зависимой аритмии в качестве антагониста калия показано в/в введение хлорида кальция в дозе 10 мг на 1 кг массы тела или глюконата кальция 30 мг на 1 кг массы тела. В случае рефрактерной гиперкалиемии следует рассмотреть вопрос о проведении диализа.

Лечение нарушений ритма сердца

Рекомендация 8. Если у пациента со злокачественной гипертермией развиваются нарушения ритма сердца, рекомендуется начать с устранения их причины (смешанный ацидоз, водно-электролитные расстройства, гиперкалиемия), а по мере необходимости (развитие нарушений кровообращения) проводить стандартное антиаритмическое лечение [10, 46, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. После введения дантролена рекомендовано избегать введения блокаторов кальциевых каналов, так как могут развиться тяжелые осложнения их сочетанного применения, вплоть до асистолии. Другие антиаритмики и электроимпульсная терапия (ЭИТ) применяются по обычным правилам. Надо помнить о том, что ЭИТ приводит к незначительному (по сравнению с ЗГ) повышению уровней КФК и миоглобина.

Поддержание достаточного диуреза

Рекомендация 9. Пациенту со злокачественной гипертермией для профилактики острой почечной недостаточности на фоне массивного рабдомиолиза рекомендуется форсирование диуреза [10, 11, 55, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — С, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. Целевая скорость диуреза — более 1 мл на 1 кг массы тела в час. Фуросемид помимо прямого влияния на диурез позволяет повысить элиминацию калия с мочой. Назначение маннитола проводится с учетом того, что в каждом флаконе дантролена содержится 3 г маннитола. При недостаточной эффективности диуретиков рекомендуется дополнительно проводить ощелачивание мочи инфузией натрия гидрокарбоната со скоростью 1 мэкв на 1 кг массы тела в час.

Коррекция коагулопатии

Рекомендация 10. При злокачественной гипертермии в связи с высоким риском развития нарушений со стороны свертывающей системы крови рекомендуется динамически оценивать ее функцию и при необходимости проводить коррекцию [46, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Обеспечение мониторинга

Рекомендация 11. У пациента со злокачественной гипертермией для обеспечения адекватного мониторинга рекомендуется оценивать в реальном времени следующие показатели: пульсоксиметрию (SpO₂); капнографию (P_ETCO₂); ЭКГ; температуру ядра и оболочки тела; неинвазивное измерение АД; газы и кислотно-основное состояние артериальной крови; уровни гематокрита и тромбоцитов; коагулограмму [10, 11, 13, 55, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Послеоперационное ведение пациентов, перенесших эпизод злокачественной гипертермии

Рекомендация 12. Пациента, перенесшего ЗГ, вызванную анестезией, независимо от ее формы, рекомендуется наблюдать и лечить в условиях отделения реанимации в течение не менее 24 ч [11, 46, 55, 57].

Уровень убедительности рекомендаций — С, уровень достоверности доказательств — 4.

Даже в случае полного купирования проявлений ЗГ или абортивного ее течения в условиях отделения реанимации необходимо продолжать интенсивное наблюдение за температурой тела, водно-электролитным и кислотно-основным балансом, оценивать в динамике уровни КФК и миоглобина, проводить профилактику и лечение острой почечной недостаточности, при необходимости предусмотреть возможность применения внепочечных методов детоксикации (плазмообмен, гемодиализ или гемодиафильтрация). Оценка коагуляционных свойств крови требуется каждые 6 ч до их нормализации.

При наличии проявлений ЗГ рекомендуется продолжать вводить в/в дантролен по 1 мг на 1 кг массы тела каждые 6 ч в течение 24—48 ч [62]. Дантролен в течение 24 ч можно вводить per os в дозе 1 мг на 1 кг массы тела. Если после введения 10 мг на 1 кг массы тела дантролена состояние пациента не меняется, необходимо дифференцировать диагноз с поверхностной анестезией, инфекцией, сепсисом, тиреотоксическим кризом, нейролептическим злокачественным синдромом, феохромоцитомой, действием препаратов-стимуляторов, тепловым ударом [63, 64].

