Введение
В ряде работ черепно-мозговая травма (ЧМТ) признана независимым фактором риска развития венозно-тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [1—3], в том числе в связи с проведением медикаментозной седации и, как следствие, с неподвижным положением тела пациента [4]. К предикторам развития ВТЭО у пациентов с ЧМТ также относят возраст более 55 лет (p<0,001), мужской пол (p=0,04), оценку по шкале тяжести повреждений (ISS) ≥15 (p=0,014), наличие травм нижних конечностей (p=0,001) и субарахноидального кровоизлияния (p=0,006) [1]. Кроме того, коррекция гипокоагуляции в первые часы после ЧМТ может также вносить вклад в увеличение риска формирования тромбозов [5]. При этом в международных клинических руководствах отсутствуют рекомендации о сроках начала антикоагулянтной профилактики [2], а также данные о ее безопасности. В ряде публикаций сообщается о субъективном отдалении момента начала антикоагулянтной профилактики ВТЭО или об отказе от ее проведения пациентам с ЧМТ из-за опасений увеличения риска прогрессирования геморрагических очагов головного мозга [4, 6, 7].
Интегральные методы оценки гемостаза приобрели особое значение у пациентов с сочетанной травмой. Они часто используются в качестве «прикроватных» методов оценки свертывающей системы и позволяют подобрать таргетную терапию [8, 9]. Однако у пациентов в остром периоде изолированной ЧМТ данный метод еще не приобрел широкого распространения и в случае использования применяется лишь как входящий скрининговый тест [10]. При этом одним из основных преимуществ метода тромбоэластографии / ротационной тромбоэластометрии (ТЭГ/РОТЭМ) по сравнению с классическими клоттинговыми тестами (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), концентрация фибриногена) является получение полной информации относительно плотности формируемого сгустка (в том числе это вклад тромбоцитов и последующий фибринолиз). Объем полученной информации сопоставим лишь с данными при одновременном выполнении не только стандартных тестов, но и исследования функции и числа тромбоцитов, активности коагуляционных факторов, уровня фибриногена, протеинов S и C, а также антитромбина III [11].
Цель исследования — изучить особенности антикоагулянтной профилактики ВТЭО в остром периоде ЧМТ.
Материал и методы
Обсервационное исследование выполнено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. В исследование включены 160 пациентов в остром периоде ЧМТ. В ретроспективную часть работы включены 118 пациентов, госпитализированных с 2008 по 2017 г. У них оценены изменения гемостаза согласно показателям стандартных клоттинговых тестов: АЧТВ, ПТИ, концентрации фибриногена и уровня тромбоцитов. В проспективную часть исследования включены 42 пациента, госпитализированных с 2017 по 2019 г. С появлением в 2017 г. в ОРИТ центра анализатора РОТЭМ стал возможным комплексный мониторинг гемостаза у пациентов с ЧМТ. В связи с этим помимо стандартных клоттинговых тестов данным пациентам дополнительно выполнена тромбоэластометрия (тесты INTEM, EXTEM, FIBTEM и APTEM).
Все пациенты соответствовали следующим критериям включения: изолированная ЧМТ (оценка по сокращенной шкале травмы, Abbreviated Injury Scale — AIS) интракраниально ≤5 баллов, по шкале AIS экстракраниально — не более 1 балла), первые 48 ч с момента травмы, возраст от 18 до 59 лет. К критериям исключения из исследования относили выявление сопутствующего аневризматического субарахноидального кровоизлияния, применение катетерного внутривенного охлаждения (Cool Gard), заместительной почечной терапии и соответствующей антикоагуляции.
Все пациенты оценивались по шкале комы Глазго (ШКГ) и разделены на две группы: 1-я группа — тяжелая ЧМТ (ШКГ≤8 баллов); 2-я группа — средняя (9—13 баллов) и легкая (14—15 баллов) ЧМТ.
