Д.В. Вильямс, С.Д. Малроу, Э. Чикветт, П.Х. Ноэль, К. Агвилар, Дж. Корнелл
Клинические рекомендации: часть II. Систематический обзор испытаний новых методов медикаментозного лечения депрессии у взрослых

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Williams J.W., Mulrow C.D., Chiquette E., Noel P.H., Aguilar C., Cornell J. "A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary". Ann Intern Med 2000;132:743—756.


Актуальность проблемы

Депрессивные расстройства — стойкие рецидивирующие заболевания, причиняющие страдания как самим больным, так и членам их семей.

Цель

Оценить эффективность и безопасность новых лекарственных средств, в том числе растительного происхождения, при депрессивных расстройствах у взрослых и подростков.

Источники информации

Специализированный реестр контролируемых испытаний, мета-анализы, контакты со специалистами. Отбирались статьи, опубликованные с 1980 г. по январь 1998 г. на английском и других языках.

Отбор исследований

Рандомизированные испытания новых антидепрессантов, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, зверобой), если в материалах испытаний содержались сведения об определенных клинических исходах.

Выбор данных

Два исследователя независимо друг от друга отбирали данные, которые затем объединялись с помощью методов описательной статистики; в некоторых случаях при объединении данных использовали модель случайных эффектов.

Основные результаты

Большинство из 315 отобранных испытаний были посвящены применению антидепрессантов у взрослых амбулаторных больных с большой депрессией в острой фазе. Новые антидепрессанты оказались эффективнее плацебо при лечении большой депрессии (относительная польза лечения составила 1,6 при 95% доверительном интервале — ДИ — от 1,5 до 1,7) и дистимии (относительная польза лечения составила 1,7 при 95% ДИ от 1,3 до 2,3), в том числе у больных, наблюдавшихся в учреждениях первичной медицинской помощи, и у пожилых больных. В условиях клинических испытаний эффективность разных препаратов нового поколения, а также препаратов нового и старого поколения не различалась. Зверобой оказался эффективнее плацебо при легкой и умеренной депрессии (отношение рисков составило 1,9 при 95% ДИ от 1,2 до 2,8), однако эта оценка могла оказаться завышенной из-за систематической ошибки, связанной с преимущественной публикацией положительных результатов испытаний зверобоя. Общее число случаев отмены лечения в группах новых и обычных антидепрессантов было примерно одинаковым, однако эти препараты существенно различались по характеру побочных эффектов. Недостаточное количество данных не позволило оценить эффективность новых антидепрессантов при скрытой депрессии, депрессии с сопутствующими соматическими и психическими заболеваниями, депрессии у подростков.

Выводы

Новые антидепрессанты эффективны при депрессивных расстройствах в разных клинических ситуациях. Учитывая равную эффективность новых и обычных антидепрессантов, для лечения депрессии можно использовать и те, и другие препараты. Крайне важно получить дополнитель ную информацию об эффективности новых антидепрессантов у больных с другими депрессивными расстройствами (помимо большой депрессии), а также в отдельных группах больных (например, у подростков).

Депрессивные расстройства (в том числе большая депрессия и дистимия) — тяжелые заболевания, приводящие к снижению трудоспособности. Аффективные расстройства возникают на протяжении жизни примерно у каждого пятого человека [1, 2]. Последствия депрессии как для общества, так и для больного и членов его семьи, весьма тяжелые. В США в 1990 г. затраты на лечение депрессии вместе с экономическими потерями, обусловленными снижением трудоспособности, превысили 44 млрд долларов [3]. При депрессии увеличивается смертность, снижается активность во многих сферах деятельности. По оценкам ВОЗ, большая депрессия в настоящее время занимает 4-е место среди основных причин снижения продолжительности жизни с учетом трудоспособности, а к 2020 г. переместится на 2-е место [4, 5].

В конце 80-х годов Министерство здравоохранения и социальных служб США финансировало разработку стандартных клинических рекомендаций по лечению большой депрессии [6, 7]. С момента публикации клинических рекомендаций появилась обширная информация, касающаяся диагностики и лечения депрессии, было разработано множество новых антидепрессантов. Все это стало причиной резкого роста назначений этих препаратов и покрываемых страховкой затрат на аптечное обслуживание. Широкий выбор новых антидепрессантов и доступные в настоящее время фитопрепараты затрудняют принятие клинического решения.

Задача данной статьи — помочь врачам сделать обоснованный выбор того или иного антидепрессанта (в том числе фитопрепаратов). Предшествующие обзоры убедительно доказали эффективность обычных антидепрессантов. Поэтому в данной статье основное внимание уделено 29 новым антидепрессантам и 3 фитопрепаратам [6, 8—11]. Обычные антидепрессан ты и методы психотерапии упоминаются только при прямом сравнении с новыми антидепрессантами. Нашей целью было суммировать данные об эффективности новых антидепрессантов и фитопрепаратов по сравнению с плацебо и обычными антидепрессантами, а также с другими новыми антидепрессантами при различных депрессивных расстройствах.

1.0. Методы

Поиск статей, опубликованных на английском и других языках, проводили в специализированном реестре Кокрановского сотрудничества, который посвящен депрессии, тревожности и неврозам (Cochrane Collaboration Depression, Anxiety and Neurosis Group's registry). Кроме того, просматрива ли ссылки в соответствующих мета-анализах и проводили консультации со специалистами в данной области [1, 6—8, 10, 12—54]. Специализированный реестр содержит материалы 8451 клинического испытания, отобранные из многочисленных источников, включая электронные базы данных MEDLINE, EMBASE, PsychLIT, LILACS, Psyndex, SIGLE, CINAHL, Biological Abstracts и Cochrane Library. Были просмотрены также 69 журналов по психиатрии, проводились консультации с представителями 30 фармацевтических компанияй.

Чтобы выявить данные о новых антидепрессантах, поиск проводили с 1980 г. по январь 1998 г. При этом ключевые слова "депрессия", "депрессивные расстройства" и "дистимия" комбинировали с названиями новых антидепрессантов, в том числе фитопрепаратов (всего 32 наименования). Таким образом было отобрано 1277 ссылки. К новым антидепрессантам относятся селективные ИОЗС (СИОЗС); ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина; обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (МАО); блокаторы рецепторов 5-HT2 (5-гидрокситриптамина, 5-HT); стимуляторы рецепторов 5-HT1a; агонисты гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК); ингибиторы обратного захвата дофамина; блокаторы дофаминовых рецепторов; фитопрепараты, такие как зверобой (табл.1). Отбирались рандомизированные контролируемые испытания с длительностью наблюдения не менее 6 нед, если в них участвовали больные с депрессивными расстройствами, новые антидепрессанты сравнивали между собой, с обычными антидепрессантами, плацебо или психотерапией и оценивались определенные клинические исходы. Всего было выявлено 315 испытаний. Отбор проводили два исследователя или более независимо друг от друга.Два исследователя независимо друг от друга отбирали необходимые данные из материалов каждого испытания. При анализе этих данных с использованием методов описательной статистики особое внимание уделялось характеристикам участников, диагностическим критериям, структуре исследования (включая рандомизацию и применение слепого метода), особенностям вмешательств и клиническим исходам. Если число испытаний было достаточно большим для того, чтобы можно было провести обобщение данных, а сами данные предположительно были однородными (сходная структура испытаний, сравнение препаратов одинаковых классов, применение одинаковых диагностических критериев), проводился количественный анализ с использованием эмпирического байесовского метода случайных эффектов. Статистическую однородность оценивали с помощью критерия c2 (хи-квадрат), а также визуально с помощью графика Гэлбрайта. Статистически неоднородные данные исключали из анализа и изучали для выявления причин неоднородности, а результаты оставшихся испытаний вновь объединяли. В качестве основных критериев оценки рассматривали клиническое улучшение (степень ответной реакции на лечение), общее число случаев отмены лечения и число случаев прекращения лечения из-за развития побочных эффектов, а дополнительные — качество жизни с учетом состояния здоровья, функциональный статус и число суицидальных попыток. В качестве клинического улучшения рассматривали снижение выраженности симптомов депрессии на 50% и более, оцениваемое с помощью шкалы депрессии, либо оценка "значительное или очень значительное улучшение" по шкале общего состояния. При расчете этого показателя использовали модифицированный вариант анализа данных в зависимости от назначенного лечения: число прошедших полный курс лечения больных, состояние которых улучшилось, делили на общее число больных, рандомизированно отнесенных в группу вмешательства. Однако такая оценка эффективности лечения может оказаться заниженной, поскольку предполагается, что у выбывших из исследования больных улучшения не наступило. Для анализа чувствительности использовали метод, при котором в знаменателе отношения рисков находилось число участников, наблюдавшихся до конца исследования, и число участников, которые выбыли из исследования до его окончания.

В случае проведения количественного мета-анализа вероятность возникновения систематической ошибки, обусловленной преимущественной публикацией положительных результатов исследований, оценивали с помощью воронкообразного графика и других методов [54]. Более подробное описание методов и обновленные данные (по сентябрь 1998 г.) приводится в отчете, на основании которого написана эта статья [55, 56].Управление по контролю за научными исследованиями и качеством медицинской помощи, финансировавшее данное исследование, определяло некоторые методологические аспекты (наличие технической консультативной комиссии, определенная форма представления отчета).

