Эффективность и безопасность внутривенной инфузии лидокаина у детей

Лидокаин, синтезированный в 1942 г., разрешен к применению у людей в 1948 г. в качестве местноанестезирующего средства для всех видов анестезии. В 1951 г. C. Gilbert и соавт. опубликовали первое сообщение об анальгетическом эффекте при внутривенной инфузии лидокаина [1]. Последующие исследования показали эффективность системного действия лидокаина как анальгетика, используемого периоперационно, и как препарата, способного сокращать сроки послеоперационного пареза кишечника, снижать частоту возникновения тошноты и рвоты и уменьшать длительность пребывания пациентов в палате интенсивной терапии [2, 3].

Лидокаин при интраоперационной инфузии способен модулировать воспаление, вызванное стресс-ответом на хирургическую травму, позволяет обеспечить опиоидсберегающий эффект, снижает дозы используемых анестетиков [4—6]. Такое разнообразное системное действие препарата обусловлено не только его влиянием на периферические и центральные потенциал-зависимые натриевые каналы, но и ингибированием глицинергической системы, рецепторов, сопряженных с G-белком, M1- и M3-мускариновых рецепторов, NMDA-рецепторов, блокадой калиевых и кальциевых каналов и усилением высвобождения эндогенных опиоидов [7]. Безопасная внутривенная инфузия лидокаина у взрослых базируется на дозах, используемых при лечении желудочковых аритмий сердца, и в большинстве описанных клинических исследований болюс лидокаина составлял 100 мг, а скорость инфузии — от 1,0 до 1,5 мг на 1 кг массы тела в час. При этом концентрация лидокаина в плазме крови находится на уровне около 2 мкг/мл, т.е. существенно ниже токсической, которая составляет 5 мкг/мл и более [8]. Однако у детей выявлены особенности фармакокинетики амидных местных анестетиков. Эти особенности связаны прежде всего со сниженной концентрацией α₁-гликопротеина и альбумина в плазме крови, в результате чего возрастает относительная концентрация несвязанных форм амидных местных анестетиков, что может привести к развитию системной токсичности [9]. Кроме того, в настоящее время существуют единичные работы, указывающие на безопасность внутривенной инфузии лидокаина у детей, и все они, как правило, основаны на регистрации побочных эффектов от введения препарата [10]. Поэтому, несмотря на наличие методических рекомендаций, основанных на многочисленных исследованиях по внутривенному применению лидокаина у взрослых [11], в педиатрической практике данная методика используется недостаточно широко.

Цель исследования — определить эффективность и безопасность внутривенной инфузии лидокаина у детей после операций на брюшной полости.

После одобрения локальным этическим комитетом (протокол от 27.11.17 №11/5) в клинической больнице ФГБОУ ВО «СПб ГПМУ» в период с 01.05.16 по 01.05.20 проведено рандомизированное проспективное контролируемое исследование, включающее 60 детей в возрасте от 3 до 8 лет, которым по поводу патологии желудочно-кишечного тракта выполнены плановые и экстренные хирургические вмешательства.

Критерии включения: информированное согласие родителей или законного представителя пациента на проведение исследования; возраст от 3 до 8 лет; плановые и экстренные операции на брюшной полости.

Критерии исключения: отказ родителей или законного представителя пациента от проведения исследования; нарушения ритма сердца; аллергические реакции на местные анестетики; нарушение протокола исследования.

У всех пациентов для вводной анестезии использовали севофлуран. После индукции анестезии выполняли интубацию трахеи. Искусственную вентиляцию легких осуществляли наркозным аппаратом Dräger Primus (Dräger, Германия). Поддержание анестезии осуществляли ингаляцией севофлурана в дозе 2,2—2,8 об.%, (MAC 1,0—1,2) и введением фентанила 3—5 мкг на 1 кг массы тела в час.

