Боль в спине: эмпирический и персонализированный подход в лекарственной терапии. Заключение Совета экспертов РОИБ

В настоящее время более 600 млн человек в мире страдают от острой и хронической неспецифической боли в спине (ХНБС). Ожидается, что к 2050 г. популяция пациентов с болью в спине увеличится на 25% [1]. Несмотря на то что боль в спине встречается во всех возрастных группах, она наиболее характерна для лиц трудоспособного возраста [1]. Будучи распространенной и до конца не решенной медицинской проблемой, боль в спине связана со значимыми экономическими последствиями [2]. Так, в США ежегодно прямые затраты здравоохранения на лечение ХНБС составляют более $4 млрд. Боль в спине стала основной причиной временной нетрудоспособности в мире, а вызванная ею доля инвалидности с 1990 г. увеличилась более чем на 50% [3].

Частота хронизации боли составляет до 20%, и это означает, что каждый пятый пациент с острой болью в спине в дальнейшем страдает от ХНБС [4].

Факторами риска неспецифической боли в спине являются: низкая физическая активность, высокий уровень стресса, в том числе тяжелые физические и психологические нагрузки, тревожные и депрессивные расстройства, курение и ожирение [1].

Практически у каждого пятого пациента с ХНБС диагностируется депрессивный синдром, который осложняет течение основного заболевания, а также в значительной степени усугубляет вызванное болью ограничение физической подвижности, уменьшает мотивацию к продолжению терапии и снижает качество жизни [5, 6]. В связи с этим крайне важной задачей при лечении пациента с ХНБС является своевременное назначение антидепрессантов.

По данным ряда исследователей, примерно у половины пациентов с ХНБС депрессия сочетается с тревогой, что может требовать включения в терапию анксиолитических препаратов в дополнение к антидепрессантам [6, 7]. На фоне как депрессии, так и тревоги практически у всех пациентов с хронической болью развивается инсомния [8]. Таким образом, многообразие проблем, требующих решения при оказании помощи пациенту с ХНБС, включает в себя не только устранение боли, но и лечение депрессии, тревожных симптомов и бессонницы, оценку совместимости различных лекарственных средств и готовности пациентов следовать сложной схеме терапии. Приведенные обстоятельства требуют зачастую персонифицированного и патогенетически обоснованного подхода к терапии ХНБС с необходимостью динамического контроля состояния пациента и поиска специальных мер по созданию мотивации к приверженности приему препаратов [13—15].

Одним из таких препаратов может быть миртазапин (антагонист α₂-, 5-HT₂-, 5-HT₃-рецепторов по классификации Neuroscience-based Nomenclature). Проведенные исследования при терапии пациентов с болью в спине, головной болью и фибромиалгией продемонстрировали эффективность миртазапина в устранении симптомов депрессии и боли, что позволяет считать его одним из средств выбора при лечении пациентов с ХНБС [9—12].

Лекарственный препарат «Дорсумио» (группа АТХ: M03BX, другие миорелаксанты центрального действия, ЛП-№(004208)-(РГ-RU) от 29.12.2023) является комбинацией фиксированных доз миртазапина и тизанидина и выпускается в таблетках с пролонгированным высвобождением 15 мг + 6 мг. Одна упаковка препарата содержит 30 таблеток и рассчитана на 1 мес приема [18]. Первый слой таблетки «Дорсумио» представлен миртазапином в дозе 15 мг немедленного высвобождения, в то время как второй слой таблетки содержит 6 мг тизанидина пролонгированного высвобождения, что позволяет обеспечить однократное дозирование препарата в сутки у пациентов с хроническим болевым синдромом, связанным с заболеваниями позвоночника (люмбаго, люмбоишиалгия, болезненный мышечный спазм) и сопровождающимся легкой или умеренной депрессией [18].

Технология двухслойной таблетки, разработанной на площадке R&D «Доппель Фармацеутици С.р.Л.» (Италия) (Doppel Farmaceutici S.R.L., Italy) позволяет обеспечивать стабильный анальгетический эффект препарата в течение суток и поддерживать комплаентность за счет удобного режима приема препарата (1 раз в сутки).

Объединение свойств миртазапина и тизанидина в одной таблетке позволяет воздействовать одновременно на все этапы хронизации боли (периферическую и центральную сенситизацию, нисходящую дезингибицию (растормаживание) и дисфункциональный компонент боли) наиболее рациональным способом, избегая полипрагмазии при выборе многокомпонентных схем терапии, для достижения анальгетического, миорелаксирующего, анксиолитического и антидепрессивного эффектов [18, 19].