2.0. Основные результаты

2.1. Данные литературы о новых антидепрессантах

Применение новых лекарственных препаратов при депрессии изучалось в 315 рандомизированных испытаниях. Всего было проведено 355 парных сравнений (в некоторых испытаниях оценивалась эффективность нескольких препаратов). Более чем 90% испытаний посвящены большой депрессии (табл.2), 9 испытаний — дистимии (хроническое расстройство, характеризующееся подавленным настроением в течение как минимум 2 лет и наличием не менее 2 вегетативных или психических нарушений), 3 испытания — скрытой депрессии (острое депрессивное расстройство с менее выраженными симптомами и меньшим нарушением социальных функций и трудоспособности по сравнению с большой депрессией) и тревожно-депрессивному расстройству. В 44 испытаниях участвовали больные с разными депрессивными расстройствами. В большинстве испытаний (n=206) сравнивали новые и обычные антидепрессанты. Чаще всего предметом изучения были ингибиторы обратного захвата серотонина (60 сравнений с плацебо, 123 — с обычными антидепрессантами, 36 — с СИОЗС или другими новыми препаратами).Более 90% включенных в обзор испытаний были непродолжительными (6—8 нед). По данным тех испытаний, в которых указана частота визитов к врачу, больных осматривали еженедельно (62% испытаний), каждые 2 нед (23% испытаний) или ежемесячно (5% испытаний); в некоторых испытаниях график посещений со временем менялся. Отчеты о полученных результатах часто были неполными. Клиническая база указана менее чем в 1/3 испытаний, этническая принадлежность и социально-экономическое положение больных — менее чем в 10%; очень редко описывались характер и суть взаимоотношений между врачом и больным. Семьдесят семь исследований были проведены на базе психиатрических клиник, 27 — на базе учреждений первичной медицинской помощи. Как правило, в исследованиях указывалось, включали ли они амбулаторных или госпитализированных больных; при этом большинство исследований (160) были проведены в амбулаторных условиях. Данные о дополнительных критериях оценки (качество жизни с учетом состояния здоровья, функциональный статус, суицидальные попытки) были слишком немногочисленными для того, чтобы можно было проанализировать их.

tab_25_2.jpg (143507 bytes)

tab_26.jpg (65895 bytes)

Хотя двойной слепой метод применяли более чем в 90% рандомизированных испытаний, о его эффективности сообщалось менее чем в 5% из них. Лишь в немногих исследованиях описывались метод рандомизации и способ сокрытия порядка отнесения больных к той или иной группе. Примерно в 30% испытаний число выбывших участников было относительно небольшим (Ј20%); в 20% исследований этот показатель превышал 40%. Оценить частоту возникновения побочных эффектов было трудно из-за различий в методах сбора данных (сведения, сообщаемые больными самостоятельно, расспрос больных, применение разных стандартизированных шкал). Все это могло повлиять на достоверность обобщенных оценок.

2.2. Большая депрессия: применение новых антидепрессантов для купирования депрессивного приступа

Риск развития большой депрессии в течение жизни колеблется от 10 до 25% у женщин и от 5 до 12% у мужчин; распространенность этого состояния составляет 5—9% и 2—3% соотв. [2, 6, 57]. Депрессия может возникнуть в любом возрасте, у лиц любой расы и социально-экономического положения. Большая депрессия характеризуется подавленным настроением или потерей способности испытывать удовольствие практически от всех видов деятельности в течение как минимум 2 нед [58] при условии, что имеются не менее 4 соматических (например, потеря аппетита) или психических (например, снижение концентрации внимания или нерешительность) симптомов. Большой депрессии свойственны также клинически значимые нарушения в социальной, профессиональной или иных сферах деятельности. Во включенных в анализ испытаниях тяжесть депрессии колебалась от умеренной до средней (оценку получали с помощью стандартной шкалы выраженности симптомов с диапазоном значений от 14 до 32 баллов; средняя оценка составила 24 балла). Стандартизация проводилась по шкале депрессии Гамильтона, включавшей 17 пунктов. По данным эпидемиологических исследований, проведенных на базе учреждений первичной медицинской помощи, у больных с большой депрессией выраженность симптомов в целом меньше, чем у участников отобранных испытаний [59—61].В настоящее время доказана эффективность трех методов лечения большой депрессии: медикаментозной терапии, психотерапии и электросудорожной терапии [6, 12, 55, 62—66]. Медикаментозную терапию обычно назначают непосредственно терапевты [67]. Чтобы помочь выбрать из множества доступных антидепрессантов подходящий препарат, мы рассмотрим следующие вопросы: 1) сравнительная эффективность новых антидепрессантов и плацебо; 2) относительная эффективность и безопасность новых и обычных антидепрессантов, а также новых антидепрессантов разных классов.

2.2.1. Сравнительная эффективность новых антидепрессантов и плацебо

Сравнительная эффективность новых антидепрессантов и плацебо оценивалась в 81 испытании, включавшем более 10 000 взрослых больных с большой депрессией. В большинстве испытаний более чем 50% участников уже перенесли ранее депрессивный приступ. Наиболее изученными оказались СИОЗС (43 испытания), затем следуют ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (12 испытаний), обратимые ингибиторы МАО (10 испытаний), блокаторы рецепторов 5-HT2 (9 испытаний), стимуляторы рецепторов 5-HT (3 испытания) и ингибиторы обратного захвата дофамина (3 испытания). Результаты мета-анализа этих испытаний представлены на рис. 1. Не было найдено ни одного исследования, посвященного комбинированной терапии новыми и обычными антидепрессантами или новыми антидепрессантами и анксиолитиками. Испытания проводились в 15 странах, преимущественно на базе психиатрических клиник и включали по большей части амбулаторных больных. В целом снижение выраженности симптомов на 50% и более наблюдалось у 51% больных из групп лечения и у 32% больных из групп плацебо.

Рис. 1. Результаты мета-анализа плацебо-контролируемых испытаний новых антидепрессантов при большой депрессии у взрослых больных.

N — число участников; n — число испытаний; ГАМК — гамма-аминомасляная кислота; 5-HT — 5-гидрокситриптамин (серотонин); МАО А — моноаминоксидаза A; СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; ИОЗСН — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина.

В целом новые антидепрессанты имели статистически значимые преимущества перед плацебо (относительная польза составила 1,6 при 95% ДИ от 1,5 до 1,7). За исключением агониста ГАМК фенгабина новые антидепрессанты разных классов оказались одинаково эффективны (см. рис. 1). Эффективность разных препаратов одного и того же класса тоже была сходной. Статистически значимая несимметричность воронкообразного графика (p=0,002) свидетельствует о возможном наличии систематической ошибки, обусловленной преимущественной публикацией положительных результатов исследований [68]. Полученные результаты доказывают, что при большой депрессии у взрослых новые антидепрессанты эффективнее плацебо, хотя величина эффекта может оказаться переоцененной из-за систематической ошибки, обусловленной преимущественной публикацией положительных результатов исследований.

2.2.2. Сравнительная эффективность новых и обычных антидепрессантов

Эффективность новых и обычных антидепрессантов сравнивали в 150 исследованиях (16 000 больных). Большинство исследований проводились в Европе. Среди новых антидепрессантов наиболее изученными оказались СИОЗС — их сравнивали с обычными антидепрессантами (97 исследований), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (14 исследований), обратимыми ингибиторами МАО A (26 исследований), ингибиторами обратного захвата норадреналина (2 исследования), блокаторами рецепторов 5-HT2 (6 исследований) и ингибиторами обратного захвата дофамина (5 исследований). Больше всего сравнений проводилось с трициклическими антидепрессантами первого поколения — ТЦА 1 (122 исследования); реже СИОЗС сравнивались с тетрациклическими антидепрессантами (14 исследований), ТЦА второго поколения (ТЦА 2) и тразодоном (8 исследований), а также с ингибиторами МАО (2 исследования). В качестве клинической базы, как правило, использовались амбулаторные психиатрические клиники; 17 исследований проводили на базе учреждений первичной медицинской помощи.В целом снижение выраженности симптомов на 50% и более наблюдалось у 54% больных, получавших новые антидепрессанты, и у такого же числа больных, получавших обычные антидепрессанты (относительная польза составила 1,0 при 95% ДИ от 0,97 до 1,06). Статистически значимых различий между отдельными новыми и обычными антидепрессантами в пределах одного и того же класса не выявлено (рис. 2). Исключение составили 3 исследования, в которых было показано небольшое преимущество ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина перед тразодоном (относительная польза составила 1,2 при 95% ДИ от 1,0 до 1,4).