Все пациенты в зависимости от методов послеоперационного обезболивания разделены на три группы, сопоставимые по антропометрическим характеристикам и возрасту. Пациентам 1-й группы (n=25) выполняли внутривенную инфузию лидокаина с использованием эластомерных помп (Woo Young Medical, Республика Корея): у 20 (75%) пациентов — со скоростью 1,0 мг на 1 кг массы тела в час, у 5 (25%) пациентов — со скоростью 0,5 мг на 1 кг массы тела в час. Пациентам 2-й группы (n=20) вводили 0,2% раствор ропивакаина эпидурально со скоростью 0,3 мг на 1 кг массы тела в час. Пункцию и катетеризацию эпидурального пространства пациентам 2-й группы выполняли в конце операции на уровне Th₅—Th₇ в зависимости от зоны хирургического вмешательства. Пациентам 3-й группы (n=20) вводили фентанил со скоростью 1,0 мкг на 1 кг массы тела в час внутривенно.

Эффективность анальгезии определяли каждые 3 ч с использованием шкалы Вонга—Бейкера для оценки интенсивности болевого синдрома в педиатрии.

Контроль перистальтики осуществляли при помощи ультразвукового исследования брюшной полости каждый час в верхних и нижних квадрантах (4 точки).

Мониторинг жизненно важных функций, включающих электрокардиографию, частоту сердечных сокращений (ЧСС), уровень среднего артериального давления (САД) и сатурацию крови (SpO₂), обеспечивали при помощи полифункционального монитора GE Dash 2000 (GE Medical Systems Information Technologies, Inc., США) и анализатора газов крови ABL800 FLEX (Radiometer, Дания).

Концентрацию свободного лидокаина в плазме крови определяли методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором (хромато-масс-спектрометр Agilent 7890/5975, Agilent Technologies, Inc., США) через 1 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч от начала инфузии.

Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0. Проверку нормальности распределения полученных данных выполняли с использованием критерия Шапиро—Уилка. Данные представлены в виде среднего значения (M), стандартного отклонения (SD), и в виде медианы Me, первого (Q1) и третьего (Q3) квартилей. Для оценки различия средних в несвязанных выборках применяли критерий Манна—Уитни, в связанных выборках — критерий Уилкоксона, для оценки долей использовали критерий χ².

Показатели САД во всех группах при сравнении на этапах исследования не имели статистически значимых различий (рис. 1). Явлений артериальной гипотонии и брадикардии не отмечено ни у одного пациента. При сравнении показателей частоты дыхания и SpO₂ между группами на этапах исследования в послеоперационном периоде статистически значимых различий не выявлено (p>0,05).

Рис. 1. Изменения частоты сердечных сокращений (а) и уровня среднего артериального давления (б) на этапах исследования.

Интенсивность болевого синдрома была статистически значимо (p<0,05) ниже у пациентов 3-й группы (0,6±0,47 балла по шкале Вонга—Бейкера) по сравнению с пациентами 1-й и 2-й групп, у которых этот показатель составлял 1,6±0,41 балла и 2,2±0,91 балла по шкале Вонга—Бейкера соответственно (рис. 2). При сравнении интенсивности болевого синдрома между 1-й и 2-й группами статистически значимой разницы не было (p>0,05).

Рис. 2. Интенсивность болевого синдрома в баллах по шкале Вонга—Бейкера.

В первые сутки после операции 3 (15%) пациентам 1-й группы и 6 (30%) пациентам 2-й группы потребовалось дополнительное обезболивание ацетаминофеном в дозе 15 мг на 1 кг массы тела однократно. Пациенты 3-й группы в дополнительном обезболивании не нуждались.

Восстановление перистальтики (рис. 3) у детей 1-й группы отмечено через 23±3,75 ч после хирургического вмешательства, что имело статистически значимые (p<0,05) различия по сравнению с пациентами 2-й группы (через 26±3,25 ч после операции) и 3-й группы (через 33±3,12 ч после операции).

Рис. 3. Время восстановления перистальтики кишечника у пациентов исследуемых групп.

* — p<0,05 при сравнении показателей 1-й и 2-й групп; ** — p<0,05 при сравнении показателей 1-й и 3-й групп.

При сравнении времени восстановления перистальтики кишечника между пациентами 2-й и 3-й групп отмечено статистически значимое (p<0,05) сокращение этого показателя у больных 2-й группы.