Патогенетическое действие препарата «Дорсумио» достигается за счет влияния на серотонинергические и норадренергические нейромедиаторные системы одновременно на уровне головного мозга (супраспинальный уровень) и спинного мозга (спинальный уровень) [18, 19].

На уровне головного мозга миртазапин в составе препарата «Дорсумио» является антагонистом 5-HT₂-рецепторов, что позволяет разблокировать путь нисходящей ингибиции болевой чувствительности. Кроме того, благодаря миртазапину препарат «Дорсумио» приводит к увеличению выброса норадреналина, который, во-первых, оказывает анальгетический эффект, снижая центральную сенситизацию, а во-вторых, реализует антидепрессивный и противотревожный эффект за счет увеличения выброса серотонина. Антидепрессивный и противотревожный эффекты препарата «Дорсумио» также реализуются за счет блокады 5-HT_2A, 5-HT_2C и 5-HT₃ серотониновых рецепторов, что способствует связыванию серотонина с 5-HT_1A-рецепторами. На уровне спинного мозга тизанидин в составе препарата «Дорсумио» стимулирует пресинаптические α₂-рецепторы, подавляя высвобождение возбуждающих аминокислот вставочными нейронами полисинаптических рефлекторных дуг, которые обусловливают передачу ноцицептивного сигнала через NMDA-рецепторы. Это приводит к блокированию рефлексов, ответственных за мышечный спазм, и уменьшению локальных болезненных мышечных спазмов. Устранение патологического мышечного спазма, в свою очередь, приводит к снижению афферентации от ноцицепторов и останавливает процесс периферической сенситизации [16—20].

Дополнительный антидепрессивный эффект (благодаря содержанию в составе препарата «Дорсумио» миртазапина в дозировке 15 мг) помогает пациентам с коморбидной депрессией легкой и умеренной степени тяжести. Известно, что антидепрессивные свойства миртазапина проявляются, начиная с дозировки 15 мг/сут в течение первой недели терапии, поэтому препарат «Дорсумио» позволяет без специального этапа титрации приступить к началу терапии эмоциональных нарушений у пациентов с ХНБС [21]. Следует отметить, что миртазапин в составе препарата «Дорсумио» не требует дополнительного назначения анксиолитиков на старте терапии за счет собственного умеренного противотревожного действия, обусловленного влиянием на 5HT_2C-рецепторы и гистаминовые рецепторы. Антидепрессивный эффект миртазапина может развиваться уже в течение первой недели терапии, что сравнимо по скорости действия с амитриптилином и превосходит селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Отличительной особенностью рецепторного профиля миртазапина является антагонистическое воздействие на 5-HT₃-рецепторы, обеспечивающее меньшую вероятность развития тошноты и других побочных эффектов со стороны моторной функции желудочно-кишечного тракта, что определяет преимущества препарата в начале терапии [21].

Тизанидин в составе препарата «Дорсумио» помимо центрального миорелаксирующего действия также обладает анальгетическими свойствами. В эксперименте у животных тизанидин снижал выраженность аллодинии и нейровоспаления [22, 23] благодаря уменьшению концентрации провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин (IL)-1β, IL-6, и воздействию на активность TLR4/NF-κB [23]. В 2024 г. показано наличие собственного противовоспалительного эффекта у миртазапина: на экспериментальной модели нейропатической боли у животных препарат приводил к уменьшению боли и повышению двигательной активности путем модуляции нейровоспалительных реакций, экспрессии индуцибельной NO- синтазы и противовоспалительных факторов [24].

Анальгетическое действие тизанидина было продемонстрировано у пациентов с болью после хирургического вмешательства по поводу спондилодеза. Согласно полученным результатам, применение тизанидина (4 мг внутрь за 1 ч до оперативного вмешательства и в течение суток после оперативного вмешательства) приводило к значительному снижению болевых ощущений через 24 ч и 48 ч после операции и значительному снижению потребности в морфине в течение 48 ч без увеличения количества побочных реакций [26, 27].

Обезболивающие свойства миртазапина показаны на модели нейропатической боли у животных [24]. Клиническая эффективность миртазапина в лечении хронической боли была продемонстрирована в наблюдательном неинтервенционном исследовании с участием 241 пациента с хронической болью (ХНБС, головная боль, мышечно-скелетная боль), в котором было показано полное устранение боли у 20% участников при лечении миртазапином (15—45 мг/сут) в сочетании со стабильной терапией нестероидными противовоспалительными средствами в течение 6 нед, что демонстрирует наличие у препарата собственной противоболевой активности. Среди остальных 80% участников было отмечено увеличение количества пациентов в группе с легкой болью за счет перехода в нее пациентов из групп с тяжелой и умеренной выраженностью болевого синдрома [9]. В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании в группе пациентов с нейропатической болью на фоне онкологического заболевания, принимавших комбинацию миртазапина в дозе 15 мг/сут и прегабалина в дозе 75 мг/сут на фоне стабильной, но недостаточно эффективной в отношении купирования боли терапии опиоидами, отмечалось более значимое снижение выраженности болевого синдрома по десятибалльной рейтинговой шкале, чем в группе, получавшей только прегабалин в дозе 150 мг/сут, уже на второй день терапии [25—27].