2.2.3. Сравнительная эффективность новых антидепрессантов разных классов

Прямому сравнению новых антидепрессантов разных классов посвящены 32 исследования (более 4000 больных), которые проводились преимущественно в Европе. В основном в них участвовали госпитализированные больные. Ни одно исследование не было проведено на базе учреждений первичной медицинской помощи. В 17 исследованиях сравнивалисьСИОЗС и другие новые препараты, в 14 исследованиях — два разных СИОЗС, в 1 исследовании — обратимые ингибиторы МАО A и ингибиторы обратного захвата норадреналина.Все новые антидепрессанты, в том числе ИОЗС, оказались одинаково эффективными; уменьшение выраженности симптомов депрессии по крайней мере на 50% наблюдалось у 53% больных. Среди исследований, в которых приводились данные об ответной реакции на лечение, в 10 случаях сравнивали два СИОЗС, в 8 одним из препаратов был флуоксетин. Было показано, что флуоксетин немного уступает в эффективности другим СИОЗС — циталопраму, сертралину и пароксетину (относительная польза составила 0,9 при 95% ДИ от 0,8 до 1,0). Однако при анализе средней выраженности симптомов депрессии различий между флуоксетином и другими СИОЗС не выявлено.

2.2.4. Досрочное прекращение лечения и побочные эффекты антидепрессантов

Больные могут прекратить прием антидепрессантов по многим причинам, включая отсутствие благоприятного эффекта, развитие побочного действия и нежелание соблюдать все требования протокола исследования. Общее число случаев отказа от лечения учитывает все указанные причины; в тщательно контролируемых испытаниях этот показатель может быть ниже, чем в реальных условиях клинической практики. Частота отказа от лечения из-за развития побочных эффектов отражает те из них, с которыми больным трудно мириться. Этот показатель позволяет сравнивать тяжелые побочные эффекты препаратов разных классов. Частоту возникновения отдельных побочных эффектов следует интерпретировать с осторожностью, поскольку методы сбора и представления этих данных в разных исследованиях были разными. Чтобы повысить точность и достоверность оценки побочных эффектов, в анализ включались только испытания длительностью Ј12 нед и препараты лишь тех классов, побочные эффекты которых изучались не менее чем в 10 испытаниях.

При сравнении препаратов 4 классов статистически значимых различий в общем числе случаев прекращения лечения не обнаружено (табл. 3). В испытаниях с еженедельными посещениями врача больные чаще прекращали прием антидепрессантов, чем в испытаниях с посещениями врача каждые 2 нед (31 и 22% соотв.). Частота отказа от лечения из-за развития побочных эффектов была выше в группе ТЦА 1 по сравнению с группой СИОЗС (16 и 11% соотв.; абсолютная разница составила 5% при 95% ДИ от 2 до 6%) и группой обратимых ингибиторов МАО A (11 и 5% соотв.; абсолютная разница составила 6% при 95% ДИ от 3 до 7%), причем эти различия были статистически значимыми. Данный показатель был выше среди больных, принимавших СИОЗС, по сравнению с больными, принимавшими плацебо (разность рисков составила 5,5% при 95% ДИ от 3,4 до 7,6%). Статистически значимых различий в числе случаев отказа от лечения между группами СИОЗС, ТЦА 2 и тетрациклических антидепрессантов не обнаружено.

По сравнению с приемом ТЦА прием СИОЗС чаще приводил к диарее (3 и 12% соотв.), головной боли (11 и 15% соотв.), бессоннице (6 и 13% соотв.) и тошноте (9 и 19% соотв.). Для ТЦА же были более характерны нечеткость зрения (10 и 6% соотв.), запоры (21 и 8% соотв.), головокружение (19 и 8% соотв.), сухость во рту (48 и 18% соотв.), тремор (11 и 7% соотв.) и нарушения мочеиспускания (8 и 3% соотв.). О частоте развития нарушений половой функции сообщалось лишь в немногих испытаниях (11%), причем в разных испытаниях эти нарушения были разными (неспецифические нарушения половой функции, нарушение эякуляции, снижение полового влечения, аноргазмия). Достоверно оценить частоту возникновения подобных расстройств и сравнить разные антидепрессанты по этому показателю не представлялось возможным.Отдельно следует упомянуть такой опасный побочный эффект, как повышение риска самоубийства. По данным 2 когортных исследований и 7 обзоров клинических испытаний, частота возникновения этого побочного эффекта ниже при приеме СИОЗС [69—77]. Суицидальные попытки обычно связывают с депрессией. При попытке самоубийства путем приема избыточной дозы антидепрессанта СИОЗС менее опасны, чем другие антидепрессанты (смертельный исход наступает реже) [78, 79]. В то же время нельзя забывать, что передозировка любого СИОЗС может привести к смерти.

tab_27.jpg (77247 bytes)

Рис. 2. Результаты мета-анализа сравнительных испытаний новых и обычных антидепрессантов при большой депрессии у взрослых больных.

N — число участников; n — число исследований; 5-HT — 5-гидрокситриптамин (серотонин); МАО — моноаминоксидаза; ИОЗН — ингибиторы обратного захвата норадреналина; СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; ИОЗСН — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; ТЦА 1 — трициклические антидепрессанты первого поколения; ТЦА 2 — трициклические антидепрессанты второго поколения.

2.2.5. Резюме

В настоящее время получено достаточно доказательств того, что при большой депрессии у взрослых применение новых антидепрессантов приводит к кратковременному улучшению. Новые антидепрессанты столь же эффективны, как и ТЦА 1 и ТЦА 2. При сравнении новых антидепрессантов разных классов различий не выявлено. Общее число случаев отказа от лечения при приеме новых и обычных антидепрессантов было одинаковым, однако отказ от лечения из-за развития побочных эффектов в группе ТЦА 1 наблюдался несколько чаще, чем в группах обратимых ингибиторов МАО A и СИОЗС. Одни побочные эффекты чаще встречались при приеме обычных антидепрессантов, другие — при приеме новых препаратов.

2.3. Применение новых антидепрессантов для профилактики рецидивов большой депрессии

Если вскоре после исчезновения симптомов депрессии лечение прекращают, то примерно в 25% случаев в течение 2 мес возникает рецидив. Поэтому после выздоровления прием препаратов рекомендуется продолжать [7]. Показателем общей эффективности препарата, краткосрочный благоприятный эффект которого доказан, может служить способность поддерживать ремиссию в течение длительного времени. В 6 исследованиях, включавших 910 взрослых больных с большой депрессией, у которых наступило улучшение, сравнивали СИОЗС (циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин) с плацебо. В двух других исследованиях изучали два СИОЗС или СИОЗС и препарат лития. В 3 исследования были включены больные с рецидивирующей большой депрессией, что повышало риск возникновения рецидива в будущем.

В течение 24 нед рецидивы возникали у 10% больных из группы вмешательства и у 35% больных из группы плацебо. Новые антидепрессанты оказались более эффективным средством профилактики рецидивов, чем плацебо (относительная польза составила 0,3 при 95% ДИ от 0,2 до 0,5), причем это различие было статистически значимым. В 2 продолжительных плацебо-контролируемых испытаниях преимущество антидепрессантов перед плацебо сохранялось в течение 44 нед в первом и 52 нед во втором исследовании. В одном исследовании, посвященном сравнению 2 препаратов из группы СИОЗС, частота развития рецидивов в обеих группах была одинаковой [80]. Флувоксамин оказался более эффективным средством профилактики рецидивов депрессии, чем препараты лития (частота возникновения рецидивов составила 13 и 25% соотв., относительная польза — 0,5 при 95% ДИ от 0,3 до 0,9) [81]. Во всех плацебо-контролируемых испытаниях, за исключением одного, для поддерживающего лечения антидепрессантами использовали ту же или более высокую дозу, чем для купирования депрессивного приступа. В исследовании, в котором поддерживающая доза была снижена, отмечалось небольшое статистически незначимое повышение частоты развития рецидивов [82].

Полученные результаты свидетельствуют, что прием СИОЗС предотвращает развитие рецидива большой депрессии в течение 6 мес. По крайней мере в 9 исследованиях аналогичные результаты были получены при назначении ТЦА 1 — амитриптилина и имипрамина [7]. Данных об эффективности более длительной поддерживающей терапии новыми антидепрессантами мало. Сравнительных исследований профилактики рецидивов с помощью новых антидепрессантов, обычных антидепрессантов и психотерапии не проводилось.

2.4. Другие депрессивные расстройства

Дистимия — хроническое аффективное расстройство, существенно нарушающее активность больного в разных сферах, встречается примерно у 3% людей [57]. Она характеризуется подавленным настроением на протяжении большей части дней в течение как минимум 2 лет. Кроме того, на протяжении периодов подавленного настроения должны присутствовать не менее двух из следующих симптомов: изменение аппетита; бессонница или сонливость; утомляемость или упадок сил; заниженная самооценка; нарушение концентрации внимания или нерешительность; чувство безнадежности.

Скрытая депрессия — это острое аффективное расстройство, протекающее с менее тяжелой симптоматикой, чем большая депрессия. При этом повышается риск развития большой депрессии, нарушается активность; больные часто обращаются за медицинской помощью. Скрытая депрессия характеризуется подавленным настроением или потерей способности испытывать удовольствие практически во всех сферах деятельности как минимум в течение 2 нед. При этом должны присутствовать от 1 до 3 вегетативных или психических нарушений, характерных для большой депрессии. Скрытую депрессию называют также малой, субклинической, или подпороговой депрессией.