Исследования гемостаза выполнены с образцами венозной крови, полученными путем прямой венепункции с помощью вакуумной системы и цитратных пробирок. Выполнение тестов АЧТВ, ПТИ, определение уровня фибриногена по Клауссу производили на анализаторе ACL TOP 300 CTS (Instrumentation laboratory, США), измерение количества тромбоцитов выполнено на автоматическом гематологическом анализаторе Sysmex XT 4000i (Sysmex, США) в клинико-диагностической лаборатории центра. Ротационную тромбоэластометрию выполняли на анализаторе ROTEM Delta (Pentapharm GmbH, Германия) в ОРИТ в течение 3 мин после забора образцов крови согласно стандартному протоколу.
Данное исследование включает в себя два этапа. Цель первого этапа исследования — изучение динамики изменений системы гемостаза при изолированной ЧМТ как на основании клоттинговых тестов, так и по данным интегральных методов исследования. Цель второго этапа исследования — анализ опыта проведения антикоагулянтной профилактики ВТЭО у данной категории пациентов в ОРИТ ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
С целью анализа динамики изменений гемостаза и установления безопасных сроков начала антикоагулянтной профилактики ВТЭО у пациентов в остром периоде ЧМТ у 42 пациентов проспективной части исследования показатели коагулограммы и данные ротационной тромбоэластометрии оценивались ежедневно в течение 7 сут с момента травмы.
В ходе исследования в зависимости от лабораторных данных и согласно референсным границам тестов диагностировались три состояния свертывающей системы крови:
1) Гипокоагуляционное состояние — при наличии одного из показателей:
— при проведении стандартных клоттинговых тестов: АЧТВ>35 с / ПТИ<80% / концентрация фибриногена <1,7 г/л (референсные границы анализа в лаборатории центра) / уровень тромбоцитов <150 тыс. · 109/л;
— или ротационной тромбоэластометрии: CT INTEM >240 с, CT EXTEM >79 с, CFT INTEM >110 с, CFT EXTEM >159 с, A10 INTEM <44 мм, A10 EXTEM <43 мм, A10 FIBTEM <8 мм, MCF INTEM <50 мм, MCF EXTEM <50 мм, MCF FIBTEM <9 мм.
2) Состояние гемостаза, соответствующее норме:
— при проведении стандартных клоттинговых тестов: АЧТВ 25—35 с, ПТИ 80—120%, концентрация фибриногена 1,7—4,4 г/л, уровень тромбоцитов 150—410 тыс. · 109/л;
— или ротационной тромбоэластометрии: показатели тестов INTEM, EXTEM, FIBTEM и APTEM в пределах референсных значений.
3) Гиперкоагуляционное состояние: при наличии одного из показателей ротационной тромбоэластометрии: CT INTEM <100 с, CT EXTEM <38 с, CFT INTEM <30 с, CFT EXTEM <34 с, A10 INTEM >66 мм, A10 EXTEM >65 мм, A10 FIBTEM >24 мм, MCF INTEM >72 мм, MCF EXTEM >72 мм, MCF FIBTEM >25 мм.
Проведен анализ назначения антикоагулянтов (АК): сроки начала медикаментозной профилактики, суточная доза и кратность введения. На момент выписки пациента из стационара оценивались исходы по шкале исходов Глазго (ШИГ).
Для статистической обработки результатов применяли программу Statistica 6.0. При статистической обработке данных нормальность распределения определена по критерию Колмогорова—Смирнова. Данные представлены как M±SD (M — среднее, SD — стандартное отклонение) при нормальном распределении и как медиана (25-й и 75-й процентили) при ненормальном распределении. Для сравнения двух групп использовали критерий Манна—Уитни, при этом различия считали статистически значимыми при p<0,05. С целью определения взаимосвязи исходов по ШИГ с показателями гемостаза проведен корреляционный анализ по методам Пирсона и Спирмена.
Эпидемиологические данные пациентов представлены в табл. 1. Группы не различались по полу и возрасту.
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов
| Показатель | Тяжелая ЧМТ (n=115) | Умеренная и легкая ЧМТ (n=45) | Итого (n=160) |
| Пол (мужчины/женщины), n (%) | 91 (79,1)/24 (20,9) | 31 (68,9)/14 (31,1) | 122 (76,3)/38 (23,8) |
| Возраст (M±SD) (min—max), годы | 31,8±10,7 (18—59) | 32,9±11,4 (18—59) | 32,1±10,9 (18—59) |
Примечание. ЧМТ — черепно-мозговая травма.