Влияние препарата «Дорсумио» на ключевые патогенетические механизмы ХНБС находит свое отражение в высокой противоболевой эффективности данного препарата, согласно сравнительным клиническим исследованиям, проведенным в ходе разработки оригинальной комбинации. Так, препарат «Дорсумио» клинически и статистически значимо уменьшает выраженность боли — на 86,7% по сравнению с исходным уровнем при оценке по цифровой рейтинговой шкале и на 74,5% при оценке боли по Макгилловскому болевому опроснику через 1 мес терапии у пациентов с ХНБС. Ранний противоболевой эффект препарата «Дорсумио» у пациентов с ХНБС, значимо отличающийся от противоболевого эффекта тизанидина и миртазапина, наблюдается уже через 8 дней терапии. «Дорсумио» также облегчает физическую подвижность на 82% через месяц лечения, что на 16,4% больше, чем в группе монотерапии миртазапином. Благодаря антидепрессивному действию «Дорсумио» также способствует снижению выраженности сопутствующих депрессивных симптомов легкой и умеренной степени выраженности у пациентов с ХНБС в течение 2 мес лечения [19]. Результаты клинических исследований легли в основу регистрации показания к применению — хронический болевой синдром, связанный с заболеваниями позвоночника, сопровождающийся легкой или умеренной депрессией, в соответствии с которым препарат может быть назначен пациенту с ХНБС и депрессивными симптомами легкой и умеренной степени тяжести [18].

Рациональность комбинации миртазапина и тизанидина в составе препарата «Дорсумио» обоснована не только с точки зрения комплексного влияния на разнообразные механизмы патогенеза ХНБС и, следовательно, возможностью достижения одновременно быстрого (по сравнению с антидепрессантами) и длительного (по сравнению с миорелаксантами в монотерапии) выраженного анальгетического эффекта, что было показано в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях по изучению препарата «Дорсумио», но и с точки зрения обеспечения пациентов оптимальной в отношении безопасности комбинацией действующих веществ, обеспечивающих противоболевой, миорелаксирующий, анксиолитический и антидепрессивный эффекты в одной таблетке [19, 20]. В клинических исследованиях фазы II и III препарата «Досумио» показано, что в присутствии миртазапина тизанидин оказывает значительно менее выраженный гипотензивный эффект, чем тизанидин в монотерапии, что может объясняться компенсацией миртазапином на уровне α₂-адренорецепторов нецелевых супраспинальных эффектов тизанидина на уровне сосудодвигательного центра. В частности, при анализе профиля безопасности препарата «Дорсумио» по сравнению с монотерапией тизанидином в многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании установлено, что случаи возникновения гипотензии на фоне приема препарата «Дорсумио» наблюдались в 8 раз реже, чем при приеме тизанидина 6 мг/сут [19]. Таким образом, несмотря на то что миртазапин обладает собственным невыраженным гипотензивным эффектом, при его совместном приеме с тизанидином не только не происходит более выраженного снижения артериального давления, а, напротив, отмечается нивелирование побочного гипотензивного эффекта обоих препаратов за счет различий в действии на α₂-адренорецепторы и уровне его реализации. По мнению д.м.н., профессора А.В. Амелина, взаимодействие тизанидина и миртазапина «благоприятное с точки зрения гемодинамики», поскольку эти компоненты имеют различные константы диссоциации в отношении α₂-адренорецепторов: большее сродство к данному подтипу рецепторов со стороны миртазапина снижает вероятность связывания тизанидина с супраспинальными α₂-рецепторами, уменьшая, таким образом, его гипотензивное влияние.

Миртазапин также отличается высоким уровнем кардиологической безопасности в отличие от трициклических антидепрессантов и изучался для применения у пожилых пациентов с постинсультной депрессией с положительными результатами в отношении эффективности и переносимости [21].

Согласно данным клинических исследований, препарат «Дорсумио» также обладает седативным эффектом, несколько менее выраженным, чем у миртазапина, и сравнимым по силе с седативным эффектом тизанидина. Препарат «Дорсумио» в 10 раз реже вызывает головную боль в качестве побочного эффекта по сравнению с миртазапином и тизанидином в монотерапии [19].