2.4.1. Применение новых антидепрессантов при дистимии

Из 9 испытаний (1420 взрослых больных), посвященных новым антидепрессантам, в 5 их сравнивали с плацебо, в 5 — с ТЦА 1, в 1 — с антипсихотическими средствами, в 1 — с другими новыми антидепрессантами (рис. 3). Все исследования включали амбулаторных больных; 6 испытаний проводились на базе психиатрических клиник. СИОЗС (3 испытания), блокаторы дофаминовых рецепторов (1 испытание) и блокаторы рецепторов 5-HT2 (1 испытание) сравнивали с плацебо. Сертралин (СИОЗС), ританзерин (блокатор рецепторов 5-HT2, 2 исследования), амисулприд (блокатор дофаминовых рецепторов) и минаприн сравнивали с ТЦА 1. Ни в одном из испытаний длительность наблюдения не превышала 12 нед.Выраженность симптомов депрессии уменьшилась по меньшей мере на 50% у 59% больных, получавших новые антидепрессанты, у такого же числа больных, получавших ТЦА 1, и у 37% больных, получавших плацебо. Новые антидепрессанты имели статистически значимое преимущество перед плацебо (относительная польза составила 1,7 при 95% ДИ от 1,3 до 2,3), но не превосходили по эффективности ТЦА 1 (относительная польза составила 1,0 при 95% ДИ от 0,9 до 1,2; см. рис. 3). Хотя общее число случаев отказа от лечения во всех группах было одинаковым, прекращение лечения из-за развития побочных эффектов чаще отмечалось в группе ТЦА 1, чем в группе новых антидепрессантов (9 и 4% соотв.; разность рисков составила 5% при 95% ДИ от 0,1 до 10%).Преимущества новых антидепрессантов перед плацебо доказаны лишь в немногих испытаниях. Эффективность обычных и новых антидепрессантов оказалась одинаковой, однако частота отказа от лечения из-за развития побочных эффектов в группах новых антидепрессантов была несколько меньше (небольшая, но статистически значимая разница). Результаты упомянутых выше испытаний свидетельствуют, что применение новых антидепрессантов на короткое время снижает выраженность симптомов дистимии. Неизвестно, влияет ли прием этих препаратов на социальную активность, трудоспособность и повседневную активность больных. Несмотря на хронический характер данного заболевания, размер терапевтического эффекта соответствовал таковому при большой депрессии.

2.4.2. Применение новых антидепрессантов при скрытой депрессии

Применение новых антидепрессантов при скрытой депрессии изучалось в 3 испытаниях, включавших 392 взрослых амбулаторных больных. Одно из них проводилось на базе психиатрической клиники, второе — на базе учреждения первичной медицинской помощи и психиатрической клиники; в третьем клиническая база не была уточнена. Единственное плацебо-контролируемое испытание включало 130 больных в возрасте от 60 до 85 лет [89]. В этом испытании общее улучшение отмечалось у 60% больных, получавших минаприн (антидепрессант с разными фармакологическими свойствами, который в США отсутствует) в дозе 200 мг/сут, и у 39% больных, получавших плацебо. Улучшилась и социальная активность больных. В испытании не было отмечено ни одного случая прекращения терапии из-за развития побочных эффектов. В самом крупном из указанных трех испытаний участвовали 245 больных, которые получали пароксетин в дозе 20—40 мг/сут или мапротилин в дозе 100—150 мг/сут [90]. Эффективность обоих препаратов была достаточно высокой (77% в группе пароксетина и 69% в группе мапротилина); статистически значимых различий между сравниваемыми препаратами не выявлено. В небольшом испытании, включавшем 17 больных, сравнивали моклобемид (обратимый ингибитор МАО A) и амитриптилин (ТЦА) в низкой дозе (75 мг/сут) [91]. Частота отказа от лечения была достаточно высокой. Небольшое число участников не позволило выявить клинически значимую разницу между препаратами. Кроме того, доза амитриптилина могла быть слишком низкой.В целом данных, полученных в указанных испытаниях, недостаточно для выработки клинических рекомендаций по лечению скрытой депрессии. Эти данные не позволяют судить о сравнительной эффективности новых антидепрессантов и плацебо. Ни в одном из испытаний прием антидепрессантов не сравнивали с психотерапией, которая может служить приемлемой альтернативой медикаментозному лечению у некоторых больных с легкой депрессией.

Рис. 3. Результаты мета-анализа, посвященного применению новых антидепрессантов при дистимии у взрослых больных.

N — число участников. * — доля больных с ответной реакцией на лечение не указана. 5-HT — 5-гидрокситриптамин (серотонин); СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

2.5. Применение фитопрепаратов при депрессивных расстройствах

Некоторые больные не хотят принимать традиционные антидепрессанты или получают психотерапевтическую помощь. Таким больным можно назначить фитопрепараты. Для лечения депрессии было предложено использовать зверобой, валериану и кава-кава (Piper methysticum). В США на долю зверобоя приходится около 10% продаж всех фитопрепаратов; некоторые называют его природным антидепрессантом [92].

2.5.1. Зверобой (Hypericum perforatum)

Из 14 испытаний (1417 взрослых больных) зверобоя в 8 его сравнивали с плацебо, в 6 — с ТЦА 1 (рис. 4). Сравнения с новыми антидепрессантами не проводили. Доза экстракта зверобоя колебалась от 300 до 1800 мг/сут. В 3 испытаниях оценивали эффективность комбинированной терапии экстрактом зверобоя и экстрактами других растений, таких как валериана. Из ТЦА 1 применяли амитриптилин (в дозе 30—150 мг/сут), дезипрамин (в дозе 100 мг/сут) и имипрамин (в дозе 75 мг/сут). Отбор больных осуществлялся психиатрами или врачами общей практики; все больные были амбулаторными. В испытаниях изучались разные депрессивные расстройства: большая депрессия (6 испытаний), дистимия или скрытая депрессия (4 испытания), "подавленное настроение" (2 испытания), гетерогенная группа депрессивных расстройств (2 испытания).Уменьшение выраженности симптомов депрессии по крайней мере на 50% наблюдалось у 62% больных, получавших монотерапию экстрактом зверобоя. В группах плацебо и ТЦА 1 в низких дозах этот показатель составил 38 и 61% соотв. Экстракт зверобоя имел статистически значимые преимущества перед плацебо (относительная польза составила 1,9 при 95% ДИ от 1,2 до 2,8), но превосходил по эффективности назначаемые в низких дозах ТЦА 1 (относительная польза составила 1,2 при 95% ДИ от 1,0 до 1,4; см. рис. 4). Статистический анализ выявил систематическую ошибку, обусловленную преимущественной публикацией положительных результатов исследований (p=0,009), поэтому терапевтический эффект зверобоя, возможно, преувеличен. По данным 2 сравнительных испытаний комбинированной терапии экстрактами зверобоя и валерианы с приемом ТЦА оба вмешательства оказались одинаково эффективными. Частота отказа от лечения из-за развития побочных эффектов составила 6% в группах зверобоя и 7% в группах низких доз ТЦА. С тех пор было проведено еще одно исследование, в котором сравнивали эффективность стандартного препарата зверобоя (в дозе 350 мг 3 раза в сутки), имипрамина (в дозе 100 мг/сут) и плацебо у 263 больных с большой депрессией, наблюдавшихся врачами общей практики [104]. Было установлено, что применение зверобоя в большей степени улучшает настроение и умственную работоспособность, чем плацебо, и как минимум не уступает в этом отношении приему имипрамина.Итак, зверобой — более эффективное средство краткосрочного лечения легкой и умеренной депрессии, чем плацебо. Однако доказательства эффективности этого фитопрепарата недостаточно полные. Во-первых, используемые в испытаниях препараты зверобоя не всегда соответствуют тем, которые в настоящее время продаются в США в качестве пищевых добавок. Во-вторых, имеется слишком мало данных о сравнительной эффективности зверобоя и новых антидепрессантов. Для ответа на некоторые из этих вопросов в настоящее время проводится сравнительное испытание зверобоя, плацебо и СИОЗС, которое финансируется Национальным институтом психического здоровья.

Рис. 4. Результаты мета-анализа испытаний, посвященных применению зверобоя при депрессивных расстройствах у взрослых.

N — число участников. Диаграммы в форме ромбов отражают суммарную оценку результатов отдельных испытаний, приведенных выше диаграммы. Точка, расположенная в центре каждого ромба, представляет собой точечную оценку, а углы — доверительные интервалы.