Результаты
Согласно полученным данным, у 50,6% пациентов в остром периоде ЧМТ на этапе поступления в стационар выявлены признаки гипокоагуляции, большинство этих пациентов (66 (81,5%) из 81) принадлежат к группе тяжелой ЧМТ. Чаще всего отмечалось снижение ПТИ <80%, при этом у ряда пациентов выявлено сочетание двух и более признаков (наиболее часто — сочетание сниженного ПТИ и тромбоцитопении) [12].
С целью анализа динамики изменений гемостаза у пациентов с ЧМТ и определения лабораторным путем безопасных сроков начала антикоагулянтной профилактики в проспективной части исследования у 42 пациентов показатели коагулограммы оценивались в течение 7 сут с момента травмы. При анализе средних значений ПТИ отмечалось незначительное снижение в 1-е сутки у пациентов обеих исследуемых групп: 71,0 [66,0; 81,0]% с тяжелой ЧМТ; 79,0 [76,0; 95,0]% с умеренной и легкой ЧМТ. При этом в течение первых 3 сут ПТИ у пациентов с тяжелой ЧМТ был статистически значимо ниже, чем у пациентов с умеренной и легкой ЧМТ. Нормализация ПТИ у пациентов с умеренной и легкой ЧМТ наблюдалась на 4-е сутки, а у пациентов с тяжелой ЧМТ — лишь на 8-е сутки. При анализе концентрации фибриногена отмечается отсутствие сниженных значений (<1,7 г/л) у пациентов обеих групп на протяжении всего времени наблюдения, что, вероятно, связано с отсутствием выраженной кровопотери на фоне изолированной ЧМТ. С 5—6-х суток отмечалось повышение средних значений уровня фибриногена выше референсных значений (4,4 г/л). При анализе средних значений количества тромбоцитов отмечалось сохранение тромбоцитопении на протяжении первых 2 сут у пациентов с тяжелой ЧМТ: 157,0 [89; 206,5]—134,0 [116,5; 157,0] тыс. · 109/л; нормализация этого показателя отмечалась на 5-е сутки. У пациентов с легкой и умеренной ЧМТ средние значения количества тромбоцитов не выходили за пределы нормы.
По данным РОТЭМ, в группе тяжелой ЧМТ гипокоагуляционные изменения отмечались у 26,7% пациентов (чаще всего за счет удлинения показателя CT EXTEM >79 с). На 2—3-и сутки отмечалась тенденция к нормализации данного показателя. Начиная с 4-х суток у 14,8% пациентов с тяжелой ЧМТ отмечалось появление гиперкоагуляции за счет повышения плотности сгустка (MCF EXTEM >72 мм), обусловленного действием фибриногена (MCF FIBTEM у данных пациентов превышал 25 мм), к 7-м суткам данные изменения появились у 85,2% пациентов с тяжелой ЧМТ (рис. 1).
Рис. 1. Данные ротационной тромбоэластометрии у пациентов с показателями шкалы комы Глазго ≤8 баллов в зависимости от времени, прошедшего после черепно-мозговой травмы.
У пациентов с умеренной и легкой ЧМТ гипокоагуляционные изменения при поступлении в стационар выявлены лишь в 14,3% случаев (рис. 2), на 2-е сутки у 93,3% пациентов состояние системы гемостаза соответствовало норме. Начиная с 4-х суток у 13,3% пациентов отмечено появление гиперкоагуляции (также в связи с повышением плотности сгустка за счет вклада фибриногена), достигающей пика к 7-м суткам у 53,3% пациентов.
Рис. 2. Данные ротационной тромбоэластометрии у пациентов с показателями шкалы комы Глазго ≥9 баллов в зависимости от времени, прошедшего после черепно-мозговой травмы.
Отмечено, что при поступлении в стационар показатель MCF характеризовался более высокими значениями у пациентов с умеренной и легкой ЧМТ (вероятнее всего, за счет сравнительно высокого уровня тромбоцитов). Кроме того, несмотря на наличие у ряда пациентов тромбоцитопении менее 150 тыс. · 109/л, показатель MCF EXTEM (плотность сгустка) не снижался менее 50 мм, что можно объяснить вкладом фибриногена: показатель MCF FIBTEM во всех случаях был более 9 мм.