Критических осложнений, таких как остановка дыхания, выраженная артериальная гипотония, брадикардия, не было ни у одного исследуемого пациента. Тошнота и рвота зарегистрированы у 1 (5%) ребенка 1-й группы, у 3 (15%) детей 2-й группы, у 5 (25%) детей 3-й группы (p<0,05).

Содержание свободного лидокаина в плазме крови через час после начала инфузии местного анестетика у пациентов 1-й группы составляло 1,74±0,49 мкг/мл, через 12 ч — 2,21±0,51 мкг/мл, через 24 ч — 2,81±1,31 мкг/мл и через 48 ч — 2,67±0,34 мкг/мл (рис. 4). У 5 пациентов при снижении скорости инфузии лидокаина до 0,5 мг на 1 кг массы тела уровень свободной фракции лидокаина через 24 ч после начала инфузии составлял 0,89±0,23 мкг/мл, что не сопровождалось ожидаемыми клиническими эффектами, в связи с чем дальнейшее исследование приостановлено. Побочных эффектов при внутривенном введении лидокаина не было.

Рис. 4. Содержание лидокаина в плазме крови пациентов (мкг/мл) на этапах исследования.

Время пребывания в палате интенсивной терапии после хирургических вмешательств на брюшной полости пациентов 1-й группы составляло 48±10 ч и статистически значимо (p<0,05) отличалось от времени пребывания в палате интенсивной терапии детей 2-й (72±12 ч) и 3-й (72±12 ч) групп (рис. 5).

Рис. 5. Длительность пребывания (часы) в палате интенсивной терапии.

* — p<0,05 при сравнении времени разрешения пареза кишечника у пациентов 1-й и 2-й групп; ** — p<0,05 при сравнении времени разрешения пареза кишечника у пациентов 1-й и 3-й групп.

В нашей клинике в течение 2016—2019 гг. отмечалось увеличение частоты применения внутривенной инфузии лидокаина у детей (с 10% в 2017 г. до 25% в 2019 г.). Одновременно наблюдалось снижение частоты применения эпидуральной анальгезии с 57% в 2016 г. до 20% в 2019 г. При этом частота применения внутривенной инфузии фентанила существенно не менялась (рис. 6).

Рис. 6. Динамика использования методов послеоперационного обезболивания за период 2016—2019 гг.

ПЭБ — продленная эпидуральная блокада.

Отсутствие статистически значимых изменений показателей САД и ЧСС у детей 1-й группы указывает на безопасность использованных нами доз лидокаина (1 мг на 1 кг массы тела в час), который умеренно влияет на функцию сердца в дозах, используемых в клинической практике для обезболивания у взрослых [12]. Системное действие лидокаина на гладкие мышцы периферических кровеносных сосудов — двухфазное: препарат вызывает вазоконстрикцию сосудов при низких концентрациях в плазме крови и вазодилатацию при более высоких концентрациях [13]. В работе L. Weinberg и соавт. (2015) показано, что кардиотоксический эффект с проявлением артериальной гипотонии и брадикардии возникал при концентрации несвязанного лидокаина в плазме крови выше 5 мкг/мл [14].

Отсутствие статистически значимых (p>0,05) различий при сравнении показателей частоты дыхания и SpO₂ у пациентов 1-й группы с пациентами 2-й и 3-й групп указывает на то, что внутривенная инфузия лидокаина у детей в дозе 1,0 мг на 1 кг массы тела в час не вызывает респираторной депрессии. По мнению H. Downes и R. Loehning (1977), лидокаин в терапевтических дозах у взрослых оказывает расслабляющее действие на гладкие мышцы дыхательных путей [15]. Системное действие лидокаина ингибирует гиперчувствительность бронхов, вызванную механическим раздражением, тепловыми воздействиями и ирритантами. Вероятно, этот факт объясняет эффективность применения лидокаина с целью уменьшения кашля при интубации и экстубации трахеи у взрослых и детей [16].