2.6. Эффективность новых антидепрессантов в отдельных подгруппах больных

В большинстве испытаний антидепрессантов участвовали больные, характеристики которых могут существенно отличаться от характеристик больных, с которыми сталкивается в повседневной практике терапевт. Эти различия влияют на эффективность лечения, соблюдение предписаний врача и частоту развития побочных эффектов. Так, во многие испытания не включали больных с тяжелыми сопутствующими соматическими или психическими заболеваниями, которые могут повлиять на течение депрессии. Возраст участников большинства испытаний колебался от 18 до 65 лет. Таким образом, пожилые больные, у которых больше сопутствующих заболеваний, более высок риск развития лекарственного взаимодействия и неблагоприятного влияния препаратов на течение депрессии, редко участвовали в исследованиях. Кроме того, больные, наблюдающиеся в учреждениях первичной медицинской помощи, в отличие от тех, кто наблюдается в психиатрических клиниках, чаще отрицают наличие депрессии, менее тщательно соблюдают предписания врача и труднее смиряются с побочными эффектами лечения (табл. 4).

tab_28.jpg (51889 bytes)

2.6.1. Эффективность новых антидепрессантов у больных с сопутствующими соматическими или психическими заболеваниями

В 10 испытаниях оценивалась эффективность новых антидепрессантов (СИОЗС, обратимые ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина) у 484 взрослых больных с депрессивными расстройствами (большая депрессия, дистимия, расстройства адаптации, атипичная депрессия, неспецифические формы депрессии) и сопутствующими соматическими и психическими заболеваниями (алкоголизм, синдром хронической усталости, ВИЧ-инфекция, ишемическая болезнь сердца, почечная недостаточность и инсульт). В 8 случаях новые антидепрессанты сравнивали с плацебо, в 4 — со обычными антидепрессантами; прямых сравнений новых антидепрессантов друг с другом не проводилось. Результаты этих гетерогенных небольших исследований разнородны. В 4 плацебо-контролируемых испытаниях более эффективными оказались новые антидепрессанты, еще в 4 таких испытаниях статистически значимых различий между группами вмешательства и плацебо не выявлено. Статистически значимых различий в эффективности новых и обычных антидепрессантов тоже не отмечено. Небольшое число испытаний не позволило оценить эффективность отдельных антидепрессантов и преимущества какого-либо одного препарата перед другими у больных с тяжелыми сопутствующими соматическими или психическими заболеваниями. Не удалось также установить, влияет ли то или иное сопутствующее заболевание на эффективность лечения.

2.6.2. Эффективность новых антидепрессантов у пожилых больных

В 27 испытаниях принимали участие 3929 больных старше 60 лет, большинство из которых страдали большой депрессией и были отобраны из амбулаторных лечебных учреждений. В 2 небольших испытаниях участвовали больные с соматическими заболеваниями; в 1 — 46 ослабленных пожилых больных, проживающих в домах для престарелых. В испытаниях сравнивали новые антидепрессанты и плацебо (10 сравнений), а также новые антидепрессанты и ТЦА 1 (10 испытаний СИОЗС; 4 испытания обратимых ингибиторов МАО A; 2 испытания ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина).Уменьшение выраженности симптомов депрессии на 50% и более наблюдалось у половины больных, получавших новые антидепрессанты. В группах плацебо и обычных антидепрессантов этот показатель составил 30 и 54% соответственно. В целом новые антидепрессанты имели статистически значимые преимущества перед плацебо (относительная польза составила 1,4 при 95% ДИ от 1,2 до 1,6), но не превосходили по эффективности обычные антидепрессанты (относительная польза составила 1,0 при 95% ДИ от 0,9 до 1,1). Ни один из классов новых антидепрессантов в отдельности, включая СИОЗС, обратимые ингибиторы МАО A и ингибиторы обратного захвата норадреналина, не имел преимуществ перед ТЦА. Общее число случаев отказа от лечения, а также число случаев отказа от лечения из-за развития побочных эффектов в группах новых и обычных антидепрессантов не различались. В 3 небольших испытаниях, включавших ослабленных пожилых больных, сравнивалась эффективность флуоксетина (СИОЗС) в дозе 20 мг/сут и плацебо, сульпирида (блокатор дофаминовых рецепторов) в дозе 200 мг/сут и плацебо, а также флувоксамина (СИОЗС) в дозе 150 мг/сут и дотиепина (ТЦА) в дозе 150 мг/сут. Ни в одном из этих испытаний статистически значимых различий между группами не выявлено.Все эти данные свидетельствуют, что при большой депрессии у относительно здоровых пожилых больных новые антидепрессанты эффективнее плацебо. Размер терапевтического эффекта примерно такой же, как и у более молодых больных. По эффективности и числу случаев отказа от лечения (в том числе из-за развития побочных эффектов) новые антидепрессанты не отличаются от ТЦА.

2.6.3. Эффективность новых антидепрессантов у детей и подростков

Эффективность новых антидепрессантов у детей и подростков (средний возраст 14 лет, 43% девочки) с большой депрессией изучалась в 3 испытаниях. Длительность лечения составляла 6—8 нед. В одном плацебо-контролируемом испытании флуоксетина в дозе 20—60 мг/сут (40 больных) [105] на протяжении периода наблюдения статистически значимых различий между группами в среднем числе симптомов депрессии и психосоциальной адаптации не выявлено. В другом плацебо-контролируемом испытании флуоксетина в дозе 20 мг/сут участвовали 96 больных с тяжелой стойкой большой депрессией [106]. В группе флуоксетина значительное или очень значительное улучшение наступило у большего числа больных, чем в группе плацебо (56 и 33% соотв.), причем это различие было статистически значимым. Общее число случаев отказа от лечения и число случаев отказа от лечения из-за отсутствия терапевтического эффекта были значительно ниже в группе флуоксетина. В третьем испытании (40 больных) сравнивали эффективность венлафаксина (ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина) в сочетании с психотерапией и плацебо в сочетании с психотерапией [107]. Выраженность симптомов депрессии уменьшилась в обеих группах; статистически значимых различий в эффективности обоих методов лечения не выявлено.В заключение следует отметить, что эффективность новых антидепрессантов у детей и подростков оценивалась лишь в небольшом числе испытаний, и данных для принятия клинических решений недостаточно [108].

2.6.4. Эффективность новых антидепрессантов у больных, получавших лечение в учреждениях первичной медицинской помощи

В 27 испытаниях новых антидепрессантов, проведенных на базе учреждений первичной медицинской помощи, участвовали 5540 взрослых больных. В большинстве этих испытаний новые антидепрессанты (включая СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, обратимые ингибиторы МАО A и блокаторы дофаминовых рецепторов) сравнивали с ТЦА 1 или ТЦА 2. В испытаниях участвовали больные с разными депрессивными расстройствами: большая депрессия (12 испытаний); "депрессия, требующая лечения" — по определению врача первичной медицинской помощи (4 испытания); тревожно-депрессивное расстройство (3 испытания); дистимия (2 испытания); эндогенная депрессия (1 испытание). В 4 испытаниях участвовали больные с разными депрессивными расстройствами. За исключением крупного испытания, проведенного Американской организацией по поддержанию здоровья, и двух испытаний, включавших ослабленных пожилых больных, больные с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями из исследований исключались.

Уменьшение выраженности симптомов депрессии на 50% и более наблюдалось примерно у 60% больных, получавших новые антидепрессанты. Статистически значимых различий в эффективности между отдельными препаратами не обнаружено. Исключение составил минаприн: по данным 2 испытаний, его эффективность оказалась минимальной (около 34%). В группах плацебо и ТЦА этот показатель составил 35 и 60% соответственно. Таким образом, новые антидепрессанты имеют статистически значимые преимущества перед плацебо (относительная польза составила 1,6 при 95% ДИ от 1,2 до 2,1), но не превосходят по эффективности ТЦА (относительная польза составила 1,0 при 95% ДИ от 0,9 до 1,1). Частота отказа от лечения из-за развития побочных эффектов в группах плацебо, новых антидепрессантов и ТЦА составила 2, 8 и 13% соответственно. По данным 6-месячного испытания, проведенного Американской организацией по поддержанию здоровья, у больных, получавших флуоксетин (СИОЗС), реже развивались побочные эффекты, реже возникала необходимость в смене препарата, а переносимость обычной дозы препарата была лучше, чем у больных, получавших дезипрамин (ТЦА 2) или имипрамин (ТЦА 1). Статистически значимых различий между группами по выраженности симптомов депрессии, качеству жизни и общим затратам на лечение не выявлено.

Полученные данные свидетельствуют, что новые антидепрессанты — более эффективное средство лечения депрессивных расстройств у взрослых больных, наблюдающихся в учреждениях первичной медицинской помощи, чем плацебо. В отсутствие тяжелых сопутствующих соматических заболеваний эффективность такого лечения такая же или даже выше, чем у больных, наблюдающихся в психиатрических клиниках. Доказана эффективность многих препаратов.