У всех 160 пациентов, включенных в исследование, проанализирована тактика назначения АК: сутки начала, наиболее часто применяемая доза, кратность введения.
При наличии результатов только клоттинговых анализов (118 пациентов) АК лечащими реаниматологами назначены 92 (78%) пациентам, у 26 пациентов АК не использовались. В среднем АК назначались на 7—8-е сутки после ЧМТ (пациентам с тяжелой ЧМТ — на 7,58±5,6-е сутки, пациентам со средней тяжести и легкой ЧМТ — на 6,69±4,8-е сутки). У всех пациентов в качестве АК применяли эноксапарин натрия. Средняя суточная доза — 40 мг/сут однократно.
После внедрения в практику выполнения РОТЭМ и анализа полученных данных АК назначали чаще — 41 (97,6%) из 42 пациентов. В среднем АК применяли раньше — на 2—3-и сутки после ЧМТ (промежуток времени до назначения АК в среднем составил у пациентов с тяжелой ЧМТ 3,75±1,7 сут, у пациентов со средней тяжести и легкой ЧМТ — 2,13±2,0 сут).
У всех пациентов в качестве АК применяли эноксапарин натрия. Средняя суточная доза составляла 40 мг 2 раза в сутки. Группа пациентов, получавших АК в первые 5 сут с момента травмы, характеризовалась большей частотой хорошего восстановления (ШИГ 4—5 баллов), частота развития глубокой инвалидизации сравнима с таковой в группе пациентов, получавших АК спустя 6 сут с момента ЧМТ. Глубокая инвалидизация также реже встречалась у пациентов, получавших АК в первые 5 сут с момента ЧМТ (табл. 2).
Таблица 2. Сравнение оценок по шкале исходов Глазго у пациентов, получавших антикоагулянты
| Оценка по шкале исходов Глазго | Срок назначения антикоагулянтов | ||
| первые 5 сут (n=63) | 6—7-е сутки (n=28) | после 7-х суток (n=42) | |
| 1 — Смерть, n (%) | — | 1 (3,6) | 2 (4,8) |
| 2 — Вегетативное состояние, n (%) | 7 (11,1) | 4 (14,3) | 4 (9,5) |
| 3 — Глубокая инвалидизация, n (%) | 14 (22,2) | 10 (35,7) | 14 (33,3) |
| 4 — Умеренная инвалидизация, n (%) | 25 (39,7) | 10 (35,7) | 15 (35,7) |
| 5 — Хорошее восстановление, n (%) | 17 (27,0) | 3 (10,7) | 7 (16,7) |
| χ2 — 39,720, p<0,0001 | |||
Обсуждение
В результате проведенного нами исследования выявлено, что ЧМТ приводит к изменениям гемостаза с ранним формированием гипокоагуляции и последующим развитием гиперкоагуляционного состояния. Согласно клоттинговым тестам, признаки гипокоагуляции выявлены у 50,6% пациентов в остром периоде ЧМТ, в то время как, согласно более чувствительным «глобальным» методам исследования, гипокоагуляционные изменения при поступлении пациента в ОРИТ регистрировались более чем в 2 раза реже — лишь в 22,7% случаев. К сожалению, стандартные клоттинговые тесты не отражают коагуляционный потенциал в целом, а дают информацию лишь о времени начала образования сгустка, в то время как метод ротационной тромбоэластометрии дает более полную информацию относительно плотности формируемого сгустка, а также обладает большей чувствительностью к явлению гиперкоагуляции.
Согласно полученным данным, как описывалось выше, в группе тяжелой ЧМТ у 26,7% пациентов при поступлении в стационар отмечались признаки гипокоагуляции; на 2—3-и сутки отмечалась тенденция к нормализации показателей; начиная с 4-х суток отмечалось появление гиперкоагуляции у 14,8% пациентов; к 7-м суткам у 85,2% пациентов состояние гемостаза расценивалось как гиперкоагуляция за счет повышения плотности сгустка (MCF-EXT).