Восстановление перистальтики у пациентов 1-й группы отмечали через 23±3,75 ч после хирургического вмешательства, что имело статистически значимые различия (p<0,05) с показателями времени разрешения пареза кишечника у пациентов 2-й и 3-й групп. Причина пареза кишечника является многофакторной: имеют значение непосредственная травма кишечника во время операции, активация симпатической системы, высвобождение локальных медиаторов воспаления, индуцированное опиоидами торможение моторики желудочно-кишечного тракта и др. [17]. Позитивное влияние инфузии лидокаина на разрешение пареза кишечника объясняется противовоспалительным действием препарата, снижением проницаемости и восстановлением слизистого барьера, прямым воздействием на гладкомышечные клетки кишечника, угнетением симпатической системы, блокадой мезентериального нервного сплетения, торможением нейрональных и рефлекторных ответов на растяжение кишечника [13, 18]. При этом анальгетический эффект лидокаина позволяет снизить частоту назначения опиоидов, что минимизирует их влияние на моторику кишечника. В нашем исследовании дети, получавшие внутривенно лидокаин, по сравнению с детьми, которым проводили продленную эпидуральную блокаду, имели более ранние сроки восстановления перистальтики, что отличает их от взрослых пациентов, у которых сравнение методик выявляет их равнозначную эффективность [19].

Анальгезия в раннем послеоперационном периоде у детей 1-й группы была эффективной, что подтверждается оценкой интенсивности болевого синдрома по шкале Вонга—Бейкера и сокращением назначения дополнительных анальгетиков. Лидокаин оказывает обезболивающее действие как на периферическую, так и на центральную нервную систему [20]. Увеличение концентрации ацетилхолина в цереброспинальной жидкости при инфузии лидокаина усиливает нисходящее тормозное влияние. Воздействие на М₃-мускариновые, никотиновые, глициновые и NMDA-рецепторы, а также высвобождение эндогенных опиатов обеспечивает анальгетический эффект [7]. В исследовании I. Batco и соавт. (2020) доказана эффективность периоперационного введения лидокаина как анальгетика, позволяющего снизить потребность в опиоидах у детей при вмешательствах на позвоночнике [5]. В настоящее время инфузию лидокаина с успехом используют и для лечения нейропатической боли [21].

Статистически значимое сокращение частоты тошноты и рвоты в раннем послеоперационном периоде у детей 1-й группы может быть обусловлено ускоренным восстановлением функции желудочно-кишечного тракта и опиоидсберегающим эффектом лидокаина [21].

Выраженные анальгетический, опиоидсберегающий, антиэметический эффекты инфузии лидокаина, а также раннее восстановление перистальтики позволили статистически значимо сократить время пребывания детей 1-й группы в палате интенсивной терапии.

Безопасность метода подтверждена данными о содержании свободного лидокаина в плазме крови пациентов 1-й группы, которое не превышало 2,81±1,31 мкг/мл. При этом в исследованиях на здоровых добровольцах проявления неврологических симптомов, таких как дисгевзия, периоральное онемение, парестезия языка, головокружение, шум в ушах и помутнение зрения, возникают при превышении показателей свободного лидокаина в плазме уровня 8 мкг/мл [22, 23]. При попадании в сосудистое русло лидокаин связывается с сывороточным альбумином и α₁-кислым гликопротеином, концентрация которых у детей в возрасте до 6 мес снижена (особенно у недоношенных и маловесных детей). Это может привести к увеличению несвязанных форм лидокаина и к системной токсичности [24]. Лидокаин распределяется в относительно большем объеме у новорожденных и младенцев, чем у взрослых, и после однократной инъекции высокая концентрация свободного анестетика в плазме не отмечена [25]. С учетом ограниченных данных о фармакокинетике лидокаина у детей младшего возраста необходимы дальнейшие исследования.

Внутривенная инфузия лидокаина у детей в возрасте от 3 до 8 лет после перенесенных абдоминальных операций обеспечивала адекватные анальгетический, антиэметический и антипаретический эффекты, что способствовало сокращению времени пребывания пациентов в палате интенсивной терапии. Скорость инфузии лидокаина 1,0 мг на 1 кг массы тела в час является эффективной и не приводит к неврологическим и сердечно-сосудистым осложнениям, поскольку уровень несвязанной фракции анестетика в плазме крови значительно ниже токсических концентраций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.