3.0. Обсуждение результатов

Эффективность новых антидепрессантов при депрессивных расстройствах изучалась во многих испытаниях. Большинство из них посвящены лечению большой депрессии, которая представляет собой тяжелое бремя не только для больного, но и для общества. Результаты испытаний показали, что по эффективности новые антидепрессанты превосходят плацебо, но не имеют преимуществ перед обычными антидепрессантами. Новые препараты эффективны у больных, наблюдающихся в учреждениях первичной медицинской помощи, а также у пожилых больных. При рецидивирующей депрессии и умеренно выраженной большой депрессии продолжение терапии после исчезновения симптомов снижает частоту развития ранних рецидивов. Лишь в немногих испытаниях была доказана эффективность новых антидепрессантов при дистимии — депрессивном расстройстве, характеризующемся хроническим течением и менее выраженной клинической картиной по сравнению с большой депрессией.Эти данные облегчают выбор антидепрессанта. Однако для успешного применения антидепрессантов необходимо учитывать ряд практических вопросов. Во-первых, частота отказа от лечения в рассмотренных исследованиях (в среднем 30%) такая же высокая, как и в исследованиях, проведенных в условиях реальной клинической практики. Было показано, что частые контакты с врачом лично или по телефону, во время которых корректируется доза препарата, оценивается выраженность симптомов депрессии и выявляются побочные эффекты, улучшают соблюдение врачебных предписаний и клинические исходы [109—112]. Соблюдению предписаний врача способствуют следующие советы больным: принимать препарат ежедневно; учитывать, что лечебный эффект обычно проявляется только через 2—4 нед приема препарата; продолжать лечение даже после наступления улучшения; не прекращать лечения, не посоветовавшись с врачом. Больному необходимо объяснить, что делать в случае возникновения вопросов [113]. Другая проблема — дозировка антидепрессантов. Исследования показали, что препараты зачастую назначают в недостаточно высокой дозе, особенно ТЦА [114—116]. Чтобы получить такие же результаты, как и в клинических испытаниях, врач должен работать с больным, добиваясь при этом назначения препаратов в терапевтических дозах. При использовании некоторых препаратов такая работа включает также подбор индивидуальных доз. И наконец, соблюдение предписаний врача зависит от развития побочных эффектов. По частоте отказа от лечения из-за развития побочных эффектов препараты разных классов различались незначительно. Тем не менее одни побочные эффекты в большей степени свойственны новым антидепрессантам, другие — обычным. Поэтому значение тех или иных побочных эффектов для конкретного больного (например, головокружение для пожилых больных с нарушениями равновесия, тошнота для больного с диспепсией) могут определить индивидуальный выбор препарата.Несмотря на многочисленные клинические испытания антидепрессантов, некоторые важные вопросы остались нерешенными. Например, большинство исследований, посвященных лечению большой депрессии, были непродолжительными, основное внимание в них уделялось устранению симптомов депрессии. Кроме того, эти испытания проводились в тщательно контролируемых условиях, необходимых для оценки идеальной эффективности препарата. Более длительные испытания, которые позволили бы получить больше информации о побочных эффектах и оценить устойчивость достигнутых положительных результатов, практически отсутствуют. Хотя доказано, что лечение снижает выраженность симптомов депрессии, его влияние на функциональный статус и качество жизни больного с учетом состояния его здоровья не столь очевидно. Необходимо провести исследования, посвященные определению реальной (в условиях повседневной клинической практики) эффективности препаратов, в которых можно было бы оценить относительную пользу лечения. Это может оказаться особенно полезным для некоторых больных — представителей национальных меньшинств, поскольку их мнение о депрессии и ее лечении может отличаться от общепринятого. Кроме того, необходимо выяснить некоторые практические вопросы, связанные с лечением антидепрессантами. Пока слишком мало данных о сравнительной эффективности комбинированной терапии несколькими антидепрессантами или антидепрессантами в сочетании с психотерапией и монотерапии антидепрессантами. Необходимо оценить также сравнительную эффективность зверобоя и новых антидепрессантов. Недостаточно информации и о выборе препарата в тех случаях, когда начальная терапия оказалась неэффективной. Необходимо получить более надежные сведения об эффективности антидепрессантов у больных с сопутствующими хроническими заболеваниями (например, сердечно-сосудистые и алкоголизм), которые могут повлиять на исходы лечения. В идеале препарат надо подбирать индивидуально, с учетом клинических и демографических особенностей, чтобы добиться максимальной пользы и свести к минимуму побочные эффекты лечения. В настоящее время данных для принятия обоснованного клинического решения недостаточно отчасти из-за неполных сведений об участниках испытаний.Важные проблемы, требующие решения, — лечение других депрессивных расстройств, помимо большой депрессии, и изучение эффективности фитопрепаратов. У больных, обращающихся в учреждения первичной медицинской помощи, часто встречаются скрытая депрессия и дистимия. Для оценки эффективности антидепрессантов при этих заболеваниях необходимо провести крупные, тщательно организованные испытания. И наконец, из-за малочисленности испытаний, в которых участвуют дети и подростки, информации об этой группе больных явно недостаточно. Самоубийство — одна из наиболее частых причин смерти в позднем подростковом возрасте и чаще всего оно связано с депрессией. Поэтому крайне важно провести испытания, посвященные лечению депрессии у таких больных.

Адрес для корреспонденции: John W. Williams Jr., MD, MHS, Department of medicine, Mail Code 7879, University of Texas Health Science Center, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, USA, TX 78229-3900.


Литература

1. Kessler R.C., McGonagle K.A., Zhao S., Nelson C.B., Hughes M., Eshleman S., et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1994;51:8—19.

2. Regier D.A., Boyd J.H., Burke J.D. Jr., Rae D.S., Myers J.K., Kramer M., et al. One-month prevalence of mental disorders in the United States. Based on five Epidemiologic Catchment Area sites. Arch Gen Psychiatry 1988;45:977—86.

3. Greenberg P.E., Stiglin L.E., Finkelstein S.N., Berndt E.R. Depression: a neglected major illness. J Clin Psychiatry 1993;54:419—24.

4. Murray C.J., Lopez A.D. The Global Burden of Disease. Cambridge, MA: Harvard Univ Pr; 1996.

5. Murray C.J., Lopez A.D. Evidence-based health policy—lessons from the Global Burden of Disease Study. Science 1996;274:740—3.

6. Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care. v 1. Detection and Diagnosis. Clinical Practice Guideline No. 5. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services, Agency for Heath Care Policy and Research; 1993. AHCPR Publication No. 93-0550.

7. Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care. v 2. .Treatment of Major Depression. Clinical Practice Guideline No. 5. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services, Agency for Heath Care Policy and Research; 1993. AHCPR Publication No. 93-0551.

8. Trinidade E., Menon D. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) for Major Depression. Part 1. Evaluation of the Clinical. Literature. CCOHTA Report 1997;3E-1997-4E. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment; 1997.

9. Hotopf M., Lewis G., Normand C. Are SSRIs a cost-effective alternative to tricyclics? Br J Psychiatry 1996;168:404—9.

10. North of England Evidence-Based Guideline Development Project. The Choice of Antidepressants for Depression in Primary Care: Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Newcastle upon Tyne: Centre for Health Services Research, Univ of Newcastle upon Tyne; 1998.

11. Practice guideline for adult major depressive disorder in adults. Am J Psychiatry 1993;150(4 Suppl):iii—25.

12. Thase M.E., Greenhouse J.B., Frank E., Reynolds C.F. 3d, Pilkonis P.A., Hurley K., et al. Treatment of major depression with psychotherapy or psychotherapy-pharmacotherapy combinations. Arch Gen Psychiatry 1997;54:1009—15.

13. Anderson I.M., Tomenson B.M. Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants: a meta-analysis. BMJ 1995;310:1433—8.

14. Angst J., Aьrein R., Stabl M. Moclobemide and tricyclic antidepressants in severe depression: meta-analysis and prospective studies. J Clin Psychopharmacol 1995;15(4 Suppl 2):16S—23S.

15. Anton S.F., Robinson D.S., Roberts D.L., Kensler T.T., English P.A., Archibald D.G. Long-term treatment of depression with nefazodone. Psychopharmacol Bull 1994;30:165—9.

16. Bremner J.D. A double-blind comparison of Org 3770, amitriptyline, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 1995;56:519—25.

17. Brown C., Schulberg H.C. The efficacy of psychosocial treatments in primary care. A review of randomized clinical trials. Gen Hosp Psychiatry 1995;17:414—24.

18. Byrne M.M. Meta-analysis of early phase II studies with paroxetine in hospitalized depressed patients. Acta Psychiat Scand Suppl 1989;350:138—9.

19. Churchill R., Wessely S., Lewis G. A systematic review and meta analysis of the effects of combining pharmacotherapy and psychotherapy for the treatment of depression [Protocol]. The Cochrane Library. Update 1998;2.

20. Claghorn J.L., Kiev A., Rickels K., Smith W.T., Dunbar G.C. Paroxetine versus placebo: a double-blind comparison in depressed patients. J Clin Psychiatry 1992;53:434—8.

21. Cucherat M., Cialdella P. Meta-analysis of therapeutic trials: applications in psychiatry [La meta-analyse des essais therapeutiques: applications en psychiatrie]. Encephale 1996;22:378—87.

22. DeVane C.L., Sallee F.R. Serotonin selective reuptake inhibitors in child and adolescent psychopharmacology: a review of published experience. J Clin Psychiatry 1996;57:55—66.

23. Delini-Stula A., Mikkelsen H., Angst J. Therapeutic efficacy of antidepressants in agitated anxious depression—a meta-analysis of moclobemide studies. J Affect Disord 1995;35:21—30.

24. Dunbar G.C. Paroxetine in the elderly: a comparative meta-analysis against standard antidepressant pharmacotherapy. Pharmacology 1995;51:137—44.