В группе с умеренной и легкой ЧМТ гипокоагуляционные изменения при поступлении пациента в стационар выявлены в 14,3% случаев; ко 2-м суткам у 93,3% пациентов состояние системы гемостаза соответствовало норме; начиная с 4-х суток у 13,3% пациентов отмечалось появление гиперкоагуляции, достигающей пика к 7-м суткам у 53,3% пациентов.
В работе E. Midura и соавт., посвященной исследованию феномена формирования гиперкоагуляции после ЧМТ, авторы оценивали активность тромбоцитов и микровезикул в экспериментальных моделях ЧМТ, используя помимо специфических анализов отслеживания наночастиц и активности микровезикул данные ротационной тромбоэластометрии и подсчет числа тромбоцитов [13]. Авторы продемонстрировали данные, сходные с полученными нами: увеличение MCF EXTEM и MCF FIBTEM через 24 ч после эпизода ЧМТ. Полученные данные показывают, что, несмотря на снижение вклада тромбоцитов, общая плотность сгустка остается неизменной. Это ключевой момент в вопросе как минимизации объема трансфузии компонентов крови, так и раннего начала антикоагулянтной профилактики ВТЭО у данной категории пациентов.
По результатам нашего исследования, при наличии данных лишь клоттинговых анализов АК назначены большинству (78%) пациентов в остром периоде ЧМТ. В среднем АК назначены на 7—8-е сутки после ЧМТ (промежуток времени до назначения АК в среднем составил у пациентов с тяжелой ЧМТ 7,58±5,6 сут, у пациентов с умеренной и легкой ЧМТ — 6,69±4,8 сут), что, вероятно, связано с ожиданием нормализации показателя ПТИ. Чаще всего применяли эноксапарин натрия в средней суточной дозе 40 мг однократно.
Полученные данные сопоставимы с результатами исследований зарубежных коллег. В ряде публикаций сообщается о субъективном отдалении момента назначения АК или об отказе от раннего назначения АК у пациентов с ЧМТ из-за опасений увеличения риска прогрессирования геморрагических очагов головного мозга. Небольшое ретроспективное исследование с включением 88 пациентов с ЧМТ показало, что только у 42% пациентов применены АК, а среднее время до начала терапии составляло 14 дней [14]. Аналогичным образом многоцентровое ретроспективное исследование пациентов с ЧМТ показало, что у 25% пациентов АК не назначены как минимум в течение первых 7 сут с момента ЧМТ [15]. Таким образом, факт начала и сроки антикоагулянтной профилактики у данной категории пациентов остаются неопределенными, у большинства пациентов профилактика ВТЭО длительно реализуется более консервативными и менее эффективными методами, такими как компрессионные чулки и прерывистая пневматическая компрессия [4].
Очевидно, что существует риск отказа как от назначения, так и от применения АК для профилактики ВТЭО у пациентов с ЧМТ. В ряде работ высказано предположение, что тщательное рассмотрение всех факторов риска может способствовать рациональному разделению пациентов с ЧМТ на группы высокого и низкого риска развития ВТЭО, что является основой индивидуального подхода [5, 16].
Действительно, рассматривая вопрос об оптимальном времени начала антикоагулянтной профилактики ВТЭО, в большей части работ мы увидели повторяющийся подход: пациентов с ЧМТ обычно рассматривали как однородную группу. Однако острый период ЧМТ представляет собой спектр состояний, куда могут входить как пациенты с небольшим травматическим субарахноидальным кровоизлиянием и относительно высоким уровнем бодрствования по ШКГ, так и пациенты с выраженным диффузным аксональным повреждением головного мозга, диффузным отеком, дислокацией, необходимостью выполнения декомпрессивной трепанации черепа и мультимодального мониторинга. В связи с этим единый подход к назначению АК у данной категории пациентов неоправдан. Полученные нами данные свидетельствуют о разных состояниях системы гемостаза у пациентов с тяжелой ЧМТ и легкой и умеренной ЧМТ.