Миртазапин в составе препарата «Дорсумио» оказывает анальгетический эффект без негативного влияния на либидо, характерного для других антидепрессантов (таких как венлафаксин, дулоксетин, амитриптилин), используемых в терапии ХНБС [21]. Более того, по некоторым данным, при применении содержащих миртазапин препаратов может наблюдаться положительный эффект в отношении сниженного либидо за счет влияния на 5HT_2A-рецепторы [28].

Важно отметить, что взаимное влияние на метаболизм двух действующих веществ в составе препарата «Дорсумио» отсутствует, поскольку ни тизанидин, ни миртазапин не являются индукторами или ингибиторами клинически значимых цитохромов системы P450 [29, 30]. На уровне CYP1A2 с позиций законов ферментативной кинетики значимая конкуренция двух субстратов также не ожидается [31]. Результаты клинического исследования фазы I препарата «Дорсумио» (исследования фармакокинетики) также демонстрируют отсутствие взаимного влияния компонентов на биодоступность друг друга [32].

Считается, что антагонистическое воздействие на центральные H₁-гистаминовые рецепторы может обусловливать повышение аппетита и массы тела на фоне применения миртазапина. Однако клиническую значимость этого фармакодинамического эффекта необходимо интерпретировать взвешенно, с учетом накопленного опыта применения миртазапина при различных нозологической формах, суточной дозировки и длительности терапии. Во-первых, влияние миртазапина на динамику массы тела является дозозависимым и чаще наблюдается при приеме препарата в дозе 30 мг/сут, чем в дозе 15 мг/сут, а также при длительности курса терапии от 6 мес и более. Во-вторых, по данным исследований, изменение массы тела у пациентов с большим депрессивным расстройством на фоне приема миртазапина не превышает 2 кг за полгода и связано с увеличением аппетита и ростом потребления избыточного количества калорий без какого-либо негативного влияния на метаболизм глюкозы [21, 28]. В регистрационных клинических исследованиях препарата «Дорсумио» увеличение массы тела на 1 кг за 56 дней терапии отмечено только у одного участника с ХНБС из 115, таким образом, изменение массы тела в клиническом исследовании было характерно менее чем для 1% пациентов [19]. Поскольку увеличение массы тела при приеме миртазапина связано с повышением аппетита, предварительно данные пациенту рекомендации по контролю потребления калорий позволяют управлять выраженностью и частотой этого явления. Принимая во внимание, что для пациентов с ХНБС характерно ограничение физической активности и снижение аппетита из-за боли, имеются все основания ожидать, что на фоне анальгетической терапии препаратом «Дорсумио» рост физической подвижности на фоне уменьшения боли уже через 14 дней лечения будет значительно компенсировать возможные изменения массы тела. Также необходимо отметить, что увеличение массы тела на фоне приема миртазапина встречается реже, чем при приеме трициклических антидепрессантов, которые нередко назначаются в терапии боли off-label [34].

Препарат «Дорсумио» представляет собой фармакодинамически и фармакокинетически рациональную и оптимальную по соотношению эффективности и безопасности комбинацию для лечения хронической неспецифической боли в спине в сочетании с легкой и умеренной депрессией. При наличии у пациента хронической неспецифической боли в спине в сочетании с легкими и умеренными депрессивными симптомами препарат «Дорсумио» может назначаться неврологами и терапевтами в соответствии с Федеральным законом РФ от 02.07.1992 №3185-1 (ред. от 30.12.2021) «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании» и руководством по первичной медико-санитарной помощи (2006): «Врач-терапевт или невролог может наблюдать и назначать лечение пациенту с субпороговой, легкой или умеренной степенью выраженности психопатологии». Согласно Приказу Минздрава России от 14.01.2019 №4н «Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения», врач (любой специальности) имеет право назначить адекватное психотропное лечение в рамках показаний к назначению конкретного препарата.

По результатам обсуждения фармакотерапии хронической неспецифической боли в спине эксперты совета пришли к следующему решению.

Лечение хронической неспецифической боли в спине, особенно у пациентов с депрессивным и тревожным синдромом, требует комплексного мультидисциплинарного подхода, включающего использование фармакологических и нефармакологических методов лечения.

Результаты проведенных клинических исследований указывают на эффективность сочетанного использования тизанидина и миртазапина у пациентов с хронической неспецифической болью в спине.

В качестве препарата выбора у пациентов с хронической неспецифической болью в спине в сочетании с легкой и умеренной депрессией может быть использован отечественный препарат «Дорсумио», являющийся комбинацией фиксированных доз миртазапина (15 мг) и тизанидина (6 мг) в таблетках с пролонгированным высвобождением.

Для широкого информирования врачей при внедрении препарата «Дорсумио» в клиническую практику целесообразно проведение контролируемого многоцентрового исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.