25. Dunbar G.C., Claghorn J.L., Kiev A., Rickels K., Smith W.T. A comparison of paroxetine and placebo in depressed outpatients. Acta Psychiatr Scand 1993;87:302—5.

26. Entsuah A.R., Rudolph R.L., Chitra R. Effectiveness of venlafaxine treatment in a broad spectrum of depressed patients: a meta-analysis. Psychopharmacol Bull 1995;31:759—66.

27. Faweett J., Marcus R.N., Anton S.F., O'Brien K., Schwiderski U. Response of anxiety and agitation symptoms during nefazodone treatment of major depression. J Clin Psychiatry 1995;56(Suppl 6):37—42.

28. Freemantle N., Long A., Mason J., Sheldon T., Song F., Watson P., et al. The treatment of depression in primary care. Effective Health Care 1993;5.

29. Freemantle N., Mason J., Eccles M.P., Boynton J. Selective serotonin reuptake inhibitors: an overview of their comparative efficacy in the treatment of depressive disorder [Protocol]. The Cochrane Library. Update 1998;2.

30. Goodnick P.J., Henry J.H., Buki V.M. Treatment of depression in patients with diabetes mellitus. J Clin Psychiatry 1995;56:128—36.

31. Greenberg R.P., Bornstein R.F., Greenberg M.D., Fisher S. A meta-analysis of antidepressant outcome under “blinder” conditions. J Consult Clin Psychol 1992;60:664—9.

32. Greenberg R.P., Bornstein R.F., Zborowski M.J., Fisher S., Greenberg M.D. A meta-analysis of fluoxetine outcome in the treatment of depression. J Nerv Ment Dis 1994;182:547—51.

33. Hotopf M., Freemantle N., Boynton J., Churchill R., Eccles M.P., Geddes J.R., et al. Systematic review of treatment discontinuation in randomised controlled trials comparing the selective serotonin reuptake inhibitors and other new generation antidepressants with tricyclic and related antidepressants [Protocol]. The Cochrane Library. Update 1998;2.

34. Hotopf M., Hardy R., Lewis G. Discontinuation rates of SSRIs and tricyclic antidepressants: a meta-analysis and investigation of heterogeneity. Br J Psychiatry 1997;170:120—7.

35. Hotopf M., Lewis G., Normand C. Putting trials on trial—the costs and consequences of small trials in depression: a systematic review of methodology. J Epidemiol Community Health 1997;51:354—8.

36. Kasper S. Clinical efficacy of mirtazapine: a review of meta-analyses of pooled data. Int Clin Psychopharmacol 1995;10(Suppl 4):25—35.

37. Kasper S., Pletan Y., Solles A., Tournoux A. Comparative studies with milnacipran and tricyclic antidepressants in the treatment of patients with major depression: a summary of clinical trial results. Int Clin Psychopharmacol 1996;11(Suppl 4):35—9.

38. Lima M.S., Hotopf M. A comparison of active drugs for the treatment of dysthymia [Protocol]. The Cochrane Library. Update 1998;2.

39. Lima M.S., Moncrieff J. A comparison of drugs versus placebo for the treatment of dysthymia: a systematic review. The Cochrane Library. Update 1998;2.

40. Linde K., Mulrow C.D., Fischer P. St. John's wort for depression [Protocol]. The Cochrane Library. Update 1998;2.

41. Linde K., Ramirez G., Mulrow C.D., Pauls A., Weidenhammer W., Melchart D. St John's wort for depression—an overview and meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ 1996;313:253—8.

42. McCusker J., Cole M., Keller E., Bellavance F., Berard A. Effectiveness of treatments of depression in older ambulatory patients. Arch Intern Med 1998;158:705—12.

43. Montgomery S.A. Selecting the optimum therapeutic dose of serotonin reuptake inhibitors: studies with citalopram. Int Clin Psychopharmacol 1995;10(Suppl 1):23—7.

44. Montgomery S.A., Henry J., McDonald G., Dinan T., Lader M., Hindmarch I., et al. Selective serotonin reuptake inhibitors: meta-analysis of discontinuation rates. Int Clin Psychopharmacol 1994;9:47—53.

45. Montgomery S.A., Kasper S. Comparison of compliance between serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 1995;9(Suppl 4):33—40.

46. Montgomery S.A., Pedersen V., Tanghoj P., Rasmussen C., Rioux P. The optimal dosing regimen for citalopram—a meta-analysis of nine placebo-controlled studies. Int Clin Psychopharmacol 1994;9(Suppl 1):35—40.

47. Puech A., Montgomery S.A., Prost J.F., Solles A., Briley M. Milnacipran, a new serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor: an overview of its antidepressant activity and clinical tolerability. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:99—108.

48. Song F., Freemantle N., Sheldon T.A., House A., Watson P., Long A., et al. Selective serotonin reuptake inhibitors: meta-analysis of efficacy and acceptability. BMJ 1993;306:683—7.

49. Stahl S., Zivkov M., Reimitz P.E., Panagides J., Hoff W. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression. Acta Psychiat Scand Suppl 1997;391:22—30.

50. Stassen H.H., Angst J., Delini-Stula A. Delayed onset of action of antidepressant drugs? Survey of results of Zurich meta-analyses. Pharmacopsychiatry 1996;29:87—96.

51. Steffens D.C., Krishnan K.R., Helms M.J. Are SSRIs better than TCAs? Comparison of SSRIs and TCAs: a meta-analysis. Depress Anxiety 1997;6:10—8.

52. Taylor D. Selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants in combination. Interactions and therapeutic uses. Br J Psychiatry 1995;167:575—80.

53. Wilson K., Mottram P., Sivananthan A. A review of antidepressant drug trials in the treatment of older depressed people [Protocol]. The Cochrane Library. Update 1998;2.

54. Begg C.B., Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias. Biometrics 1994;50:1088—101.

55. Mulrow C.D., Williams J.W. Jr., Trivedi M., Chiquette E., Aguilar C., Cornell J.E. Treatment of Depression: Newer Pharmacotherapies. Evidence Report/ Technical Assessment No. 7. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research; February 1999. AHCPR Publication No. 99-E014.

56. Mulrow C.D., Williams J.W. Jr., Trivedi M., Chiquette E., Aguilar C., Cornell J.E., et al. Treatment of depression—newer pharmacotherapies. Psychopharmacol Bull 1998;34:409—795.

57. Blazer D.G., Kessler R.C., McGonagle K.A., Swartz M.S. The prevalence and distribution of major depression in a national community sample: the National Comorbidity Survey. Am J Psychiatry 1994;151:979—86.

58. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Pr; 1994.

59. Williams J.W., Kerber C.A., Mulrow C.D., Medina A., Aguilar C.A. Depressive disorders in primary care: prevalence, functional disability, and identification. J Gen Intern Med 1995;10:7—12.

60. Coyne J.C., Fechner-Bates S., Schwenk T.L. Prevalence, nature, and comorbidity of depressive disorders in primary care. Gen Hosp Psychiatry 1994;16:267—76.

61. Callahan C.M., Hendrie H.C., Dittus R.S., Brater D.C., Hui S.L., Tierney W.M. Improving treatment of late life depression in primary care: a randomized clinical trial. J Am Geriatr Soc 1994;42:839—46.

62. Persons J.B., Thase M.E., Crits-Cristoph P. The role of psychotherapy in the treatment of depression: review of two practice guidelines. Arch Gen Psychiatry 1996;53:283—90.

63. Conte H.R., Plutchik R., Wild K.V., Karasu T.B. Combined psychotherapy and pharmacotherapy for depression. A systematic analysis of the evidence. Arch Gen Psychiatry 1986;43:471—9.

64. Persad E. Electroconvulsive therapy in depression. Can J Psychiatry 1990;35:175—82.

65. Sobin C., Prudic J., Devanand D.P., Nobler M.S., Sackeim H.A. Who responds to electroconvulsive therapy? A comparison of effective and ineffective forms of treatment. Br J Psychiatry 1996;169:322—8.

66. Peden J.G. Jr., Kathol R. Mood Disorders and General Medical Illness, v 1. Treatments of Psychiatric Disorders, 2d ed. Washington, DC: American Psychiatric Pr; 1995:1330—48.

67. Williams J.W. Jr., Rost K., Dietrich A.J., Ciotti M.C., Zyzanski S.J., Cornell J. Primary care physicians' approach to depressive disorders: effects of physician specialty and practice structure. Arch Fam Med 1999;8:58—67.

68. Egger M., Davey Smith G., Schneider M., Minder C.E. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;314:629—34.

69. Warshaw M.G., Keller M.B. The relationship between fluoxetine use and suicidal behavior in 654 subjects with anxiety disorders. J Clin Psychiatry 1996;57:158—66.

70. Jick S.S., Dean A.D., Jick H. Antidepressants and suicide. BMJ 1995;310:215—8.

71. Beasley C.M. Jr., Dornseif B.E., Bosomworth J.C., Sayler M.E., Rampey A.H. Jr., Heiligenstein J.H., et al. Fluoxetine and suicide: a meta-analysis of controlled trials of treatment for depression. BMJ 1991;303:685—92.