Реабилитация

Проводится по общим принципам послеоперационной реабилитации или реабилитации после критических состояний с учетом хирургического вмешательства. Массивный рабдомиолиз, об обширности которого в какой-то мере позволяют судить максимальные цифры КФК и миоглобина, может стать показанием к выполнению комплексной программы двигательной реабилитации с привлечением мультидисциплинарной команды.

Профилактика

Рекомендация 13. В ходе предоперационного осмотра каждого пациента перед общей анестезией рекомендуется уточнять, были ли у него (нее) или у его (ее) кровных родственников ранее отмечены какие-либо осложнения, связанные с операцией и анестезией [13, 46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. Нередки ситуации, когда пациенты или их родственники не могут четко назвать нозологический диагноз или даже примерно описать характер того осложнения, которое имело место, часто описывают его неточно (например, ряд случаев ЗГ в анамнестической интерпретации проходил как «клиническая смерть»). Необходимо помнить и о том, что наличие в анамнезе общей анестезии с использованием летучих ингаляционных анестетиков — триггеров ЗГ, протекавшей без всяких осложнений, не является полной гарантией того, что во время предстоящей анестезии у пациента не возникнет ЗГ [1]. Тем не менее при ретроспективном расспросе пациентов и их родственников не так редко встречаются сведения, которые могли бы насторожить анестезиолога, будь они известны ему заранее.

Рекомендация 14. С целью профилактики развития злокачественной гипертермии у пациентов с подозрением или достоверно установленной предрасположенностью к ЗГ при проведении общей анестезии рекомендуется отказаться от применения любых триггерных препаратов [2, 13, 46, 47, 55].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Комментарий. Всем пациентам с предрасположенностью к ЗГ необходима адекватная премедикация для предупреждения вероятного эмоционального стресса. Бензодиазепины и барбитураты могут быть наиболее уместными для этой цели. У детей предпочтительны неинъекционные пути введения препаратов [44].

В ходе анестезии должен использоваться следующий мониторинг: ЭКГ, неинвазивное измерение уровня АД, пульсоксиметрия, капнография, термометрия [2, 41, 65, 66]. Необходимость в расширении мониторинга зависит от типа анестезии и сопутствующих заболеваний [44]. Многократный забор артериальной крови для анализа газов крови, кислотно-основного и водно-электролитного состава может потребовать катетеризации артерии.

В операционной должен находиться стандартный набор требующихся для адекватной терапии ЗГ лекарственных препаратов и расходных материалов. Охлаждающие пакеты кладутся рядом с операционным столом.

В наркозном аппарате не должно быть следов ингаляционных анестетиков. Можно использовать либо аппарат, который никогда не эксплуатировался с ингаляционными анестетиками, либо предварительно очищенный наркозный аппарат. Разные производители дают различные рекомендации по очистке их наркозных аппаратов, но в большинстве случаев достаточно провести стандартную плановую подготовку. Плановая подготовка наркозного аппарата состоит в снятии испарителей [44] и замене шлангов контура наркозного аппарата и натронной извести [44]. Через контур циркуляции и вентилятор необходимо пропускать чистый кислород со скоростью 10 л/мин в течение всего периода подготовки [67—74].

Предоперационное или интраоперационное профилактическое лечение пациентов с ПЗГ дантроленом перорально или в/в не показано и чревато неблагоприятными побочными эффектами препарата [44].

Обязательно наблюдение за пациентом с предрасположенностью к ЗГ в палате пробуждения в течение как минимум 4 ч после анестезии.

Рекомендация 15. Пациентам, которые перенесли в связи с общей анестезией эпизод, сходный со ЗГ, рекомендуется провести ретроспективную оценку вероятности диагноза ЗГ по шкале M.G. Larach, в случае суммы баллов 20 и выше им следует рекомендовать консультацию медицинского генетика [13].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Рекомендация 16. В случае если ретроспективная вероятность диагноза ЗГ высока (оценка по шкале M.G. Larach 20 баллов и выше), с пациентом или его законным представителем рекомендуется провести разъяснительную беседу о ЗГ и ПЗГ, отразив в медицинских документах диагноз данного осложнения как вероятный [11, 46].

Уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 4.

Критерии оценки качества медицинской помощи приведены в табл. 5.

Таблица 5. Критерии оценки качества медицинской помощи

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.