С учетом данных РОТЭМ антикоагулянтная профилактика ВТЭО проводилась значительно чаще — в 97,6% случаев. У пациентов с тяжелой ЧМТ АК назначены на 3—4-е сутки после ЧМТ, для данных пациентов создавалось 72-часовое окно без АК. Во-первых, из-за необходимости выполнения инвазивных вмешательств всем пациентам с тяжелой ЧМТ выполнены установка датчика внутричерепного давления, трахеостомия, в ряде случаев декомпрессивная трепанация черепа. Во-вторых, согласно нашим данным, признаки гипокоагуляции, которые можно выявить на этапе поступления пациента, регрессируют на 3—4-е сутки, что делало назначение АК достаточно безопасным. У пациентов с оценкой по ШКГ более 9 баллов АК назначены через 24—48 ч после ЧМТ при относительно стабильной компьютерной томографической картине головного мозга, не требующей инвазивных манипуляций. При этом отсутствовала прогрессия геморрагических признаков по данным компьютерной томографии, факта отмены очередной дозы АК также не было.
В качестве оптимального АК использовали эноксапарин натрия, как и в большинстве исследований применения АК у пациентов с ЧМТ [17]. Проведены два крупных метаанализа, посвященных выбору оптимального АК и его дозы [18, 19]. В обоих обзорах сделан вывод о неэффективности нефракционированного гепарина (НФГ): 5000 Ед, вводимые каждые 12 ч, характеризовались отсутствием эффекта, вместе с тем увеличение дозы связано с большей частотой геморрагических проявлений. Обе работы демонстрируют превосходство низкомолекулярных гепаринов, особенно эноксапарина натрия, использование которого также связано со снижением частоты кровотечений.
Кроме того, учитывая самое высокое соотношение активности анти-Ха к анти-IIa (4:1) среди низкомолекулярных гепаринов [20], эффект эноксапарина натрия можно достаточно точно определить с помощью теста анти-Ха-активности, что позволяет подобрать оптимальную дозу для каждого конкретного пациента.
Выводы
Используя метод ротационной тромбоэластометрии, мы выявили гиперкоагуляцию, которая часто не диагностируется стандартными клоттинговыми тестами. Начиная с 4-х суток у 14,8% пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой отмечалось появление гиперкоагуляции, характеризующейся повышением плотности сгустка (MCF EXTEM >72 мм) за счет вклада плазменных факторов (MCF FIBTEM у данных пациентов превышал 25 мм); к 7-м суткам данные изменения появились у 85,2% пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой. У пациентов с черепно-мозговой травмой средней и легкой степенями тяжести (13,3%) гиперкоагуляция началась с 4-х суток за счет повышения плотности сгустка, обусловленного действием фибриногена, и достигла пика к 7-м суткам у 53,3% пациентов.
С учетом данных ротационной тромбоэластометрии антикоагулянтная профилактика венозно-тромбоэмболических осложнений проводилась значительно чаще: антикоагулянты назначены 41 (97,6%) из 42 пациентов. Пациентам с тяжелой черепно-мозговой травмой антикоагулянты назначались на 3—4-е сутки после черепно-мозговой травмы, в то время как пациентам с черепно-мозговой травмой средней и легкой степенями тяжести — чаще всего на 2—3-и сутки. Препаратом выбора являлся эноксапарин натрия; доза составляла чаще всего 40 мг 1—2 раза в сутки (средняя кратность 1,56±0,5). При этом отсутствовала прогрессия геморрагических признаков по данным компьютерной томографии, факта отмены очередной дозы антикоагулянтов также не было. У пациентов, получавших антикоагулянты в первые 5 сут с момента черепно-мозговой травмы, частота хорошего восстановления была статистически значимо выше.
Полученные данные позволили оптимизировать подходы к назначению антикоагулянтов, снизив тем самым риск развития венозно-тромбоэмболических осложнений, что, безусловно, подчеркивает клиническую значимость использования тромбоэластометрии у данной категории пациентов.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Баранич А.И., Сычев А.А.
Сбор и обработка материала — Баранич А.И., Сычев А.А., Захарова Н.Е.
Статистический анализ данных — Баранич А.И.
Написание текста — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А., Ошоров А.В.
Редактирование — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А., Ошоров А.В., Полупан А.А., Захарова Н.Е., Потапов А.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.