72. Beasley C.M. Jr., Dornseif B.E., Bosomworth J.C., Sayler M.E., Rampey A.H. Jr., Heiligenstein J.H., et al. Fluoxetine and suicide: a meta-analysis of controlled trials of treatment for depression. Int Clin Psychopharmacol 1992;6(Suppl 6):35—7.

73. Wagner W., Plekkenpol B., Gray T.E., Vlaskamp H., Essers H. Review of fluvoxamine safety database. Drugs 1992;43(Suppl 2):48—53.

74. Lopez lbor J.J. Jr. Reduced suicidality with paroxetine. Eur Psychiatry 1993;8(Suppl 1):17s—19s.

75. Tollefson G.D., Rampey A.H. Jr., Beasley C.M. Jr., Enas G.G., Potvin J.H. Absence of a relationship between adverse events and suicidality during pharmacotherapy for depression. J Clin Psychopharmacol 1994;14:163—9.

76. Goldstein D.J., Wilson M.G. Adverse event frequencies generate hypotheses of efficacy and safety. Clin Pharmacol Ther 1993;54:245—51.

77. Wernicke J.F. The side effect profile and safety of fluoxetine. J Clin Psychiatry 1985;46(3 Pt 2):59—67.

78. Henry J.A., Alexander C.A., Sener E.K. Relative mortality from overdose of antidepressants. BMJ 1995;310:221—4.

79. Kapur S., Mieczkowski T., Mann J.J. Antidepressant medications and the relative risk of suicide attempt and suicide. JAMA 1992;268:3441—4.

80. Franchini L., Gasperini M., Perez J., Smeraldi E., Zanardi R. A double-blind study of long-term treatment with sertraline or fluvoxamine for prevention of highly recurrent unipolar depression. J Clin Psychiatry 1997;58:104—7.

81. Franchini L., Gasperini M., Smeraldi E. A 24-month follow-up study of unipolar subjects: a comparison between lithium and fluvoxamine. J Affect Disord 1994;32:225—31.

82. Montgomery S.A., Dunbar G. Paroxetine is better than placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression. Int Clin Psychopharmacol 1993;8:189—95.

83. Thase M.E., Fava M., Halbreich U., Kocsis J.H., Koran L., Davidson J., et al. A placebo-controlled, randomized clinical trial comparing
sertraline and imipramine for the treatment of dysthymia. Arch Gen Psychiatry 1996;53:777—84.

84. Vanelle J.M., Attar-Levy D., Poirier M.F., Bouhassira M., Blin P., Olie J.P. Controlled efficacy study of fluoxetine in dysthymia. Br J Psychiatry 1997;170:345—50.

85. Hellerstein D.J., Yanowitch P., Rosenthal J., Samstag L.W., Maurer M., Kasch K., et al. A randomized double-blind study of fluoxetine versus placebo in the treatment of dysthymia. Am J Psychiatry 1993;150:1169—75.

86. Boyer P., Lecrubier Y. Atypical antipsychotic drugs in dysthymia: placebo controlled studies of amisulpride versus imipramine versus amineptine. Eur Psychiatry 1996;11(Suppl 3):135S—140S.

87. Salzmann E., Robin J.L. Multicentric double-blind study comparing efficacy and safety of minaprine and imipramine in dysthymic disorders. Neuropsy-chobiology 1995;31:68—75.

88. Smeraldi E. Amisulpride versus fluoxetine in patients with dysthymia or major depression in partial remission: a double-blind, comparative study. J Affect Disord 1998;48:47—56.

89. Parnetti L., Sommacal S., Morselli L.A., Senin U. Mutticentre controlled randomised double-blind placebo study of minaprine in elderly patients suffering from prolonged depressive reaction. Drug Invest 1993;6:181—8.

90. Szegedi A., Wetzel H., Angersbach D., Dunbar G.C., Schwarze H., Philipp M., et al. A double-blind study comparing paroxetine and map-rotiline in depressed outpatients. Pharmacopsychiatry 1997;30:97—105.

91. Van Moffaert M., Vogels C., Beckers G., Vereecken A. Moclobemide versus amitriptyline in the treatment of depression: two double blind multicenter studies in Belgium. New Trends in Experimental and Clinical Psychiatry 1989;5:167—77.

92. Hornig M. Hypericum for treatment of depression. Alternative Medicine Alert 1998;1:4—7.

93. Ditzler K., Gessner B., Schatton W.F., Willems M. Clinical trial on neuropas versus placebo in patients with mild to moderate depressive symptoms: a placebo-controlled, randomised double-blind study. Complement Ther Med 1994;2:5—13.

94. Hoffmann J., Kuhl E.D. Therapy of depressive states with hypericin [Therapie von depressiven Zustanden mit Hypericin]. ZFA (Stuttgart) 1979;55:776—82.

95. Reh C., Laux P., Schenk N. [Hypericum extract: An effective alternative in the treatment of depression]. [German]. Therapiewoche 1992;42:1576—81.

96. Schmidt U., Sommer H. St. John's wort extract in the ambulatory therapy of depression. Attention and reaction ability are preserved. [Johanneskraut-Extract zur ambulanten Therapie der Depression. Aufmerksamkeit und Reaktionsvermogen bleiben erhalten]. Fortschr Med 1993;111:339—42.

97. Witte B., Harrer G., Kaptan T., Podzuweit H., Schmidt U. Treatment of depressive symptoms with a high concentration hypericum preparation. A multicenter, placebo-controlled double-blind study [Behandlung depressiver Verstimmungen mit einem hochkonzentrierten Hypericumpraparat]. Fortschr Med 1995;113:404—8.

98. Bergmann R., Nussner J., Demling J. Therapy of minor and moderate depressions. TW Neurologie Psychiatric 1993;7235—40.

99. Kniebel R., Burchard J.M. Antidepressive therapy in practice. Zeitschrift fur Allgemeinmedizin 1988;64:689—96.

100. Steger W. Depressive Verstimmungen. Zeitschrift fur Allgemeinmedizin. 1985;61:914—8.

101. Vorbach E.U., Arnoldt K.H., Hubner W.D. Efficacy and tolerability of St. John's wort extract LI 160 versus imipramine in patients with severe depressive episodes according to ICD-10. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl 2):81—5.

102. Vorbach E.U., Hubner W.D., Arnoldt K.H. Effectiveness and tolerance of the hypericum extract LI 160 in comparison with imipramine: randomized double-blind study with 135 outpatients. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl 1):S19—S23.

103. Wheatley D. LI 160, an extract of St. John's wort, versus amitriptyline in mildly to moderately depressed outpatients—a controlled 6-week clinical trial. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl 2):77—80.

104. Philipp M., Kohnen R., Hiller K.O. Hypericum extract versus imipramine or placebo in patients with moderate depression: randomised multicentre study of treatment for eight weeks. BMJ 1999;319:1534—8.

105. Simeon J.G., Dinicola V.F., Ferguson H.B., Copping W. Adolescent depression: a placebo-controlled fluoxetine treatment study and follow-up. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1990;14:791—5.

106. Emslie G.J., Rush A.J., Weinberg W.A., Kowatch R.A., Hughes C.W., Carmody T., et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry 1997;54:1031—7.

107. Mandoki M.W., Tapia M.R., Tapia M.A., Sumner G.S., Parker J.L. Venlafaxine in the treatment of children and adolescents with major depression. Psychopharmacol Bull 1997;33:149—54.

108. Simon G.E., VonKorff M., Heiligenstein J.H., Revicki D.A., Grothaus L., Katon W., et al. Initial antidepressant choice in primary care. Effectiveness and cost of fluoxetine vs tricyclic antidepressants. JAMA 1996;275:1897—902.

109. Rost K., Nutting P., Smith J., Werner J. Primary care intervention improves depression outcomes. Int J Psychiatry Med 1998;28:398—9.

110. Katzelnick D., Simon G., Pearson S., Manning W., Helstad C., Henk H., et al. Randomized trial of depression management program in high utilizers of medical care. Int J Psychiatry Med 1998;28:391—2.

111. Hunkeler E., Meresman J., Fireman B., Getzeil M., Feigenbaum P., Groebe J., et al. The efficacy of nurse telephone follow-up and peer support in treating depression in primary care. Int J Psychiatry Med 1998;28:369—70.

112. Katon W., Von Korff M., Lin E., Walker E., Simon G.E., Bush T., et al. Collaborative management to achieve treatment guidelines. Impact on depression primary care. JAMA 1995;273:1026—31.

113. Lin E.H., Von Korff M., Katon W., Bush T., Simon G.E., Walker E., et al. The role of the primary care physician in patients' adherence to antidepressant therapy. Med Care 1995;33:67—74.

114. Donoghue J., Tylee A., Wildgust H. Cross sectional database analysis of antidepressant prescribing in general practice in the United Kingdom, 1993-5. BMJ 1996;313:861—2.

115. Simon G.E., VonKorff M., Wagner E.H., Barlow W. Patterns of antidepressant use in community practice. Gen Hosp Psychiatry 1993;15:399—408.

116. Katon W., von Korff M., Lin E., Bush T., Ormel J. Adequacy and duration of antidepressant treatment in primary care. Med Care 1992;30:67—76.


Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"